SERETIDE DISKUS Polvo FLUTICASONA SALMETEROL FORMA FARMACUTICA Y FORMULACIN

SERETIDE DISKUSSERETIDE EVOHALER Cada dosis contiene: Cada g contiene: 25 g/50 g 25 g/125 g 25 g/250 g Xinafoato de salmeterol equivalente a: 50 g 50 g 50 g 0.33 mg 0.33 mg 0.33 mg de salmeterol Propionato de fluticasona100 g250 g 500 g 0.67 mg 1.67 mg 3.33 mg Excipiente, c.b.p. 12.5 mg 12.5 mg12.5 mg Vehculo, c.b.p. 1.0 g 1.0 g 1.0 g

INDICACIONES TERAPUTICAS
Antiinflamatorio esteroideo y broncodilatador. SERETIDE DISKUS y SERETIDE EVOHALER estn indicados para el tratamiento regular de la enfermedad obstructiva reversible de la va area, incluyendo el asma en nios y adultos, as como cuando la combinacin de un broncodilatador y un esteroide inhalado sea apropiado. Esto puede incluir: Pacientes bajo dosis de mantenimiento efectivas de 2 agonistas de accin prolongada y corticosteroides inhalados administrados en inhaladores separados. Pacientes que continan sintomticos a pesar de estar recibiendo corticosteroides inhalados. Pacientes tratados regularmente con broncodilatadores y que requieren adicionar corticosteroides inhalados. SERETIDE est indicado para el tratamiento regular de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) como bronquitis crnica y enfisema, en la que se ha demostrado que reduce la tasa de mortalidad por todas las causas.

FARMACOCINTICA Y FARMACODINAMIA
Farmacocintica: No existe evidencia en animales y humanos en relacin con que la administracin concomitante por va inhalada de salmeterol y fluticasona, afecte la farmacocintica de cada componente en comparacin con su administracin por separado. Por tanto, para propsitos de revisin de la farmacocintica de SERETIDE, cada componente puede ser considerado por separado. Aunque las concentraciones plasmticas de SERETIDE son muy bajas, no puede excluirse una posible interaccin con otros sustratos o inhibidores del sistema CYP3A4. Salmeterol: El salmeterol acta localmente a nivel pulmonar, por tanto, las concentraciones plasmticas no son una indicacin de sus efectos teraputicos. Existe informacin limitada de la farmacocintica de salmeterol debido a la dificultad tcnica para analizar el frmaco en el plasma por sus bajas concentraciones despus de la administracin de dosis teraputicas por va inhalada (aproximadamente 200 pg/ml o menores). Despus de la dosificacin regular con xinafoato de salmeterol, puede detectarse cido hidroxinaftoico en la circulacin sistmica, el cual alcanza concentraciones en estado estable de aproximadamente 100 ng/ml. Estas concentraciones son hasta 1,000 veces ms bajas que los niveles en estado estable que se observan en los estudios de toxicidad. No se han observado efectos perjudiciales despus de la administracin regular de salmeterol a largo plazo (ms de 12 meses) en pacientes con obstruccin de las vas areas. En un estudio in vitro, se demostr que el salmeterol se metaboliza ampliamente a -hidroxisalmeterol (oxidacin aliftica), a travs de la isoenzima 3A4 del citocromo P-450 (CYP3A4). Sin embargo, en un estudio realizado en voluntarios sanos que recibieron dosis repetidas de salmeterol y eritromicina, no se observaron cambios clnicamente significativos en los efectos farmacodinmicos, al administrar un rgimen posolgico de 500 mg de eritromicina tres veces al da. Propionato de fluticasona: La biodisponibilidad absoluta del propionato de fluticasona administrado por

