AINES

Hoy da vamos a empezar con un grupo de frmacos que probablemente sea el de mas alta prescripcin y automedicacin y por ende esta familia de frmacos constituye un tremendo problema dentro del sistema de salud puesto que las RAMs que genera este frmaco son responsables de un numero no despreciable de muertes y tb de un alto costo de hospitalizacin. Podemos definir a este grupo de frmaco que son conocidos como AINES, son frmacos antinflamatorios de naturaleza no esteroidal y esta familia de frmacos tiene la caracterstica de ser heterogneo que tiene un numero bastante importante de diferentes familias qumicas , sin embargo a pesar de esta diferencia en trminos estructurales de esta heterogeneidad comparten efectos teraputicos similares y mas relevante incluso que los propios efectos teraputicos comparten los mismo efectos adversos o RAMs. Desde el punto de vista como grupo farmacolgico los AINES se clasifican en dos grandes grupos, AINES cidos y no cidos, y dentro de estas dos categoras desde el punto de vista de su comportamiento en solucin hay toda una serie de subfamilias que representan la heterogeneidad desde le punto de vista qumico que representa a la familia en particular. Aqu estn los ms representativos: -los saliclatos, el acido acetil saliclico. -los de naturaleza enlicas -los derivados del acido actico que es una familia importante dentro de este grupo de frmacos -derivados del acido propinico, se encuentra aqu uno de los frmacos de mas amplio uso como es el ibuprofeno y as sucesivamente varios subgrupos dentro de estas dos grandes divisiones en trminos de su comportamiento en solucin. Retomando la misma forma que le presento los contenidos, este grupo de frmacos esta dirigido a un tema que hemos visto en clase que es el tema de la inflamacin, la inflamacin es un proceso que tiene una connotacin importante dentro de la fisiopatologa pero tb un proceso complejo que involucra un gran numero de mediadores tanto solubles como celulares. Y hablando de este tipo de mediadores recordemos que dentro de los mediadores solubles de la inflamacin estn: Las aminas vasoactivas Los radicales libres Enzimas lisosomales La citocinas Sistemas enzimticos: complemento, coagulacin, de la fibrinolisis. Y dentro de los componentes celulares, tipos que hemos visto de forma extensiva en clase incluyen: Neutrofilos, monocitos, macrfagos, eosinofilos, plaquetas, leucocitos y las clulas endoteliales. Y he dejado para el final el mediador soluble conocido como eicosanoides, que es la sntesis de estos mediadores de la inflamacin es que va dirigido el mecanismo de accin de los frmacos AINES. Veamos que son los eicosanoides son molculas que tienen un papel importante en el contexto inflamatorio son una familia de molculas que derivan del acido araquidnico y que estn compuestos por estructuras de 20 tomos de carbonos y que se diferencian en el numero de dobles enlaces que poseen entre ellos, pero lo mas relevante es que esta familia de mediadores parte del catabolismo del acido araquidnico (AA). Cuales son las principales acciones de esta familia de mediadores de inflamacin dentro del contexto de este fenmeno: -en primer lugar tienen un papel importante en la regulacin del tono vascular -un papel importante en la produccin de edema -en la quimiotaxis de clulas inflamatorias hacia el sitios de reclutamiento -la permeabilidad vascular consecuencia bajo esta misma funcin esta la formacin de edema -la agregacin plaquetara -el dolor -la fiebre es tb un manifestacin importante dentro del proceso de inflamacin en trminos de tratar de resolver este proceso que se esta generando en el organismo.

Como se produce la sntesis de estos mediadores de la inflamacin, que como les deca que la sntesis de estos eicosanoides que en esencia agrupan la familia de los leucotrienos y las prostaglandinas en forma general, parte como denominador comn el AA que se genera a travs de la accin de la fosfolipasa 2 a partir de fosfolipidos que hay en membrana y este mediador digamos que de pivote dentro de la sntesis de eicosanoides puede entrar dentro del punto de vista enzimtico a dos vas diferentes: -una que es conocida como la va de las lipooxigenasas que son las encargadas de sintetizar los leucotrienos -y otra que es la va de las ciclooxigenasas que son las encargadas de sintetizar prostaglandinas, y es precisamente a nivel de esta va que tienen el mecanismo de accin los AINES. Veamos la dos vas en particular especialmente la de la ciclooxigenasa simplemente para resaltar que esta va es capaz de formar un numero importante de prostaglandinas y tromboxanos B2 y A2 y la va de las lipooxigenasas es la responsable de la formacin principalmente de leucotrienos fundamentalmente de B4, C4, D4 y E4 que todos tienen un papel importante en la inflamacin. Todos estos mediadores tanto los tromboxanos como las prostaglandinas funcionan, por que es su mecanismo de accin, a travs de su capacidad de ligar un receptor especifico no vamos a entran en detalle solo que son receptores que estn acoplados a protena G y que tienen una respuesta diferencial en dependencia del tipo de rgano donde va estar su accin. Veamos un concepto que es importante desde el punto de vista lo que hoy da son los frmacos AINES, hasta los principios de la dcada de los 80 exista un concepto bastante arraigado desde el punto de vista de conocimiento y era que el AA era sometido a la accin de dos sistemas enzimticos diferentes que formaban parte de la va de las ciclooxigenasa que era la COX-1 y la COX-2, por muchos aos se conoci solamente la COX-1 a partir de la dcada del 70 el descubrimiento de las acciones de un grupo de frmacos sobre esta va mereci el otorgamiento de un premio Nbel de fisiologa y medicina y posteriormente alrededor de la dcada del 80 se reporta por primera vez la existencia de otra isoforma de la COX y en ese momento con el conocimiento que haba se estigmatizo la situacin en que la COX-1 era netamente constitutiva y que tenia funciones netamente homeosttica y cuando surge la COX-2, la evidencia experimental apuntaba a que era una enzima