You are on page 1of 7

Infeco pelo HPV e doenas do colo do tero: uma reviso

Jonathan R. CARTER, um Zongqun DING2 e Barbara R. ROSE Cncer cervical continua sendo um problema significativo em todo o mundo especialmente nos pases subdesenvolvidos. A doena e seu impacto financeiro so significativos. Infeco com o vrus do papiloma humano (HPV) necessria para o desenvolvimento de cncer cervical e seus precursores. HPV tambm causa pr-cncer e cncer em outras partes do trato genital inferior em mulheres e homens, bem como cnceres do trato aerodigestivo. Transmisso no-sexual, enquanto foi relatado, o usual mtodo de transmisso por relao sexual com o vrus depositado na membrana basal do colo do tero epitlio. Em seguida, absorvida pelas clulas basais, e amplificao viral ocorre com a maturao do epitlio escamoso. Durante este processo, ele permanece escondido do sistema imunolgico do hospedeiro, portanto, no h uma resposta imunolgica em muitos casos. Cerca da metade das mulheres infectadas com HPV no desenvolve, clinicamente detectado, no soro nveis de anticorpos e so, portanto, um risco de re-infeco com o mesmo tipo de HPV. Vacinao contra o HPV produz nveis sustentados de soro anticorpos neutralizantes e tem se mostrado eficaz na reduo da doena causada pela vacina associada aos Tipos de HPV. A vacinao considerada bem tolerada e segura, com sncope e tromboembolismo venoso relataram mais freqentemente que seria esperado. A vacinao no protege contra infeco prvia pelo HPV e, portanto, pode no fornecem proteo completa em todas as mulheres, e como a durao da proteo no conhecida, para o momento de rotina Exame de Papanicolau teste de acordo com as diretrizes da Austrlia deve continuar. Palavras-chave: cncer de colo do tero, displasia cervical, a infeco pelo vrus do papiloma humano. A carga O fardo mundial de doenas do colo do tero enorme, com mais de 500.000 novos casos de cncer cervical so diagnosticados a cada ano, resultando em 250.000 mortes. A carga e ramificao da infeco pelo vrus do papiloma humano (HPV) so significativamente e proporcionalmente maiores, com mais de 300 milhes novos casos de infeco pelo HPV, 30 milhes de novos casos de Baixo Grau de leses intra-epiteliais (LSIL) e 10 milhes de casos novos de alto grau intra-epitelial escamosa leses (HSIL) diagnosticados anualmente. A prevalncia de colo do tero doena maior em pases subdesenvolvidos e menores em pases ocidentais desenvolvidos, onde programas de triagem reduziram significativamente a incidncia de doena. Na Austrlia, enquanto a incidncia e mortalidade por cncer de colo uterino vm diminuindo ao longo das ltimas (2-3) dcadas, a doena no foi erradicada (Fig. 1). Em 2005, foram 734 novos casos e 221 mortes atribudas ao cncer cervical. O Programa Nacional Australiano de Rastreamento Cervical demonstrou pouco mais de 2 milhes de mulheres anualmente.Em 2007, 28.188 anormalidades histolgicas foram detectadas, dos quais 13.709 foram de baixo grau e 14.479 eram de alto grau.

Figura 1 Tendncias da incidncia e mortalidade por cncer cervical (IDC10 C53)