va inhalada en sujetos sanos, vara entre 10-30% aproximadamente de la dosis nominal dependiendo del dispositivo utilizado para la inhalacin. En los pacientes con enfermedad obstructiva reversible de la va area o con EPOC, se ha observado un grado menor de exposicin sistmica al propionato de fluticasona inhalado. La absorcin ocurre principalmente a nivel pulmonar y es inicialmente rpida, posteriormente prolongada. Una parte de la dosis inhalada puede ser deglutida, sin embargo, su contribucin es mnima para que haya una exposicin sistmica debido a su baja solubilidad acuosa y metabolismo presistmico, resultando en una biodisponibilidad menor del 1%. Hay un incremento lineal en la exposicin sistmica con el incremento de la dosis inhalada. Propionato de fluticasona tiene un alto aclaramiento plasmtico (1,150 ml/min), un amplio volumen de distribucin en estado estable (aproximadamente de 300 l) y una vida media terminal de aproximadamente 8 horas. La fijacin a protenas plasmticas es moderadamente alta (91%). Propionato de fluticasona es eliminado rpidamente de la circulacin sistmica, principalmente por metabolismo (metabolito inactivo: cido carboxlico), a travs de la enzima CYP3A4 del citocromo P-450. La depuracin renal de propionato de fluticasona es insignificante (< 0.2%) y menos del 5% como metabolito. Debe tenerse cuidado cuando se coadministren inhibidores CYP3A4 conocidos, ya que existe un potencial de aumento a la exposicin sistmica a propionato de fluticasona. Farmacodinamia: Estudios clnicos con SERETIDE: Asma: Un estudio de doce meses, en gran escala (Obteniendo un Control ptimo del Asma [Gaining Optimal Asthma ControL, GOAL]), en 3,416 pacientes asmticos compar la eficacia y seguridad de SERETIDE contra la monoterapia con el corticosteroide inhalado para lograr los niveles predefinidos de control del asma. El tratamiento se llev a cabo en etapas escalonadas cada 12 semanas hasta que se lograba el "control total"** o se llegaba a la mxima dosis del frmaco en estudio. El control deba mantenerse durante por lo menos 7 de las ltimas 8 semanas de tratamiento. El estudio demostr que: 71% de los pacientes tratados con SERETIDE lograron un asma bien controlada* en comparacin con 59% de los pacientes tratados solamente con el corticosteroide inhalado. 41% de los pacientes tratados con SERETIDE lograron el control total** del asma en comparacin con 28% de los pacientes tratados solamente con el corticosteroide inhalado. Estos efectos se observaron en una etapa ms temprana con SERETIDE (y con una dosis ms baja del corticosteroide inhalado), en comparacin con el corticosteroide inhalado solo. El estudio GOAL tambin demostr que: La frecuencia de exacerbaciones con SERETIDE fue 29% ms baja en comparacin con la monoterapia con el corticosteroide inhalado. El logro de un asma "bien controlada" y "totalmente controlada" mejor la Calidad de Vida (CV). Despus del tratamiento con SERETIDE, 61% de los pacientes reportaron deterioro mnimo o ningn deterioro de la CV, medida por un cuestionario especfico para determinar la calidad de vida en los pacientes con asma, en comparacin con 8% en la evaluacin basal. * Asma bien controlada: Sntomas ocasionales o uso ocasional de agonistas beta2 de corta accin o menos de 80% del valor predicho de la funcin pulmonar, sin despertares nocturnos, sin exacerbaciones y sin efectos secundarios que obliguen a cambiar el tratamiento. ** Control total del asma: Sin sntomas, sin uso de funcin pulmonar de 80% o ms del valor predicho, sin despertares nocturnos, sin exacerbaciones y sin efectos secundarios que obliguen a cambiar el tratamiento. Otros dos estudios han mostrado mejoras de la funcin pulmonar, el porcentaje de das sin sntomas y la reduccin del uso de la medicacin de rescate, una dosis del corticosteroide inhalado 60% ms baja con SERETIDE en comparacin con la monoterapia con el corticosteroide inhalado, al mismo tiempo que se mantuvo el control de la inflamacin subyacente de la va area, medida por biopsia bronquial y lavado broncoalveolar. Otros estudios han demostrado que el tratamiento con SERETIDE mejora significativamente los sntomas del asma y la funcin pulmonar, y reduce el uso de la medicacin de rescate en comparacin con el tratamiento con los componentes individuales por s solos y con el placebo. Los resultados del estudio GOAL demuestran que las mejoras observadas con SERETIDE en estos puntos finales se mantienen durante por lo menos 12 meses. EPOC: Pacientes sintomticos sin restriccin con reversibilidad de 10% a un 2-agonista de accin corta: Pruebas clnicas controladas con placebo durante 6 meses han mostrado que el uso regular de SERETIDE 50/500 g, mejora rpida y significativamente la funcin pulmonar y reduce en grado significativo la