de naturaleza inducible y que tenia una participacin neta y estricta sobre el proceso inflamatorio. Sin embargo con el conocimiento que existe hoy da se sabe que esta situacin ha cambiado de forma notable, COX-1 sigue manteniendo la misma funcionalidad es una enzima netamente constitutiva que es la encargada de la sntesis de prostaglandinas y que estn vinculadas al mantenimiento de la homeostasis en trminos de proteccin del tracto gastrointestinal en particular de la mucosa del tracto, juegan un papel importante en la funcionalidad plaquetara y del sistema renal, sin embargo, hoy da se conoce que esta isoforma la COX-2 que se pensaba que exclusivamente tenia un papel en la fisiopatologa hoy da se conoce que tiene un papel tb fisiolgico y que hay isoforma que son inducibles o constitutivas en dependencia del sitio tisular de donde se produce, por lo tanto esto es una gran diferencia en trminos de conocimiento y tb para explicar que vamos a ver a lo largo de la clase el por que de algunos frmacos que se generaron a los finales de los 80 principio de los 90 han fracasado totalmente por que se disearon bajo la base de inhibir esta isoforma. Y como les deca estas prostaglandinas tienen un papel fisiolgico que esta tb involucrado en la funcionalidad renal y vascular y es patolgico si esta involucrado en el contexto de la inflamacin, del dolor y la fiebre. Aqu vemos un cuadro comparativo (Diapo 14) de las principales diferencias de estas dos isoformas, como les deca esta isoforma es constitutiva en algunos rganos por ej. en el SNC esta isoforma es constitutiva, es inducible prcticamente en todas las clulas del sistema inmune sobre todo en el sistema monolito-macrfagos, clulas PMN , es inducida por estmulos inflamatorios pero tb se ha detectado que la COX-2 es la enzima que produce prostaciclina a nivel del endotelio vascular y es inducibles en trminos de estmulos fisiolgicos como son las fuerza necesaria del tubo salino. Bueno el condrocito expresa grandes cantidades de COX-2 una clula

vinculada a numero importante de patologas osteoarticulares y de forma relevante la expresin de COX-1 no se inhibe por glucorticoides a diferencia de la COX-2 que si inhibida por glucocorticoides y esto mantngalo presente por que la prxima clase vamos a ver los antinflamatorios de naturaleza esteroidal u hay estn todos los derivados del glucocorticoides. En el 1971 unos investigadores ingleses y un par de latinoamericanos que estaban en laboratorio, reportaron que la aspirina y la indometacina eran capaces de bloquear la sntesis de prostaglandinas y este descubrimiento sobre todo la aspirina haba sido utilizada por muchsimos aos sin embargo el mecanismo de accin en trminos de su actividad antinflamatoria y antipirtica no se conoca cual era el mecanismo, esto como le comentaba anteriormente genero que se otorgara el premio Nbel. Volviendo al tema del mecanismo de accin del grupo de frmaco, realmente el mecanismo de los AINES esta centrado en bloquear la va de las COX y por lo tanto impedir la transformacin a travs del sistema enzimtico para la formacin de prostaglandinas, prostaciclina y de tromboxanos. Un poco para entender, los efectos teraputicos de este grupo de frmacos es importante recordar el papel de la prostaglandinas en la fisiologa de algunos sistemas de rganos ya que de esta forma vamos a comprender las RAMs de este grupo de frmaco. -La prostaglandinas tienen un papel importante dentro de los mecanismos citoprotectores de la mucosa gstrica. -Tiene un papel muy importante en la funcionalidad del sistema renal, que lo vamos a ver en detalle. -En la hemostasia, en todo lo que es la fisiologa y el link que existe desde el punto de vista hormonal entre ovario y tero. -En el dolor. -Y evidentemente en la inflamacin tienen un papel relevante, vase como papel fisiolgico en trminos de tratar de resolver una condicin anormal como es un estimulo determinado que debe resolverse con la partida del sistema inflamatorio. Como les comentaba al principio de la clase, esta familia de frmacos son junto con los antibiticos y los frmacos para la afeccin del SNC sobre todo los antidepresivos, son los frmacos de mas amplia prescripcin y en el acaso particular de los AINES, para que tengan una idea de la problemtica a nivel mundial, se calcula que 70 millones de personas diariamente recibe prescripcin de AINES por su medico tratante, pero lo mas terrible es que 230 millones de personas por da consume AINES por venta libre en la farmacia, se calcula en USA 80 billones de tabletas anuales se consumen en el mercado norteamericano y la prescripcin de aspirina representa el 4% de todas las prescripciones que se hacen en un ao en este pas en particular. Por lo tanto los AINES representan desde el punto de vista del nmero de personas o la poblacin que esta usando este grupo de frmaco uno de los de ms alta prescripcin y en consecuencia es una poblacin que va estar expuesta a las RAMs de esta familia de frmacos. Veamos cuales son los principales efecto farmacolgicos en trminos de esta actividad que tienen de bloquear el sistema de la COX y por ende de inhibir la sntesis de prostaglandinas. Desde el punto de vista de los efectos farmacolgicos principales que se puede explicar a travs de su capacidad de inhibir la va de la COX esta el efecto antinflamatorio, analgsico, antipirtico y el efecto antiplaquetario. Aqu los que les traigo (Diapo 20) una clasificacin, recordemos que la primera parte solo les mostr esta clasificacin en trminos de familias qumicas, y aqu les pongo un frmaco tipo de cada uno de estos grupos de AINES desde el punto de vista de familias qumicas, fjense que tengo marcado ac el metamizol que esta tb conocido como dipirona y el paracetamol que si bien comparten algunas de las propiedades de los otros AINES sobretodo su actividad analgsica y antipirtica ambos frmacos no tienen actividad antiflamatoria y eso es importante que lo conozcan desde el comienzo ya que no esta la propiedad que se vincula a este grupo de frmacos que es la antiflamatoria pero comparten la actividad analgsica y antipirtica.