O imposto financeiro sobre os pases e os seus nacionais oramentos de preveno de doenas do colo do tero enorme. Nos Estados Unidos da Amrica, estima-se que o custo de triagem, acompanhamento e tratamento do cncer cervical aproxima-se de 6000 milhes dolar/ano, enquanto na Austrlia, o programa de triagem custa 138 milhes de dlares anuais. O que provoca o cancro do colo do tero? necessrio (embora no suficiente) ter uma infeco persistente do colo do tero pelo vrus HPV de alto risco ou do vrus oncognicos (HrHPV) para desenvolver cncer cervical. Tem sido demonstrado que praticamente todos os cnceres cervicais com teste positivo para HPV DNA e que o risco atribudo ao HPV para cncer cervical maior do que o tabagismo para cncer de pulmo e o vrus da hepatite B para o cncer do fgado. HPV embora seja necessrio, outras associaes co-fatores so necessrias, que podem incluir o tabagismo, longo prazo no uso da plula contraceptiva oral (OCP), co-infeco pelo vrus imunodeficincia dos humanos (HIV), alta paridade vrus herpes simplex (HSV) e chlamydia trachomatis (CT), infeco pela ausncia de circunciso masculina, imunossupresso, bem como fatores nutricionais e dietticos. Uma explicao quanto ao papel destes co-fatores pode levar em seguinte modo a persistncia do HPV. Fumar leva a uma imunossupresso, que afetam o metabolismo de hormnios femininos, causando dano gentico relacionado ao tabaco que cancergeno. A nicotina inalada convertida para a cotinina, que depositado nos colo do tero, afetando adversamente processadoras de antgenos das clulas de Langerhans, necessrios para a imunidade mediada por clulas. O uso de OCP aumenta expresso gnica no colo do tero e pode promover integrao do vrus HPV no cromossomo hospedeiro. Alm disso, o estrognio e a alta paridade pode tambm manter a zona de transformao na ectocrvice, o aumento da exposio para o ambiente cido da vagina spera e HPV. HSV2 e CTare associada a uma resposta inflamatria que tem sido associada com a gerao de radicais livres e desenvolvimento de instabilidade gentica. HPV um vrus de DNA circular de cadeia dupla de quase 8000 pb, pertencente famlia Papillomaviridae. L so mais de 150 gentipos, dos quais 40 infectam o epitlio escamoso mido do trato anogenital. Destes, 15 causam cncer cervical. HPV genital que afetam o aparelho/trato inferior derivado de cinco espcies: alpha 5 (HPV tipos 26, 51, 69, 82), alpha 6 (HPV tipos 53, 30, 56), alpha 7 (Tipos de HPV 18, 39, 45, 59, 68, 70), alfa 9 (Tipos de HPV 16, 31, 33, 35, 52, 58, 67) e alfa 10 (HPV tipos 6, 11, 13, 44, 74), com a maioria proveniente de alfa 7 e alpha srie 9.

Embora exista uma variao entre os mais prevalentes Tipos de HPV em todo o mundo, os tipos 16 e 18 continuam a ser os mais comuns em leses do colo do tero e a causa de 60-80% de todo o cncer cervical. Existe uma grande variao na prevalncia de menos/menores tipos de HPV ao longo da frica / sia e outras partes do mundo que tambm inclui os tipos 31 e 45. Apesar de o HPV mais comumente associado com doena no colo do tero, o vrus tambm provoca condiloma genital benigna, displasia de baixo e de alto grau e um subconjunto de cncer em todo o trato anogenital de homens e mulheres. HPV tambm responsvel pela papilomatose de repetio do trato respiratrio e leses verrugosas, ocorrendo na superfcie de mucosas da cavidade oral e orofaringe, alguns que evoluem para cancro. Histria natural A histria natural da doena relacionada com HPV inicia-se com uma infeco aguda, resultando em replicao viral que leva a um desenvolvimento de qualquer uma subclnica, ou clinicamente evidente infeco. Infeces subclnicas geralmente desaparecem sem sintomas, com o vrus ser erradicado ou suprimido para nveis no-detectveis. O desenvolvimento de clinicamente evidente infeco pode produzir qualquer doena de baixo grau ou o desenvolvimento da doena de alto grau, sendo este ltimo uma conseqncia da infeco persistente com hrHPV. Acreditava que, originalmente, havia uma natural e progresso ordenada de doena cervical do NIC NIC I a II para NIC III e em seguida o desenvolvimento do cncer cervical invasivo. Atravs de uma compreenso muito maior da histria natural da infeco pelo HPV e NIC, sabemos que esta no o caso da maioria das leses de baixo grau, regredindo sem tratamento, e uma proporo significativa de leses de alto grau progredindo para cncer invasivo se no tratada. Enquanto a maioria dos condilomas genital de baixo risco produzida por tipos 6 e 11 do HPV (lrHPV), at 35% de LSIL do colo do tero so a conseqncia de HPV 16 e 18 de infeco, com os tipos 6 e 11 contribuem apenas para apenas 10% dos HPVpositive LSIL.12 LSIL positivo para HPV 16 e ou 18 tem maior probabilidade de progredir para doena de alto grau e cncer cervical cncer do que LSIL contendo outros gentipos de HPV. A maioria dos pacientes com HSIL ou NIC III tem infeces persistentes com tipos hrHPV 16 e 18, com um baixo risco de regresso e de alto risco de persistncia ou progresso se no tratada. O alto grau de mudanas pode ocorrer de novo a partir de infeco persistente por HPV, sem necessariamente progredir atravs de anormalidades de menor grau. Aparecendo o intervalo entre a infeco primeiro a NIC de alto grau geralmente menos do que o tempo de NIC de alto grau para cncer, que foi estimada em cerca de 7 a 10 anos. Transmisso do HPV O maior risco comportamental para a aquisio da mucosa do HPV o contato sexual, especificamente o grande nmero de parceiros sexuais durante a vida. Verticalmente resultando em menores papilomatose respiratria e horizontalmente transmisso de HPV de baixo risco para a vulva e vagina atravs de dedos, tampes (absorvente interno) e sem penetrao sexual tem sido descrito, no entanto, infeco pelo HPV predominantemente transmitida atravs de relaes heterossexuais com penetrao. digno de nota que o preservativo enquanto pode reduzir o risco de aquisio de HPV, eles no so totalmente de proteo contra a transferncia de infeco pelo HPV. Infeco pelo HPV muito comum em mulheres jovens sexualmente ativas com o ponto prevalncia de cerca de 25% e uma prevalncia cumulativa de > 80%. O risco cumulativo de desenvolver ou adquirir HPV infeco em uma primeira relao sexual cerca de 45% em trs anos. Depois de 30 anos de idade, a prevalncia de infeco pelo HPV diminuiu drasticamente para cerca de 5%, e a chave determinante da infeco permanecem com a idade da perda da virgindade recente e o total de parceiros sexuais e comportamento sexual masculino. A maioria das infeces por HPV so transitrias com folga mediada por mecanismos de clulas imunes, em geral dentro de seis meses. Algumas infeces pelo HPV particularmente aqueles de gentipos de alto risco podem levar mais tempo, entre 12 e 24 meses, para limpar. Fatores de progresso modular incluem exposio ao HPV em curso, o gentipo de HPV, a varincia do