disnea y el uso de medicamentos de rescate. Durante un periodo de ms de 12 meses disminuy notablemente el riesgo de exacerbaciones de la EPOC y la necesidad de administrar cursos adicionales de corticosteroides orales. Tambin hubo una mejora significativa en el estado de salud. Pacientes sintomticos que demostraron una reversibilidad menor de 10% a un 2-agonista de accin corta: Estudios clnicos controlados con placebo durante un periodo de 6 y 12 meses, han mostrado que el uso regular de SERETIDE 50/500 g, mejora rpida y significativamente la funcin pulmonar y reduce en grado significativo la disnea y el uso de medicamentos de rescate. Durante un periodo de ms de 12 meses disminuy notablemente el riesgo de exacerbaciones de EPOC y la necesidad de administrar cursos adicionales de corticosteroides orales. Tambin hubo una mejora significativa en el estado de salud. SERETIDE 50/500 g fue eficaz para mejorar la funcin pulmonar y el estado de salud, as como para reducir el riesgo de exacerbaciones de EPOC, tanto en fumadores como en exfumadores. Estudio TORCH (TOwards a Revolution in COPD Health [Hacia una Revolucin en la Salud de los Pacientes con EPOC]): El estudio TORCH fue un estudio de 3 aos de duracin que se realiz para evaluar el efecto que ejerce el tratamiento con SERETIDE DISKUS 50/500 g dos veces al da, comparado con 50 g de salmeterol en DISKUS dos veces al da, 500 g de propionato de fluticasona (PF) en DISKUS dos veces al da, o placebo, en la tasa de mortalidad por todas las causas, en pacientes que padecen EPOC. Aquellos pacientes que exhibieron una EPOC de grado moderado a severo, con un VEF1 en la lnea basal (antes de utilizar algn broncodilatador) < 60% del valor normal predicho, fueron distribuidos aleatoriamente para recibir un tratamiento con medicamento doblemente ciego. Durante el estudio, se permiti que los pacientes recibieran un tratamiento ordinario de la EPOC, a excepcin de otros corticosteroides inhalados, broncodilatadores de accin prolongada y corticosteroides sistmicos a largo plazo. En todos los pacientes se determin el estado de supervivencia a los 3 aos, independientemente del retiro de la medicacin del estudio. El criterio principal de valoracin fue la reduccin en la tasa de mortalidad por todas las causas, a los 3 aos de tratamiento con SERETIDE frente a placebo. PlaceboSalmeterol 50 PF 500 SERETIDE 50/500 n = 1,524 n = 1,521 n = 1,534 n = 1,533 Mortalidad por todas las causas a los 3 aos de tratamiento 231 205 246 193 Nmero de muertes (%) -15.20% -13.50% -16.00% -12.60% 0.879 1.06 0.825 ndice de riesgo vs placebo (ICs) N/A (0.73, 1.06) (0.89, 1.27) (0.68, 1.00) valor p 0.18 0.525 0.0521 ndice de riesgo de 0.932 0.774 SERETIDE 50/500 vs componentes (ICs) N/A (0.77, 1.13) (0.64, 0.93) N/A valor p 0.481 0.007
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Valor p ajustado en 2 anlisis provisionales sobre la comparacin principal de eficacia a partir de un anlisis logartmico-ordinal estratificado por estado de tabaquismo. Durante los 3 aos de tratamiento, SERETIDE redujo el riesgo de muerte en cualquier momento en 17.5%, en comparacin con el placebo (ndice de riesgo de 0.825 (IC del 95%: 0.68, 1.00, p = 0.052; todos ajustados en anlisis provisionales). En el grupo tratado con salmeterol, hubo una reduccin de 12% en el riesgo de muerte en cualquier momento, y por cualquier causa, durante los 3 aos de tratamiento, en comparacin con el grupo que recibi tratamiento con placebo (p = 0.180), as como un aumento de 6% en el grupo tratado con PF en comparacin con el placebo (p = 0.525). Un anlisis complementario que hizo uso del modelo de riesgos proporcionales de Cox arroj un ndice de riesgo de 0.811 (IC del 95%: 0.670, 0.982, p = 0.031) en la comparacin de SERETIDE frente al placebo, lo cual representa una reduccin de 19% en el riesgo de muerte en cualquier momento durante los 3 aos de tratamiento. El modelo se ajust a factores importantes (estado de tabaquismo, edad, gnero, regin, VEF1 basal e ndice de masa corporal). No hubo indicios de variaciones, ocasionadas por estos factores, en los efectos del tratamiento. El porcentaje de pacientes que murieron durante los 3 aos de tratamiento, debido a causas relacionadas con la EPOC, fue de 6.0% en el grupo tratado con placebo, 6.1% en el grupo tratado con salmeterol, 6.9% en el grupo tratado con PF y 4.7% en el grupo tratado con SERETIDE.