Cuales son las principales indicaciones teraputicas de los AINES: -En primer lugar todos los desordenes reumticos, sea, son tto de primera eleccin como una opcin teraputica para el tto del dolor. -En tto de la inflamacin de origen no reumtico. -Lo vimos en fisiopato dentro del contexto de la fiebre puesto que esta gavillado por la produccin de prostaglandinas. -Alteraciones vinculadas a la link que existe en el ovario y el tero, particularmente en el tto de la dismenorrea. -En la enfermedad cardiovascular, y aqu lo vamos a ver mas adelante que el nico frmaco que ha sido utilizado que ha mostrado una eficacia dentro de la enfermedad cardiovascular es el AAS despus vamos a ver por que. -y desde hace 10 aos que se ha empezado a utilizar los AINES en dos patologas que estn fuera del marco de patologas de naturaleza inflamatoria, en primer lugar en el tto del cncer colorectal y tb en la enfermedad de alzheimer, el primero el cncer colorectal lo vamos a ver mas adelante el por que funciona este grupo de frmacos y en el caso de la enfermedad de alzheimer es un poco mas reciente la indicacin teraputica es por que tiene un papel importante en inhibir una protena una enzima que es relevante desde el punto de vista de la fisiopatologa de la enfermedad que es la beta secretaza y que forma parte de los sistemas enzimticos vinculados a la formacin de la protena o pptido amieloide. Veamos cada uno de los efectos teraputicos que tienen los AINES y a travs de que mecanismo realizan esta actividad: El efecto antinflamatorio, sea la principal actividad que explica el efecto inflamatorio de los AINES es su capacidad de inhibir la COX, hay que destacar ac que es un inhibicin irreversible que pude ser competitiva o no competitiva dependiendo del tipo de frmaco que este utilizando. El efecto antiflamatorio dentro desde el punto de la inhibicin de la COX esta vinculado fundamentalmente con la capacidad de que tiene los AINES de inhibir la prostaglandina E2, recordaran que la PGE2 juega un papel importante en distintos estadios del proceso inflamatorio por lo tanto en esta inhibicin perifrica de la sntesis de PGE2 es en lo que radica el efecto antiflamatorio. Sin embargo los AINES tb sin capaces de en primer lugar inhibir la activacin, la quimiotaxis y la liberacin de enzimas lisosomales por lo neutrofilos en el sitio inflamatorio y son capaces de inhibir la expresin de molculas de adhesin. Y un poco ms all hay varias familias qumicas dentro de los AINES que son capaces de inhibir la activacin de factor de transcripcin nuclear NFkB, este factor de transcripcin esta muy vinculado por ej. con la expresin y sntesis de algunos mediadores pro-inflamatorios como son IL-6, IL-1 y TNF. Como explicar el efecto analgsico que tienen los AINES y volvemos a la capacidad de bloquear la sntesis de PG pero no solamente a nivel perifrico que es lo que explica su accin antiflamatoria sino tb su capacidad de bloquear a nivel central la produccin de PG. Desde el punto de vista perifrico el efecto analgsico esta basado en la capacidad de los AINES de impedir el proceso de sensibilizacin de las terminaciones nociseptivas, es un proceso que estrictamente dependiente de PG, por lo tanto para la generacin del estimulo doloroso es necesario que sensibilicen inicialmente estas terminaciones sobre la base de la accin de las PG para despus poder gatillar el evento del dolor. Desde el punto de vista central que tb tiene un efecto importante desde el punto de vista analgsico ya este se explica por 4 principales niveles de accin que tiene este grupo de frmacos: 1.- en primer lugar por la propia inhibicin de la sntesis de PG tanto a nivel espinal como cerebral 2.- son capaces de modificar de forma importante la transmisin de terminales nerviosas que vienen de la periferia hacia el sistema nervioso central 3.- son capaces de disminuir la transmisin de la seal dolorosa de la periferia al sistema nervioso central, sobre todo por la activacin de la via 5 hidroxitristamina en el asta posterior de la medula que es un mecanismo importante en la generacin de dolor. 4.-y el otro elemento importante que es mucho mas reciente en su descubrimiento es la capacidad que tienen estos frmacos de disminuir el numero de receptores de NMDA

El efecto antipirtico de esta familia de frmacos, y recordemos un poco el tema de la fiebre esta en la accin de los pirgenos endgenos que son capaces de activar la COX-2 que esta presente en las clulas endoteliales de la vasculatura que irriga el centro de control a nivel hipotlamico, y ah los AINES van a bloquear la produccin de la PGE2 y por lo tanto no se va producir la consecuente estimulacin de las neuronas correspondientes y del aumento del AMPc que es lo que desencadena el cambio del punto de ajuste de la temperatura a nivel hipotlamico, por lo tanto es a este nivel es que este grupo de frmacos son capaces de funcionar como antipirticos. Recordemos cuando vimos la parte de inflamacin dentro de fisiopato que las plaquetas son el grupo celular importante dentro contexto inflamatorio y de hemostasia y realmente la activacin de las plaquetas, recordemos que es una clula nucleada que tienen un numero importante de grnulos en su citoplasma y que el contenido de estos grnulos es liberado una vez que la plaqueta recibe determinadas seales y la plaqueta contiene receptores para mucho de los componentes de sus grnulos por lo tanto se empieza a producir un circuito de auto-perpetuacin de la activacin y donde la sntesis de tromboxanos A2 por la COX-1 que se encuentra en la plaqueta es una de las seales mas poderosas en trminos de generar el fenmeno de agregacin plaquetara y la accin de esta familia de frmacos en trminos de su actividad antiagregante esta basado en la capacidad que tienen los AINES en inhibir la COX-1 a nivel plaquetario. Como le comentaba hace un rato el AAS es hoy da el miembro de esta familia de frmaco que de forma mas exitosa se ha utilizado como antiagregante plaquetario por la capacidad de acetilar de forma irreversible un residuo de serina que se encuentra en el sitio activo de la COX-1 y que es necesario para que la enzima realice su actividad cataltica hacia la formacin de los correspondientes derivados de AA. Hemos visto lo mecanismos de accin antiflamatorio, analgsico y antipirtico que son las principales acciones teraputicas de este grupo de frmacos tb la utilidad en trminos de su uso a nivel de patologa cardiovascular por su capacidad de funcionar como antiagregante plaquetario. Ahora vamos a resaltar cuales son las principales RAMs de los AINES y que van a estar en gran medida vinculadas con la presunta afeccin que ejercen estos frmacos sobre la sntesis de PG en rganos o sistemas de rganos en donde la PG tienen un papel relevante dentro de la fisiologa del rgano o el sistema de rganos por lo tanto las principales RAMs de los AINES se ubican: - efecto a nivel del sistema gastrointestinal - del sistema renal - sistema cardiovascular - efectos hematolgicos - y finalmente tb son importantes las RAMs que ejercen sobre el sistema ginecolgico. Aqu les muestro antes de pasar a ver lo de las RAMs el tema de las otras aplicaciones clnicas que tienen los AINES fundamentalmente aquella vinculada con el tto de neoplasias, a partir del 80 surgieron un numero importante y en el 90 se vino a confirmar que existe una relacin fuerte entre el consumo de AINES y una disminucin importante del riesgo de cncer colorectal, despus se ha demostrado una relacin epidemiolgicas aunque muchos menos potente para el cncer pulmonar, as que se disparo toda una serie de esfuerzo para tratar de esclarecer la presunta funcin que tienen los AINES sobre o que pudiese explicar esta asociacin epidemiolgicas y hoy da lo mas slido del punto de vista de datos que esta disponibles es que los AINES tienen un papel importante sobre la expresin de un gen que se conoce con la siglas del ingles de gen activado por AINES (NAG-1) y la activacin de este gen tiene un actividad proapoptotica en clulas tumorales en particular de cncer de colon , sea clulas tumorales de naturaleza epitelial por lo tanto esto es lo que hoy da soporta la relacin epidemiolgica del consumo de AINES y disminucin del riego de cncer colorectal. Pasemos a ve las RAMs y en particular aquellas que son producidas sobre el tracto gastrointestinal.