gentipo, a carga viral do HPV, bem como o estado imunolgico do hospedeiro. Um tipo de HPV deixa a mulher, em parte ou totalmente imune a esse gentipo. Relaes sexuais durante uma infeco resultam em uma alta probabilidade de produtividade de transmisso. Aps uma infeco aguda com HPV de alto risco, no entanto, apenas cerca de 50% dos pacientes soroconverter com o tempo mdio de soroconverso de cerca de 12 meses. Assim, muitas mulheres no tm anticorpos para HPV 16 ou 18, apesar de ter sido infectada. Uma insuficiente resposta imune deixa as mulheres em risco de infeco futura com o mesmo tipo de HPV. Ciclo de vida do vrus Durante a relao sexual, micro-abrases dentro do epitlio escamoso permitem que o vrus HPV seja depositado sobre a membrana basal onde se liga, depois ela passa por um "relaxamento" conformacional e entra no basal clula atravs de um complicado processo de endocitose, que leva entre duas a quatro horas. Imediatamente aps, o vrus absorvido pelas clulas basais, a protena do envelope decomposto, e o DNA viral encaminhado para o ncleo onde existe um epissoma dentro do ncleo, mas separado do DNA anfitrio. Isso geralmente associado com nmero de cpia viral baixo e nenhuma anormalidade citolgica. Montagem viral ocorre no amadurecimento do epitlio escamoso, resultando na liberao de vrus amplificado a partir de clulas escamosas diferenciadas. Este processo leva trs semanas, o que corresponde maturao de uma clula basal para as clulas superficiais. Os genes HPV de incio E6 e E7 necessria para a transformao maligna so produzidos em ambas as camadas inferiores e superiores do epitlio. O HPV de protenas tardias, L1 e L2, que formam o capsdeo viral so produzidos e montados em virions altamente imunognica e liberado apenas na, terminalmente, camada epitelial diferenciada externa. Numa minoria de casos, a persistncia, integrao e transformao ocorrem. Normalmente, o DNA do HPV integra no DNA da clula hospedeira, interrompendo o gene E2 permitindo o genoma circular para se tornar linear. Integrao mediada interrupo do E2, causas de cessao da sntese viral, mas o mais importante desencadeia desregulamentao do E6 e E7. E6 liga e degrada a p53 e E7 inativa o gene retinoblastoma. Ambos, p53 e retinoblastoma, so genes supressores de tumor, a degradao ou inativao leva a instabilidade gentica, a preveno do apoptose e proliferao celular descontrolado pode levar ao cncer. Durante o processo de integrao, p16 tambm mais expressa. Resposta imune Como o ciclo de vida do HPV ocorre inteiramente dentro das clulas epiteliais escamosas, efetivamente oculta" do sistema imune do hospedeiro. Ao contrrio de outras infeces, no h resposta sistmica, no h virmia, em nenhuma fase transmitidas pelo sangue. As clulas epiteliais infectadas sofrem morte celular no-ltica e, como tal, no so destrudas e so capazes de liberar vrus recm-sintetizado, mas no evoca uma reao inflamatria e bloqueia a liberao de citocinas inflamatrias que normalmente ocorre em resposta a um invasor. Alm disso, o HPV pode subverter clulas dendrticas de funes normais. Se quando uma resposta imune capaz de ser gerada aps a infeco natural, ento no h exsudao e ligao de anticorpos neutralizantes L1 no poro preveno da ligao da membrana viral. Tambm h transudao, de IgG e anticorpos IgA atravs do epitlio vinculado ao HPV antes que ele seja capaz de infectar as clulas. Vacinas contra o HPV Com o desenvolvimento da tecnologia de DNA recombinante, protenas L1 expressas em qualquer uma levedura ou expresso viral sistmica so capazes de se auto-montar em partculas semelhantes a vrus (VLP). A absoro em sais de alumnio melhora a resposta imune s vacinas. VLPs so muito semelhantes em aparncias externas de partculas nativas do HPV viral. Como o VLP no contm DNA viral, no contagiosa, mas capaz de provocar uma resposta de anticorpos neutralizantes significativa. Atualmente, h duas vacinas disponveis: uma Gardasil (CSL bioterapias Pty Ltd, Victoria, Austrlia) quadrivalente, o outro Cervarix, (GlaxoSmithKline Australia Pty Ltd, Victoria, Austrlia) uma vacina bivalente (Tabela 1). Ambas as vacinas so muito eficientes na reduo do HPV 16, 18 doenas do trato genital inferior, alm disso, a vacina quadrivalente tambm