SERETIDE redujo la tasa de exacerbaciones de grado moderado a severo en 25% (IC del 95%: 19% a 31%; p < 0.001), en comparacin con el placebo. SERETIDE redujo la tasa de exacerbaciones en 12%, en comparacin con el salmeterol (IC del 95%: 5% a 19%, p = 0.002), y 9% en comparacin con el PF (IC del 95%: 1% a 16%, p = 0.024). El salmeterol y el PF redujeron significativamente las tasas de exacerbaciones en comparacin con el placebo; es decir, en 15% (IC del 95%: 7% a 22%; p < 0.001) y 18% (IC del 95%: 11% a 24%; p < 0.001), respectivamente. La calidad de vida relacionada con la salud, cuantificada a travs del cuestionario respiratorio de St George (SGRQ, por sus siglas en ingls), experiment una mejora con todos los tratamientos activos, en comparacin con el placebo. El promedio de la mejora observada durante los tres aos de tratamiento con SERETIDE, fue de -3.1 unidades en comparacin con el placebo, (IC del 95%: -4.1 a -2.1; p < 0.001), de -2.2 unidades (p < 0.001) en comparacin con el salmeterol y de 1.2 unidades (p = 0.017) en comparacin con el PF. Durante el periodo de tratamiento de 3 aos de duracin, los valores de VEF1 fueron superiores en los sujetos tratados con SERETIDE que en los que recibieron placebo (diferencia promedio durante los 3 aos de tratamiento de 92 ml, IC del 95%: 75 a 108 ml; p < 0.001). Adems, SERETIDE fue ms eficaz que el salmeterol o el PF en mejorar los valores de VEF1 (diferencia promedio de 50 ml, p < 0.001 en el grupo tratado con salmeterol y 44 ml, p < 0.001 en el grupo tratado con PF). La probabilidad estimada durante los 3 aos de padecer neumona notificada como un efecto adverso fue de 12.3% en el grupo tratado con placebo, 13.3% en el grupo tratado con salmeterol, 18.3% en el grupo tratado con PF y 19.6% en el grupo tratado con SERETIDE (ndice de riesgo en la comparacin SERETIDE frente a placebo: 1.64, IC del 95%: 1.33 a 2.01, p < 0.001). No hubo aumento alguno en la tasa de muerte relacionada con neumona; las muertes ocurridas durante el tratamiento que se adjudicaron como relacionadas principalmente con la neumona fueron 7 en el grupo tratado con placebo, 9 en el grupo tratado con salmeterol, 13 en el grupo tratado con PF y 8 en el grupo tratado con SERETIDE. No hubo diferencias significativas en la probabilidad de ocurrencia de fracturas seas (5.1% en el grupo que recibi placebo, 5.1% en el grupo que recibi salmeterol, 5.4% en el grupo que recibi PF y 6.3% en el grupo que recibi SERETIDE; ndice de riesgo en la comparacin SERETIDE frente a placebo: 1.22, IC del 95%: 0.87 a 1.72, p = 0.248). La tasa de incidencia de efectos adversos de trastornos oculares, trastornos seos y trastornos en el eje HHS fue baja y, adems, no se observ diferencia alguna entre los tratamientos. En los grupos de tratamiento que recibieron salmeterol, no hubo indicios de aumentos en la tasa de incidencia de efectos adversos cardiacos. Mecanismo de accin: SERETIDE DISKUS y SERETIDE EVOHALER contienen salmeterol y propionato de fluticasona, los cuales tienen diferente mecanismo de accin. Salmeterol protege contra los sntomas; propionato de fluticasona mejora la funcin pulmonar y previene las exacerbaciones. SERETIDE DISKUS y SERETIDE EVOHALER pueden ofrecer un rgimen ms conveniente para los pacientes bajo terapia combinada con un -agonista y un corticosteroide inhalados. Los mecanismos de accin de ambos frmacos se exponen a continuacin: Salmeterol: El salmeterol es un 2-agonista selectivo de accin prolongada (12 horas), el cual posee una larga cadena, la cual se une al exo-sitio del receptor. Estas propiedades farmacolgicas del salmeterol ofrecen una mayor proteccin contra la broncoconstriccin inducida por la histamina y producen una broncodilatacin de mayor duracin, por lo menos de 12 horas, que las dosis recomendadas de 2agonistas convencionales de accin corta. Diversas pruebas in vitro han demostrado que salmeterol es un inhibidor potente y de larga duracin, en el pulmn humano, de mediadores qumicos liberados de los mastocitos como son la histamina, los leucotrienos y prostaglandina D2. En el humano, salmeterol inhibe las fases temprana y tarda de la respuesta a un alergeno inhalado; esta ltima con una persistencia de ms de 30 horas despus de una sola dosis cuando el efecto broncodilatador ya no es evidente. La administracin de dosis nicas de salmeterol atenan la hiperreactividad bronquial. Estas propiedades indican que salmeterol tiene un efecto adicional no broncodilatador, pero el significado clnico completo an no es claro. Este mecanismo es diferente de los efectos antiinflamatorios de los corticosteroides. Propionato de fluticasona: El propionato de fluticasona por inhalacin en las dosis recomendadas, tiene una potente accin antiinflamatoria glucocorticoide a nivel pulmonar, resultando en una reduccin de los sntomas y exacerbaciones del asma, sin los efectos secundarios de los corticosteroides administrados por va sistmica. La produccin diaria de hormonas corticosuprarrenales permanece dentro de los lmites normales durante el tratamiento prolongado con propionato de fluticasona administrado por va inhalada, aun a la mxima dosis recomendada en nios y/o adultos. Despus de la transferencia de otros esteroides inhalados, la produccin diaria mejora gradualmente, a pesar del uso pasado y presente intermitente de esteroides

orales, con lo que demuestra el retorno de la funcin suprarrenal normal bajo propionato de fluticasona inhalado. La reserva suprarrenal tambin permanece normal durante el tratamiento crnico, segn se mide por el incremento normal en una prueba de estimulacin. Sin embargo, es posible que durante un tiempo considerable persista algn deterioro residual de la reserva suprarrenal por un tratamiento previo y debe tenerse presente.