Yo creo que todos en algn momento hemos consumidos AINES por alguna razn por fiebre, o por algn problema ortopdico, o algn golpe etc, y muchas personas una de las primeras RAMs que manifiesta que despus de estar unos das tomando cualquier AINES repostan un episodio de gastritis o en el menor de los casos una molestia a nivel de epigastrio. Hoy da se conoce que estas lesiones, estas RAMs que son producidas en el tracto gastrointestinal pueden generan lesiones importantes sobre la mucosa del sistema y vamos partir de la base de algunas caractersticas fisicoqumicas que tienen estos AINES y que permiten explicar gran parte las RAMs asociadas a estos frmacos y que no estn vinculadas estrictamente a la inhibicin de la via de la COX. -En primer lugar la mayora de los AINES funcionan como cidos dbiles, por lo tanto a un pH relativamente bajo como es el del estomago son solubles en lpidos y son capaces de atravesar las membranas plasmticas de las clulas de la superficie o de la mucosa gastrointestinal. Al pH intracelular que ya es un pH cercano a 7 (7,2-7,4) los AINES se ionizan y pierden esta lipofilidad que le ha dado el pH del estomago y son atrapados dentro de la clula y se ha visto que esta acumulacin de molculas dentro de la clula de la mucosa gstrica pueden generan daos a travs de diferentes mecanismos que no estn vinculados directamente por inhibicin de la sntesis de PG. -esta acumulacin de AINES dentro de la clula o la mucosa gastrointestinal son capaces de desacoplar la fosforilacin oxidativa mitocondrial -tiene una relevancia importante en trminos que son capaces de distorsionar de alguna forma la integridad del citesqueleto de la clula de la mucosa -Son capaces de aumentar la permeabilidad de las clulas de la mucosa -tb son capaces de generar una perdida importante de iones Na y K del compartimiento intracelular. -y finalmente son capaces de favorecer una retrodifusin de hidrogeno o del ion hidronio desde la luz gstrica hacia la pared de tracto gastrointestinal y en particular hacia la capa de clulas de la mucosa. Buena parte de las RAMs en el sistema gastrointestinal son tb producidas por la inhibicin del sistema de la COX partiendo de la base que las PG tienen un papel relevante dentro de los mecanismos de citoproteccin de la mucosa gstrica y aqu inhibicin de la COX va a tener un papel negativo en: - la secrecin de moco por la clulas de la mucosa - en la secrecin de bicarbonato como un sistema de tapn importante dentro del pH intragastrico - y tb y esto es un poco mas reciente cuando ustedes estn inhibiendo el sistema de la COX y los vamos a ver un poco mas adelante en la clase que es tb relevante para explicar los RAMs en otro sistema de rganos, en ultima instancia esta favoreciendo el desvi del AA que tericamente debera ir a la produccin de PG por la va de la COX va a derivarla hacia la va de la lipoxigenasa a la produccin de leucotrienos y estos tienen un efecto citotxica sobre las clulas de la pared gastrointestinal. AINES (2 parte). Considerando que los AINES son capaces de inducir un nmero importante de RAMs, sobretodo aquellas inducidas al sistema gastrointestinal (GI), sobretodo las lceras gastroduodenales (GD) inducidas por AINES, hay tambin opciones teraputicas para prevenir la ocurrencia de estas lceras en pacientes que tienen que hacer uso de esa familia de frmacos y que comparten varios factores de riesgo que habamos visto con anterioridad, sobretodo en pacientes por encima de los 65 aos. Yo creo que la prevencin pasa por evitar el uso indiscriminado, centrarse en la prescripcin mdica. Sin embargo, tambin hay una opcin que vamos a ver un poquito ms adelante, no todos los AINES tienen la misma potencia de generar un evento no deseado a nivel del tracto GI, por lo tanto hay que partir, sobretodo en estos pacientes que acumulan varios factores de riesgo, con AINES que tengan un menor impacto sobre la mucosa del tracto GI. Y finalmente hay toda una serie de medidas teraputicas, de naturaleza profilctica, dirigidas a estos factores de riesgo y los cuales incluyen el uso de misopostol, que es un anlogo sinttico de la prostaglandina (PG), los antihistamnicos tipo H2, que ya los vimos en clase, como por ejemplo

la ranitidina y la famotidina, y los inhibidores de la bomba de protones, por ejemplo el omeprazol, que de todos es el de accin ms eficaz y ms barato. Como los deca, no todos los AINES tienen el mismo impacto sobre la fisiologa de la mucosa, en funcin de su capacidad de inhibir la produccin de PG, o sea, inhibir la ciclooxigenasa, no todos tienen las mismas caractersticas fsico-qumicas en cuanto a que se favorezca, en mayor o menor medida, el transporte de estos frmacos hacia el interior de la clula, desarrollando estos efectos que no son vinculados directamente a la inhibicin de la ciclooxigenasa. Precisamente, en esta tabla, yo les muestro el riesgo relativo de un grupo importante de AINES, considerando al ibuprofeno como el que menor impacto tiene sobre la generacin de RAMs sobre el tracto GI, considerando el riesgo relativo del ibuprofeno como 1. Observen como va en aumento, o sea, diferentes miembros de la familia, por ejemplo ya la aspirina tiene un 1.6, y por ejemplo otros frmacos que son ampliamente utilizados por ejemplo en el tratamiento de la artritis reumatoide y que son una de las principales razones por las cuales los pacientes tienen que dejar el tratamiento por la alta ocurrencia de RAMs y observen como ya aqu el factor es de 2.4 veces mayor (...) Ahora bien, partiendo igual el tema del amplio consumo de AINES que prcticamente todos los AINES estn vencidas las patentes, por lo tanto, hoy da estn disponibles en las farmacias lo que se conocen como frmacos genricos y que son molculas que cualquier laboratorio farmacutico la puede sintetizar y la puede poner al mercado a precios extraordinariamente bajos, porque est