vai reduzir significativamente leses genitais relacionadas s infeces pelo HPV 6 e 11. Comparaes diretas da resposta imunolgica s vacinas diferentes no podem ser feitas. O imuno ensaio utilizado nos ensaios Gardasil um ensaio de medio de um concurso de anticorpos neutralizantes de nica espcie, enquanto que a usada nos ensaios Cervarix uma ELISA que mede anticorpos anti-VLP srica total. Tabela 1 Caractersticas e resultados das duas provas de princpio ensaios clnicos randomizados que avaliaram a eficcia da profilaxia vacinas para prevenir a infeco pelo HPV e cervical abnormalities

Proteo induzida pela vacina contra a infeco pelo HPV atravs de Anticorpos IgG neutralizado, que impedem a entrada do HPV para o basocelular, impedindo a mudana conformacional do vrus e a ligao do seu receptor para a clula basal. A vacinao contra o HPV produz um nvel elevado e sustentado de anticorpos neutralizantes significativamente maiores do que a obtida com infeco natural, e este nvel de proteo parece durar por um bom nmero de anos com uma resposta anamnsica sendo demonstrado. Enquanto que os anticorpos hPv so primariamente ( ou principalmente) tipo-especfico, ambas vacinas demonstraram alguma proteo cruzada, contra os tipos de hpv genticamente a antigenicamente intimamente relacionados aos tipos de vacina (incluindo os tipos 31 e 33 relacionados ao tipo 16 e as espcies a9 e o tipo 45 relacionado com o tipo 18 na espcie A7). Proteo cruzada potencialmente mais importante na reduo da incidncia do cncer cervical. Evidncias atuais mostram o efeito de proteo cruzada conferida pela vacina quadrivalente, aproximadamente equivalente ao que a vacina bivalente, embora haja algum tipo diferente. Ainda no est claro, no entanto, quanto ao nvel de neutralizao de anticorpos gerados na vacina notipos e quo rapidamente eles iro cair. Assim, a eficcia da proteo cruzada no pode ser menor, mas de curta durao para que a proteo para os tipos de vacina contra o HPV. Geralmente, as vacinas so bem toleradas, produzindo desconfortos locais e dor local, vermelhido e dor com algumas dores de cabea, fadiga e mialgia. Estes efeitos podem ser aumentados com a