CONTRAINDICACIONES
Pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a cualquier componente de la frmula.

PRECAUCIONES GENERALES
El manejo de la enfermedad obstructiva reversible de la va area deber normalmente llevar un programa escalonado y la respuesta del paciente deber ser monitoreada clnicamente y mediante pruebas de funcin pulmonar. SERETIDE DISKUS y SERETIDE EVOHALER no deben utilizarse para el alivio de los sntomas agudos, para ello, se requiere de un broncodilatador de accin rpida y corta duracin (ejemplo: salbutamol). Los pacientes deben ser informados para que lleven consigo este tratamiento todo el tiempo. El incremento en el uso de broncodilatadores de accin corta para aliviar los sntomas, indica deterioro del control del asma y los pacientes deben ser examinados por un mdico. Un deterioro repentino y progresivo del control del asma puede amenazar la vida del paciente, por tanto, deber ser evaluado por un mdico. Debe considerarse la posibilidad de incrementar la terapia con corticosteroides. Adicionalmente, si la posologa manejada de SERETIDE DISKUS y SERETIDE EVOHALER no ha permitido un control adecuado de la enfermedad, el paciente deber ser evaluado nuevamente. En aquellos pacientes con asma o EPOC, deber considerarse la posibilidad de administrar terapia corticosteroide adicional e incluso antibiticos en caso de haber una exacerbacin asociada con un proceso infeccioso. En los pacientes con asma, el tratamiento con SERETIDE DISKUS y SERETIDE EVOHALER no debe suspenderse en forma abrupta, debido al riesgo de exacerbacin; el tratamiento debe ser descontinuado en forma gradual, bajo supervisin mdica. En los pacientes con EPOC, la suspensin del tratamiento puede asociarse con descompensacin sintomtica y debe ser supervisada por un mdico. En los estudios realizados en pacientes con EPOC, que recibieron tratamiento con SERETIDE, se produjo un aumento en la tasa de notificaciones de neumona (vase Reacciones secundarias y adversas). Se recomienda a los mdicos instituir una vigilancia continua para evitar el posible desarrollo de neumona en la EPOC, ya que las caractersticas clnicas de la neumona suelen coincidir con la exacerbacin de la enfermedad. Como sucede con todos los frmacos inhalados que contienen corticosteroides SERETIDE debe administrarse con precaucin en pacientes con tuberculosis pulmonar activa o latente. SERETIDE debe administrarse con precaucin en pacientes con tirotoxicosis. En algunas ocasiones se pueden observar efectos cardiovasculares, como elevacin de la tensin arterial sistlica y de la frecuencia cardiaca, con todos los frmacos simpaticomimticos, especialmente cuando se administran a dosis superiores de las teraputicas. Por esta razn, SERETIDE debe administrarse con precaucin a los pacientes con enfermedades cardiovasculares preexistentes. Existe la posibilidad de que se produzca un descenso transitorio en las concentraciones sricas de potasio con todos los frmacos simpaticomimticos que se administran a dosis ms altas que las teraputicas. Por lo tanto, SERETIDE debe administrarse con precaucin a los pacientes que exhiben una predisposicin a presentar bajas concentraciones sricas de potasio. Diversos efectos sistmicos pueden llegar a presentarse con el uso de cualquier costicosteroide administrado por va inhalada, particularmente cuando se manejan dosis altas durante periodos prolongados; hay una probabilidad mucho mayor de que estos efectos se produzcan al administrar corticosteroides por va oral; con SERETIDE es mucho menos probable que se presenten estos

efectos en comparacin con los corticosteroides orales. Los posibles efectos incluyen: sndrome de Cushing, rasgos cushingoides, supresin adrenal, retardo en el crecimiento en nios y adolescentes, disminucin de la densidad mineral sea, cataratas y glaucoma. Es importante, por tanto, que la dosis de los corticosteroides inhalados sea titulada a la dosis ms baja, con la cual se obtenga un control sostenido del asma. La posibilidad del deterioro de la respuesta adrenal, siempre debe tenerse presente en las situaciones de urgencia y electivas con probabilidad de producir estrs y se debe considerar el tratamiento apropiado con corticoesteroides (vase Manifestaciones y manejo de la sobredosificacin e ingesta accidental). Se recomienda que en nios que reciban tratamiento prolongado con corticosteroides inhalados, la estatura sea monitoreada regularmente. Algunos individuos pueden exhibir una susceptibilidad mayor a los efectos de los corticosteroides inhalados que la mayora de los pacientes. Debido a la posibilidad de presentarse una respuesta adrenal alterada, deber tenerse especial precaucin con los pacientes que sean transferidos de la terapia esteroidea oral a terapia con propionato de fluticasona inhalado, y la funcin corticosuprarrenal debe ser monitoreada regularmente. Posterior a la introduccin del propionato de fluticasona inhalado, la suspensin de la terapia sistmica deber ser gradual y se debe recomendar a los pacientes para llevar consigo una tarjeta de precaucin que indique la posible necesidad de recibir terapia esteroidea adicional en situaciones de estrs. En muy raras ocasiones, han habido reportes de incremento en las concentraciones de glucosa en sangre (vase Reacciones secundarias y adversas); esto debe ser tomado en cuenta cuando se prescriba SERETIDE a pacientes con antecedentes de diabetes mellitus.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