escrito en la patente el modo en que se hacen, hoy en da usted puede ir a la farmacia y por $300 se lleva 20 tabletas de ibuprofeno. Por lo tanto son frmacos con un precio relativamente bajo, y en relacin al rango de actividad farmacolgica son ampliamente precisos. Sin embargo, quiero aclarar la mencin sobre esta grfica en particular: Aqu hay diferentes cantidades de fallecimientos en un ao, estos son datos de 1996. Observen que las muertes debido a toxicidad de AINES en los EEUU en 1 ao fue superior al nmero de muertes por mieloma mltiple, por asma, por cncer cervicouterino, por enfermedad de ostium?. Por ejemplo se hace un gran esfuerzo en la campaa de prevencin del cncer cervicouterino. Precisamente ahora hay en algunos canales chilenos un spot que habla de exmenes para detectar u detener una cifra que es alta y creciente de cncer cervicouterino. Sin embargo, nadie habla de este problema, como estamos viendo, son 4 casi 4 veces ms muertes por intoxicaciones por AINES que por cncer cervicouterino. Por lo tanto, el problema de la toxicidad de los AINES es un problema muy serio dentro de un sistema de salud. Se calcula que hay unos 16500 pacientes que son usuarios crnicos de esta familia de frmacos, sobretodo pacientes con artritis u osteoartritis, que mueren por efectos adversos inducidos por AINES y se calcula a nivel mundial que hay unas cien mil hospitalizaciones por AINES y esto representa un costo importante para cualquier sistema de salud. Como les deca las opciones teraputicas, el misopostol, los antihistamnicos H2, mayoritariamente ranitidina o famotidina, el omeprazol, evitar el uso indiscriminado y lo ms importante: cuando hay necesidad de prescribir un AINES , partir con la prescripcin de los AINES menos txicos, por ejemplo si vamos a prescribir un AINES aprovechando su capacidad antipirtica, , partamos con paracetamol en vez de partir con aspirina, no solo por esta razn, tambin hay otra razn que vamos a ver a posterior, o partamos por un ibuprofeno, en vez de partir con un frmaco que vamos a ver ms adelante un coxil?, o partir con una indometazina, como habamos visto recin en la tabla, puesto que el riesgo que involucra el consumo de este AINES en particular, en trminos de las lesiones que provoca a nivel GI, sera mucho menor con ibuprofeno. Como les deca el misopostol es el anlogo sinttico de una PG, que es derivada de la accin de la ciclooxigenasa sobre el cido araquidnico, en particular de la PG E1, tiene una eficacia desde el punto de vista teraputico bastante buena. Sin embargo, tiene el inconveniente de que alrededor de un 40% de los pacientes son cpaces de generar episodios importantes de diarrea, que puede llevar ala suspensin o simplemente al abandono del tratamiento. Y el misopostol est contraindicado en el embarazo puesto que atraviesa la placenta y representa un riesgo importante en lo que se refiere a inducir abortos.

Los antihistamnicos H2, mayoritariamente la ranitidina, la opcin ms barata, ah est dosificacin, reduce de forma importante la lcera duodenal inducida por AINE, pero no la lcera GI. Por lo tanto es importante la localizacin de la lcera inducida por AINE para seleccionar la opcin teraputica en lo que se refiere a la prevencin. Y el omeprazol es a opcin ms efectiva de todos, en funcin de beneficio ms apropiado con este esquema teraputico de 20 mg por da en 1 sola dosis diaria Los factores de riesgo asociados al desarrollo de lcera, como les deca edad avanzada, mayor a 60 aos, historia previa de lcera, uso concomitante de corticoesteriorides, condicin frecuente en pacientes de edad avanzada, uso de altas de dosis de AINES, por estas patologas inflamatorias que sufre este grupo etreo, muchos de ellos incluso usan ms de un AINE y otro elemento que es tambin importante es la infeccin concomitante de helicobacter pylori, como un agente importante en la etiopatogenia de la lcera GD. Pasemos entonces a ver el papel de las PG en el rin y por ende entender cuales son las RAMs de los AINES a nivel del sistema renal. En cuanto al papel de las PG, en el rin hay ciclooxigenasa 1 y ciclooxigenasa 2, por lo tanto el papel de la PG E2 que se produce en el rin, sta va a representar un papel importante en los mecanismos que controlan la reabsorcin de sodio. Sin embargo, la prostaciclina (PC}, que se produce por la ciclooxigenasa 2, va a ser uno de los principales estmulos de la liberacin que va a llevar de forma correspondiente un aumento en la secrecin de aldosterona, que va a aumentar entonces la excrecin de potasio y esto va a ser una condicin que vamos a ver despus y va a explicar una de las principales RAMs en cuanto a la funcionalidad renal por efecto de los AINES. Y finalmente, como es conocido que la PC tiene un papel importante como vasodilatador, y junto con el xido ntrico (NO) son vasodilatadores por excelencia dentro del lecho vascular y por lo tanto la vasodilatacin va a tener un impacto importante en la perfusin en lo que se refiere a la filtracin glomerular. Por lo tanto, el efecto de los AINES dentro de la fisiologa renal, sera el bloqueo de los sistemas de la ciclooxigenasa, disminuye la sntesis tanto de PG como de PC, y que sucede, aumenta la rendicin de sodio, con la siguiente produccin de edema, evaluando la situacin renal, y por otro lado la prdida de la capacidad sinttica produce hipercalemia. La RAMs por consumo crnico de AINES puede debutar con una insuficiencia renal aguda. Y precisamente estos efectos cardiovasculares no deseados que son inducidos por los AINES estn vinculados a la funcionalidad que tiene la isoforma ciclooxigenasa 1 y la isoforma ciclooxigenasa a nivel sistema cardiovascular. Recordemos que la ciclooxigenasa 1 es la principal fuente de tromboxano A2 (TXA2) y este TXA2 va a representar un elemento importante sobre la agregacin plaquetaria y es, adems, un factor vasoconstrictor extraordinariamente