vacina bivalente, presumivelmente relacionada com a composio de seus diferentes adjuvantes. Enquanto um nmero de efeitos adversos potenciais da vacinas for demonstrado, muitos destes efeitos adversos, geralmente, no so especificamente relacionados com a vacina, e continua a ser seguro, sem significativos efeitos adversos. Recentemente, de eventos adversos a vacinas Reporting System (VAERS) informou que dos 23 000 000 doses da vacina HPV quadrivalente dado como de Dezembro de 2008, havia 12 424 relatrios voluntrios de eventos adversos. A maioria destes no atende s FDA definio de um evento adverso grave. H uma srie de relatrios e preconceitos em tal sistema com o efeito de composio de notcias e extensa cobertura da mdia produzindo inconsistncia na qualidade e integralidade dos dados. Dos eventos adversos relatados, no entanto, dois que precisam ser mencionados so tromboembolismo venoso (TEV) e sncope que tm uma freqncia acima do que seria esperado. A freqncia de todos os outros eventos consistente com dados pr-licenciamento e no maior que o que seria esperado na populao fundo. Perguntas mais frequentes Devem ser vacinados os meninos? Modelagem sugeriria que se a vacinao de meninas e mulher generalizada, a vacinao dos homens ir acrescentar pouco benefcio, no entanto, se as taxas de vacinao em mulheres so baixas, ento a vacinao masculina poderia oferecer maior benefcio. Vacinao de meninos vai diminuir seu risco de desenvolver uma vacina relacionada infeco pelo HPV e doenas ligadas ao HPV, incluindo cncer anal, do pnis e da orofaringe, bem como condiloma genital. Assim, a deciso de vacinar meninos uma deciso dos pais com um significativo potencial de vantagens para os meninos na vida adulta. o teste de Papanicolau de rotina ainda necessrio? Como a vacinao no protege contra todos os cancros do colo do tero e no protege contra infeco prvia pelo HPV, e como a durao da proteo no conhecida, por enquanto, a rotina de triagem de testes de Papanicolau, de acordo com as diretrizes Australian, deve continuar. H espao, no entanto, uma considervel modificao nas diretrizes australianas com um grande grupo de meninas jovens vacinadas com uma prevalncia baixa prestes a entrar na triagem do programa. Embora a vacinao no proteja contra todos os tipos hrHPV, estas mulheres jovens so vacinadas em um risco significativamente menor de desenvolvimento de displasia, e considerao para a modificao do programa de triagem deve ser dada uma alta prioridade. Opes que devem ser consideradas podem incluir o aumento da idade da primeira triagem, aumentando o intervalo entre os exames e o uso de novas tecnologias por exemplo, o teste de HPV. Mulheres mais velhas devem ser vacinadas? Foi estimado que at 14% das mulheres com idades entre 25 e 44 anos ter uma incidncia de infeco com o hrHPV. Tambm foi demonstrado que o HPV capaz de iludir o sistema imunitrio e que nem todas as mulheres geram uma resposta de anticorpos aps naturais infeces pelo HPV. Alm disso, sempre h uma resposta de anticorpos aps naturais infeces, esta resposta pode no ser suficiente para proteger contra a infeco futura com o mesmo tipo de HPV. Portanto, apesar da infeco anterior, as mulheres podem estar em risco de infeco futura com os tipos iguais ou diferentes de HPV. A vacinao tem sido eficaz em mulheres com idade entre 24-45 no infectada com os tipos de HPV relevantes. Embora seja difcil prever uma futura exposio de uma mulher infeco pelo HPV, algumas mulheres mais velhas ainda esto sendo expostas ao HPV, podendo se beneficiar da vacinao contra o HPV. As mulheres em um relacionamento estbulo, no sendo exposto infeco pelo HPV novo e com mais de 42 anos de idade so menos propensas a serem excluidas da vacinao. As mulheres devem positiva por HCII ser vacinado? Teste de HPV por captura hbrida (CHII) confirma a presena de HPV DNA nas clulas retiradas do colo do tero no momento da amostragem. A CHII positiva no deve ser confundida com um ttulo de anticorpos no soro positivo, que um marcador de uma resposta imune infeco natural. No momento, no h nenhum teste disponvel, comercialmente, para detectar de anticorpos sricos do HPV, ento o mdico incapaz de determinar o verdadeiro estado imunolgico de uma mulher.

Alm disso, a correlao entre a infeco natural e de resposta de anticorpos sricos pobre, como 50% das mulheres aps a infeco natural do no desenvolve uma resposta de anticorpos. Assim, a deciso de vacinar uma mulher que tem teste positivo para HCII no deve ser decidida por sua positividade, mas a deciso deve basear-se no risco de exposio a nova infeco pelo HPV, parecido com a deciso tomada em vacinao de mulheres mais velhas. Concluso Doenas ligadas ao HPV cervical um encargo significativo. Infeco persistente pelo HPV oncognico e a presena de co-fatores necessrio para desenvolver o cncer cervical. Enquanto a maioria das mulheres sexualmente ativas so infectadas com HPV, apenas cerca de 50% desenvolvem um anticorpo em resposta mensurvel a esta infeco natural. Em alguns casos, este pode no ser suficiente para proteger contra novas infeces, e os anticorpos produzidos so do tipo especfico. A vacinao contra o HPV, dramaticamente, protege um indivduo de desenvolver doenas induzidas pelo HPV.

You might also like