Embarazo: La administracin de frmacos durante el embarazo slo deber contemplarse si el beneficio esperado para la madre supera cualquier posible riesgo para el producto. Los estudios de toxicidad reproductiva en animales, ya sea con cada uno de los frmacos o en combinacin, revelaron los efectos fetales previstos con los niveles sistmicos excesivos de exposicin a un potente agonista de los receptores 2 adrenrgicos y a un glucocorticoide. Lactancia: La extensa experiencia clnica con frmacos de esta clase no ha mostrado evidencia de efectos a nivel fetal cuando se administran a dosis teraputicas. Ni salmeterol ni fluticasona han exhibido potencial alguno de toxicidad gentica. Las concentraciones plasmticas de salmeterol y fluticasona despus de dosis teraputicas administradas por va inhalada son muy bajas y, por tanto, es probable que las concentraciones en leche materna son en consecuencia bajas (observado en estudios en animales en periodo de lactancia). No existe experiencia en humanos. La administracin de SERETIDE DISKUS y SERETIDE EVOHALER durante el embarazo y la lactancia queda bajo la responsabilidad del mdico tratante. Existe poca experiencia con relacin al uso de salmeterol y fluticasona durante el embarazo y la lactancia en humanos.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

Dado que SERETIDE DISKUS y SERETIDE EVOHALER contienen salmeterol y fluticasona, las reacciones secundarias que pueden presentarse dependern de cualquiera de los dos principios activos. No existe evidencia de que se presenten reacciones secundarias adicionales al administrar ambos frmacos en forma concomitante. Como sucede con otras terapias inhaladas, puede llegar a presentarse broncospasmo paradjico con un aumento inmediato de la disnea despus de la administracin de la dosis. Esto deber tratarse inmediatamente con un broncodilatador inhalado de corta duracin y rpida accin. SERETIDE deber interrumpirse inmediatamente, el paciente ser evaluado y deber instituirse terapia alternativa de ser necesario. A continuacin se presentan los eventos adversos que han estado asociados con cada componente: Salmeterol: Existen reportes de irritacin orofarngea. Como con otros 2 agonistas, se ha reportado temblor fino, palpitaciones y cefalea, los cuales fueron transitorios y disminuyeron con la terapia regular.

Pueden llegar a presentarse arritmias cardiacas (incluyendo fibrilacin auricular, taquicardia supraventricular y extrasstoles), generalmente en pacientes susceptibles. En muy raras ocasiones han habido reportes de artralgias. En muy raras ocasiones han habido reportes de reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones anafilcticas como edema y angioedema, broncospasmo y choque anafilctico. Tambin se han producido reportes no comunes de exantema. Ha habido reportes de irritacin bucofarngea. Comnmente han habido reportes de calambres musculares. En muy raras ocasiones, han habido reportes de hiperglucemia. Propionato de fluticasona: En algunos pacientes puede llegar a presentarse ronquera y candidiasis en boca y garganta. Ambas pueden ser aliviadas mediante la realizacin de enjuagues con agua, posterior al uso de SERETIDE. La candidiasis sintomtica puede ser tratada con terapia antimictica tpica. Con poca frecuencia se han reportado reacciones de hipersensibilidad cutnea. Se han reportado raros casos de reacciones de hipersensibilidad que se manifiestan como angioedema (principalmente edema facial y orofarngeo); sntomas respiratorios como disnea o broncospasmo y, muy raramente, reacciones anafilcticas. Entre los posibles efectos sistmicos figuran el sndrome de Cushing, rasgos cushingoides, supresin adrenal, retardo del crecimiento en nios y adolescentes, disminucin de la densidad mineral sea, cataratas y glaucoma (vase Precauciones generales). En muy raras ocasiones han habido reportes de hiperglucemia. Muy rara vez se han presentado comunicaciones de ansiedad, trastornos del sueo y cambios de conducta, incluyendo hiperactividad e irritabilidad (predominantemente en nios). Combinacin salmeterol/propionato de fluticasona: En estudios clnicos, comnmente se ha reportado ronquera/disfona, irritacin de la garganta, cefalea, candidiasis bucofarngea y palpitaciones. Neumona (en pacientes que padecen EPOC). En el perodo post-comercializacin: Con poca frecuencia, reportes de reacciones cutneas de hipersensibilidad. En raras ocasiones, reacciones de hipersensibilidad que se manifiestan como angioedema (principalmente edema facial y orofarngeo), sntomas respiratorios (disnea y/o broncospasmo) y en muy raras ocasiones, reacciones anafilcticas. En muy raras ocasiones reportes de ansiedad, trastornos del sueo, alteraciones del comportamiento como hiperactividad e irritabilidad, predominantemente en nios. En muy raras ocasiones tambin han habido reportes de hiperglucemia.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GNERO