potente. Sin embargo, en el otro lado de la balanza est la ciclooxigenasa 2 y la correspondiente produccin de PC a nivel del endotelio, que va a favorecer la accin vasodilatadora sobre el endotelio vascular y va a funcionar tambin como una molcula antiagregante extraordinariamente potente. Ahora bien, como les deca, con esta visin de que la ciclooxigenasa 2 era una enzima que estaba estrictamente vinculada al proceso inflamatorio, y que la ciclooxigenasa 1 era un enzima que estaba solamente vinculada a la homeostasia, varias compaas farmacuticas dedicaron cualquier cantidad de dinero en generar AINES que fuesen especficos para inhibir la ciclooxigenasa 2. Y qu pas? Estuvieron como unos 8 aos en el mercado y se present el primer resultado publicado en una prestigiosa revista que hablaba de que los pacientes que consuman inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 tenan un riesgo incrementado de sufrir IAM y esto fue como destapar una caja de Pandora. De hecho, una compaa farmacutica que conoca estos riesgos, al publicar los resultados del estudio, dej esto oculto en la cajonera de alguien y hoy da prcticamente todos los inhibidores de la ciclooxigenasa 2 estn siendo retirados del mercado, los que an estn no se les ha demostrado realmente que representen un factor de riesgo y estn bajo constante evaluacin de las agencias reguladoras porque

representan un riesgo extraordinariamente importante sobre el sistema cardiovascular. Y la razn es la siguiente: Recordemos que el paciente que tena, antes de iniciar el tratamiento con inhibidor de la ciclooxigenasa 2 () y fui a la Universidad de Talca a la presentacin de un hombre prestigioso de la Universidad de Concepcin que deca que la formacin de la ateroesclerosis empezaba en el momento de la concepcin del embrin, porque est demostrado que la dotacin gnica tiene un papel importante en el desarrollo de la patologa y el problema de placas es algo que parte en edades relativamente jvenes. Sin embargo, el problema mayor es la inestabilidad de la placa. Entonces que pasa con este paciente que tiene lesiones de placa incipiente y est siendo tratado con inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2, el propio proceso de ateroesclerosis, lo hemos visto en clases, es una condicin importante para que las plaquetas (aqu se estn generando netamente seales inflamatorias), por lo tanto stas producen niveles importantes de TXA2, y quien contrarresta este efecto, las PC producidas por la ciclooxigenasa 2 que tienen las clulas endoteliales. Cul es el efecto que tiene la aspirina como tratamiento profilctico para IAM? Disminuye los niveles de TXA2, porque la aspirina est inhibiendo de forma irreversible la ciclooxigenasa 1 de la plaqueta, y deja intacta la ciclooxigenasa 2 que era capaz de producir PC. Por esto la aspirina es exitosa como tratamiento profilctico para IAM y los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 son dainos. Desde el punto de vista teraputico tambin se conoce que cuando un paciente est tomando, cuando tiene un determinado nmero de factores de riesgo y su mdico le prescribe que empiece a consumir bajas dosis de aspirina, en cuanto a desarrollar este efecto cardioprotector, sin embargo, el paciente tiene algn tipo de dolencia articular y est consumiendo otro AINES y aqu esto es importante informarlo al mdico o que el mdico sea capaz de tomarlo como un dato importante de la anamnesis del paciente, puesto que si el paciente est consumiendo otro grupo de AINES, va a estar disminuyendo de forma importante el efecto cardiovascular, puesto que hay una serie de frmacos que incluso tienen una mayor afinidad del punto de vista qumico sobre el sitio correspondiente de la aspirina, entonces es capaz de desplazarla y el ibuprofeno tiene una capacidad reversible en trminos de su inhibicin sobre la ciclooxigenasa 1 (COX-1) y la ciclooxigenasa 2 (COX-2). Y estos son algunos inhibidores de la COX-2 retirados por la FDA, casi ninguno es comercializado en el mundo: est el celecoxib, vendido con el nombre de celebrex, el rofecoxib, comercializado con el nombre de vioxx y el valdecoxib, vendido como bextra. Realmente pa que tengan una magnitud de este fenmeno, se ha pagado una enorme indemnizacin a un paciente por parte de una compaa farmacutica, estamos hablando alrededor de los US$120 millones donde se present este caso en el amplio contexto del consumo alrededor del mundo de estos frmacos y lo otro es que esta compaa farmacutica LaMed (?) que es norteamericana, ocult parte de los datos en trminos de riesgo cardiovascular que haban salido en los estudios clnicos que se haban desarrollado sobre estos frmacos. Veamos entonces la interaccin con otros frmacos, de los AINES con otros frmacos. Hay que conocer que los AINES son capaces de aumentar la actividad de 2 familias de frmacos bastante utilizados, sobretodo en pacientes que usan AINES de forma crnica: los frmacos anticoagulantes y los hipoglucemiantes, en stos, los AINES cidos desplazan de sus sitios de unin a albmina a los hipoglucemiantes y sobre esa actividad se aumenta la actividad de este tipo de frmaco en particular. Y es muy importante cuando se va a prescribir AINES que son capaces de disminuir de forma potente la efectividad de diurticos, los antihipertensivos y los betabloqueadores en particular, precisamente por el impacto que tiene el bloqueo de la produccin de PG en el sistema cardiovascular y esto se evidencia en que son capaces de aumentar hasta en 5 mm de Hg la presin sistlica y la presin diastlica. (Espe pregunta algo que no se entiende.. la respuesta del profe, tampoco - xD!!) Yo creo que todos en algn momento de la vida hemos odo escuchar del peligro de aspirina y el sndrome de Reye. Haber, esto es un cuadro que es realmente muy grave, puede comprometer de forma importante la vida del paciente, tiene un debut que parece una sepsis y es un sndrome que aparece en nios que son tratados con salicilatos, vase aspirina, durante el transcurso de

una virosis y que estn, evidentemente, desarrollando fiebre en ese periodo en particular. Por eso, de forma continua, en la prensa, en la tele, se ve que a un nio con fiebre no debe administrrsele cido acetilsaliclico (AAS). Hay numerosas hiptesis para tratar de explicar cual es el mecanismo por el cual los salicilatos estn vinculados con el sndrome de Reye, pero hoy da lo ms slido que hay del punto de vista de la fisiopatologa del sndrome es que el AAS es capaz de potenciar las seales de activacin de la enzima xido ntrico sintasa (iNOS), esta enzima es capaz de ser inducida por interfern- que es una de las seales que ms temprano despierta cuando hay una virosis. O sea, parte del mecanismo propio de la sepsis, y la sobreproduccin de NO, produce el estado ms temido en una sepsis que es la hipotensin refractaria a cualquier aproximacin teraputica, puesto que va a implicar un dao importante en todos los rganos, con una falla muy notable de reperfusin de cada uno de ellos. Por eso el sndrome de Reye recuerda la sintomatologa de una sepsis grave. Otro elemento importante que hay que considerar bajo esta familia de frmacos, es la ocurrencia de asma (o crisis asmticas) inducidas por AINES. Por lo tanto, en los pacientes asmticos, hay que tener especial atencin en la prescripcin de AINES. En particular, hay que evitar en 1 lugar, el AAS. El asma ms frecuente inducida por AINES es la inducida por aspirina, an as, existe una reactividad cruzada para otros AINES, por lo tanto, otros AINES tambin son capaces de inducir esta asma en determinados pacientes, es decir, se puede desarrollar asma con otro frmaco de la misma familia, aunque no sea aspirina. Por lo tanto en los pacientes asmticos que necesitan un tratamiento analgsico, hay que evaluar, en trminos de prescripcin, una terapia analgsica no farmacolgica o simplemente recurrir a la terapia con opiceos. El paracetamol tampoco es seguro, tiene reportado un nmero no despreciable de casos de ocurrencia de episodios de broncoespasmo. Si se necesita un antiinflamatorio, partamos con un glucocorticoide, y si precisa de un antiagregante, utilicemos clopidogrel o ticlopidina (su mecanismo de accin no est basado en la inhibicin de la COX). Hay otra serie de formulaciones, ya sea tableta, cpsula blanda, comprimido, que es lo ms frecuente. Sin embargo, hay una cantidad no despreciable de AINES que estn formulados para uso tpico: cremas, ungentos. Aqu hay que llamar la atencin, cuando realmente son prescritos o comprados sin receta mdica, para diversas condiciones articulares y msculo-esquelticas. Lo importante es que muy pocos AINES tpicos han demostrado un efecto superior al placebo, en estudios doble ciego y controlados. Entonces la efectividad tpica de los AINES est en cuestionamiento y sobretodo porque hay muy poca evidencia en cuanto a estudios clnicos como para hacer un ranking de eficacia de los preparados de diversa naturaleza, ya que no hay muestras suficientes para comparar los efectos teraputicos v/s efectos placebo. (Espe pregunta algo relacionado con los AINES tpicos y las RAMs de stos. El profe contesta que tal vez no es necesario un medicamento sea tpico si lo que se va a inhibir es una condicin sistmica. En sntesis, y debido a todo lo que explic del efecto de los tpicos: la industria fabrica para el mercado). Cuando comenzamos la clase, yo les hice hincapi en que el paracetamol no es un AINES, en el sentido de que no comparte la funcin antiinflamatoria, si comparte la actividad antipirtica y analgsica. Sin embargo, el AINES ms utilizado en el mercado es el paracetamol. Es un inhibidor muy dbil de la COX-1 al nivel de sitios de inflamacin en presencia de altas concentraciones de perxidos. Algunas caractersticas de este frmaco de amplia prescripcin son: - tiene una altsima biodisponibilidad por va oral. Alcanza la concentracin mxima en aprox. 30 60 minutos. (Estos datos NO SE LOS VOY A PREGUNTAR EN LA PRUEBA, pero es importante que tengan algunos conocimientos sobre el paracetamol) - tiene una unin a protenas plasmticas variable, con una t1/2 de 2 horas. - y lo ms relevante es lo del metabolismo. El paracetamol sufre una transformacin heptica importante, sobretodo la conjugacin con el cido glucurnico. El paracetamol no slo tiene relevancia por su amplio uso, no solamente el indicado. Sin embargo, el tema de la intoxicacin aguda con paracetamol es otro problema extraordinariamente importante hoy da en los sistemas de salud, como es el frmaco que ms frecuentemente hay en cualquier casa, es el frmaco que ms se utiliza en intentos de suicidio y

aqu vamos a llamar la atencin en un par de cosas. En primer lugar, cuando vimos la clase de farmacogenmica, recordemos que haban varias isoformas del sistema del citocromo P450 y en particular la forma 2E1 (CYP2E1) y 3A4(CYP3A4), son las que transforman el paracetamol en un derivado que es un metabolito altamente reactivo y electroflico. Eso es tal vez, del punto de vista de la toxicidad del paracetamol, el evento ms relevante. Y este derivado que es la N-acetil-parabenzoquinonemina (NAPQI) se conjuga extraordinariamente rpido con el glutatin, como una va PRECISAMENTE de detoxificar este compuesto. Sin embargo, recordemos que el glutatin y los sistemas que son dependientes del glutatin, son los principales sistemas enzimticos de detoxificacin de las especies reactivas derivadas del oxgeno que funcionan a nivel heptico. Por lo tanto, cuando se consumen altas dosis de paracetamol, hay una depresin extraordinariamente rpida de los niveles de glutatin heptico y, por lo tanto, este rgano queda desprovisto de proteccin, en cuanto al dao que se genera por lo radicales libres. Considerando, incluso, que el hgado es un rgano con una alta actividad metablica.