Deber evitarse la administracin de -bloqueadores (selectivos o no selectivos), a menos, que haya motivos contundentes para su uso. En circunstancias normales, despus de la administracin por va inhalada de propionato de fluticasona, se obtienen bajas concentraciones plasmticas debido al extenso metabolismo de primer paso y a la alta eliminacin sistmica mediada por la isoenzima 3A4 del citocromo P-450 en el intestino y el hgado. En consecuencia, es poco probable que se presenten interacciones medicamentosas clnicamente significativas. Un estudio sobre interacciones medicamentosas, realizado en sujetos sanos, mostr que el ritonavir (un inhibidor altamente potente de la isoenzima 3A4 del citocromo P-450) tiene la capacidad de incrementar, de manera significativa, las concentraciones plasmticas de propionato de fluticasona, dando como resultado reducciones muy marcadas en las concentraciones de cortisol srico. Durante su uso posterior a la comercializacin han habido comunicaciones de interacciones medicamentosas clnicamente significativas en pacientes que reciben propionato de fluticasona y ritonavir, mismas que originaron la aparicin de efectos colaterales caractersticos de los corticosteroides sistmicos, incluyendo sndrome de Cushing y deterioro suprarrenal. Por tanto, se debe evitar el uso concomitante del propionato de fluticasona con ritonavir, a menos que el beneficio potencial para el paciente supere el riesgo de aquellos efectos colaterales caractersticos de los corticosteroides sistmicos. Algunos estudios han demostrado que otros inhibidores de la isoenzima 3A4 del citocromo P-450 producen aumentos insignificantes (eritromicina) y leves (ketoconazol) en la exposicin sistmica al propionato de fluticasona, sin que se presenten reducciones notorias en las concentraciones sricas de

cortisol. Sin embargo, se recomienda tener cuidado cuando se coadministren estos inhibidores con SERETIDE.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO

No se han reportado.

PRECAUCIONES EN RELACIN CON EFECTOS DE CARCINOGNESIS, MUTAGNESIS, TERATOGNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD

Estudios de toxicidad reproductiva en animales con salmeterol o fluticasona o bien, ambos administrados en combinacin, indican que los efectos fetales pueden esperarse slo con exposiciones sistmicas altas. Ambos frmacos (salmeterol y fluticasona) no han demostrado potencial alguno para causar toxicidad gentica.

DOSIS Y VA DE ADMINISTRACIN
Inhalacin oral. Se debe concientizar a los pacientes de que para un beneficio ptimo, SERETIDE DISKUS y SERETIDE EVOHALER deben administrarse con regularidad, aun cuando el paciente se presente asintomtico. Los pacientes deben ser evaluados regularmente por un mdico, con la finalidad de constatar que la concentracin que estn recibiendo de SERETIDE contine siendo la ptima y slo debe cambiarse por instrucciones del mdico. Enfermedad obstructiva reversible de la va area: La dosis debe titularse a la ms baja posible con la que se mantenga un control eficaz de los sntomas. Cuando el control de los sntomas se mantenga con un rgimen posolgico de SERETIDE dos veces al da, el ajuste a la dosis eficaz ms baja podra incluir el administrar SERETIDE DISKUS y SERETIDE EVOHALER una vez al da. Los pacientes deben recibir la concentracin de SERETIDE DISKUS y SERETIDE EVOHALER que contenga la dosis de fluticasona apropiada a la severidad de su enfermedad. Si un paciente est controlado inadecuadamente con la monoterapia con un corticosteroide inhalado, la sustitucin por SERETIDE con una dosis teraputica equivalente del corticosteroide, podra resultar en una mejora en el control del asma, para pacientes cuyo control del asma sea aceptable bajo la monoterapia con el corticosteroide inhalado, la sustitucin por SERETIDE podra permitir una reduccin de la dosis del corticosteroide y mantener al mismo tiempo el control del asma. Para informacin adicional, consultar Farmacocintica y farmacodinamia. Dosis recomendada: Adultos y nios mayores de 12 aos: Una inhalacin de: SERETIDE DISKUS 50/100 (50 g de salmeterol + 100 g de propionato de fluticasona) 2 veces al da. SERETIDE DISKUS 50/250 (50 g de salmeterol + 250 g de propionato de fluticasona) 2 veces al da. SERETIDE DISKUS 50/500 (50 g de salmeterol + 500 g de propionato de fluticasona) 2 veces al da. Dos inhalaciones de: SERETIDE EVOHALER 25/50 (25 g de salmeterol + 50 g de propionato de fluticasona) 2 veces al da. SERETIDE EVOHALER 25/125 (25 g de salmeterol + 125 g de propionato de fluticasona) 2 veces al da. SERETIDE EVOHALER 25/250 (25 g de salmeterol + 250 g de propionato de fluticasona) 2 veces al da. Adultos de 18 y ms aos: En los adultos, duplicar la dosis de todas las concentraciones de SERETIDE hasta por 14 das tiene seguridad y tolerabilidad comparables a las de la administracin regular dos veces al da y podra ser considerada cuando los pacientes requieran terapia adicional con un corticosteroide inhalado a corto plazo (hasta por 14 das), como se explica en las "Guas para el Tratamiento del Asma". Nios de 4 aos y mayores: Una inhalacin de SERETIDE DISKUS 50/100 (50 g de salmeterol + 100 g de propionato de

fluticasona), dos veces al da. Dos inhalaciones de SERETIDE EVOHALER 25/50 (25 g de salmeterol + 50 g de propionato de fluticasona) dos veces al da. No hay datos sobre el uso de SERETIDE DISKUS y SERETIDE EVOHALER en nios menores de 4 aos. Enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC): Para los pacientes adultos, la dosis recomendada es una inhalacin de SERETIDE DISKUS 50/250 g a 50/500 g, dos veces al da o dos inhalaciones de SERETIDE EVOHALER 25/125 g a 25/250 g, dos veces al da. Se ha demostrado que SERETIDE reduce la tasa de mortalidad por todas las causas, cuando se administra a una dosis de 50/500 g dos veces al da. Grupos especiales de pacientes: No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada o en pacientes con insuficiencia heptica o renal.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIN O INGESTA ACCIDENTAL

A continuacin se presentan datos respecto a la sobredosis con SERETIDE y cada principio activo: Los signos y sntomas de una sobredosis de salmeterol son aquellos que se presentan comnmente como resultado de una estimulacin beta2 adrenrgica excesiva: temblor fino, cefalea, taquicardia, elevacin de la tensin arterial sistlica e hipopotasemia. Los antdotos preferidos son los -bloqueadores cardioselectivos, los cuales debern utilizarse con precaucin en pacientes con antecedentes de broncospasmo. Si el tratamiento con SERETIDE DISKUS y SERETIDE EVOHALER requiere ser suspendido debido a la sobredosis del componente -agonista, deber considerarse la posibilidad de proporcionar un tratamiento sustitutivo apropiado con corticosteroides. La inhalacin aguda del propionato de fluticasona a dosis por arriba de las recomendadas puede conducir a la supresin transitoria del eje hipotlamo-hipfisis-suprarrenal. Por lo general, esto no obliga a adoptar medidas de urgencia dado que la funcin adrenal se recupera en unos das, lo cual puede verificarse determinando el cortisol plasmtico. Sin embargo, si dosis mayores a las recomendadas continan tomndose durante periodos prolongados, puede haber supresin suprarrenal significativa. En estos casos, un monitoreo de las reservas suprarrenales puede ser necesario. En muy raras ocasiones han habido comunicaciones de crisis adrenal aguda en nios expuestos a dosis ms altas que las aprobadas, durante periodos prolongados (varios meses o aos); entre las caractersticas observadas figuraron hipoglucemia asociada con deterioro del estado de conciencia (desmayos) y/o convulsiones. Entre las situaciones que podran desencadenar de manera potencial una crisis adrenal aguda se incluyen la exposicin a traumatismos, intervenciones quirrgicas, infecciones o cualquier reduccin rpida de la dosis del componente de propionato de fluticasona para inhalacin. No se recomienda que los pacientes reciban dosis de SERETIDE ms elevadas que las aprobadas. Es importante revisar regularmente el tratamiento y ajustar la dosis a la ms baja aprobada con la que se mantenga el control eficaz de la enfermedad.

PRESENTACIONES
SERETIDE DISKUS Caja de cartn con dispositivo inhalador con 60 dosis de: 50 g /100 g , 50 g /250 g y/o 50 g/500 g de salmeterol/fluticasona e instructivo de uso. SERETIDE EVOHALER Caja con frasco presurizado con 12.0 g que proporciona 120 dosis de: 25 g/ 50 g, 25 g/125 g y/o 25 g/ 250 g de salmeterol/fluticasona e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO

Consrvese a temperatura ambiente a no ms de 30C y en lugar seco.