Por lo tanto, un evento con una intoxicacin aguda por paracetamol tiene que ver, e incluso el tratamiento con paracetamol debe ser evitado con frmacos que son tambin capaces de decretar los niveles importantes de glutatin como por ejemplo este frmaco particular la Doxorrubicina y lo otro extraordinariamente relevante es si este paciente nosotros le hacemos una prescripcin y es un bebedor de esta bebida alcohlica en forma crnica pues en caso de alcoholismo sea 4 g de paracetamol que estamos hablando de ocho tabletas de paracetamol son capaces de producir la muerte de un paciente con alcoholismo. Necesariamente el alcoholismo debido que su metabolizacin ocurre en el hgado donde se forman una cantidad bien importante y radical es libre derivados del oxgeno y por lo tanto el alcoholismo va a depletar de forma muy relevante los niveles de glutatin en el hgado. Pasamos a ver los Salicilatos Los Salicilatos son frmacos con una capacidad analgsica moderada su consumo a largo plazo no produce tolerancia en trminos de tolerancia necesita, no produce adiccin, ni tampoco la toxicidad que producen los analgsicos de la familia opicea, la antipirecis se consigue de forma rpida y en el caso de los Salicilatos lo ms importante en trminos de su prescripcin ms que como AINEs per se, es su uso como antiagregantes plaquetarios. Pues como les he dicho con anterioridad solamente el AAS es el nico que tiene una aplicacin real, eficaz y demostrada en trminos de la profilaxis de accidentes tromboemblicos en el caso de los Salicilatos la va de administracin es casi siempre oral, examine que destacar que los Salicilatos han sido utilizados en la Preclamsia, que es la hipertensin asociada al embarazo, precisamente porque en esta condicin hay numerosos estudios que avalan la participacin del tromboxano A2 a nivel de la placenta, que puede estar generando esta condicin de hipertensin asociada al embarazo. El asma inducida por Salicilatos es como les deca hace unos momentos un evento relativamente importante que si bien es mnimo con antecedentes asmticos y con un grupo etario de nios menores de 10 aos, relativamente si hay alguna ocurrencia importante de sensibilidad en nios asmticos y que estn entre los 10 y 20 aos, sin embargo observen como en adultos estas proporciones van en aumento importante sobre todo en historias previas de algn tipo de reaccin a Salicilatos como el AAS que es un frmaco tpico dentro de esta familia y hay que tener en cuenta que la reaccin cruzada que puede generar con otros AINEs puede ser individuo tributo con un evento inducido por el AAS hay que tener la misma precaucin que si uno le fuera a recetar Ibuprofeno porque puedo generar el fenmeno de reaccin cruzada que gatilla esta asma producida por salicilatos.

Cul es el mecanismo que explica el asma producido por salicilatos, o el asma inducida por AINEs: recordemos que los AINEs tienen bloqueada la va de la cicloxigenasa por lo tanto el punto de vista de la produccin o del contexto fisiopatolgico del asma el sistema bronco pulmonar, el Leucotrieno C4 juegue un papel extremadamente importante precisamente como una seal inflamatoria potente para generar bronco espasmos, sin embargo en este mecanismo extremadamente deficiente que posee el cuerpo humano se conoce que las prostaglandinas E2 a nivel de la pared bronquial es un regulador muy importante del punto de vista de regulador negativo de la 5-Lipoxigenasa por lo tanto garantiza que si bien no todo el cido Araquidnico es transformado por la cicloxigenasa, hay algn cido Araquidnico que puede ser o que puede entrar en la va de la Lipoxigenasa y garantizar que este cido Araquidnico no se ha sintetizado por la va de la cicloxigenasa y se generan Leucotrienos C4 capaz de generar el fenmeno de bronco constriccin sin embargo cuando bloqueamos la va de la cicloxigenasa estamos rompiendo en dos el mecanismo, 1) estamos dejando prcticamente todo el cido Araquidnico disponible para que vaya o la va de la ciclo-Lipoxigenasa y por otro lado estamos bloqueando, o sea se est produciendo menor cantidad de prostaglandina E2 que por lo tanto es el mecanismo de control negativo sobre el sistema enzimtico que se va ver considerablemente delimitado y por ende se a producir una produccin extremadamente elevada de Leucotrienos y esto ocurre no en todos los individuos, o sea esta regulacin negativa solamente ocurre bajo un polimorfismo particular del Leucotrieno C4 sintasa, por lo tanto eso explica por qu no todo los pacientes van a padecer de asma inducido por cido acetilsaliclico o por AINEs. Vamos a ver este otro AINEs, la Indometacina, que pesar de tener una importancia relevante a pesar de sus RAMs sobre el sistema gastrointestinal, sigue siendo utilizado por sus caractersticas farmacocinticas y su uso en algunas patologas. Se comporta como un inhibidor irreversible y no selectivo de la COX, que esto quiere decir que inhibe tanto COX 1 como COX 2. Se le atribuyen propiedades importantes en trminos de su capacidad de inhibir la quimiotaxis de PMN pero sin embargo su uso se encuentra limitado por su alto nmero de RAMs que estn asociados a su uso, sin embargo es bastante utilizado como antipirtico en la enfermedad de Hodking o en procesos febriles que no reaccionan ante otros frmacos. Uno de los usos ms aceptados y vigentes adems de la artritis reumatoide, es en neonatologa para controlar el cierre del ductus arterioso. Precisamente porque el cierre del ductos arterioso es un proceso dependiente de prostaglandinas. Y lo otro interesante son las acciones analgsicas de la Indometacina se desarrollaran a nivel central y perifrico. Como antinflamatorio para el tratamiento del ataque agudo de gota que tratamiento por excelencia o de primera lnea. Y como le deca tambin en la artritis reumatoide. Se absorbe en forma rpida y casi completa por la va oral y alcanza con una Cmx en 2 hrs. cuando se ingiere en ayunas. Tiene una alta capacidad de unin a protenas plasmticas es de 90% y tiene tambin una alta unin a protenas en los tejidos. Y lo ms importante es que las concentraciones que alcanzan en lquido sinovial son similares a las plasmticas a las 5 horas de su administracin, esto potencia su uso en la artritis reumatoide, pero la concentracin que alcanza en LCR es muy baja. De un 40 a un 80% de los pacientes que consumen Indometacina sufren de RAMs que aproximadamente un 90% son gastrointestinal.

De todos ellos el 20% debe abandonar su empleo. Sobre todo por trastornos gastrointestinales (nuseas, dolor abdominal, lceras que pueden evolucionar a la perforacin). Reacciones adversas hematolgicas se encuentran: neutropenia, trombocitopenia y en raros casos anemia aplstica. Dentro de las reacciones de hipersensibilidad se encuentran las erupciones, el prurito, la urticaria y crisis de asma inducida por AINEs. Los pacientes con asma sensible a la aspirina pueden tener reacciones cruzadas con Indometacina. El Diclofenaco Es un inhibidor no selectivo de la COX, por lo tanto inhibe 1 y 2 con muy alta eficacia clnica, pero tambin comparte la mayora de las acciones farmacolgicas y efectos adversos del resto de los AINEs. Aqu hay algunas caractersticas farmacocinticas: Se absorbe rpidamente (aunque los alimentos pueden retardar el proceso) y tiene una excelente distribucin luego de su administracin por va oral. Tiene una biodisponibilidad del 50% debido a un elevado efecto de primer paso. Con una alta posibilidad de unin a las protenas que es del 99 % y su t plasmtica es una de las ms cortas, de 1,5 hrs. A pesar de ello, la duracin de accin en lesiones articulares es prolongada debido a que se acumula en el lquido sinovial. Adems de compartir los efectos adversos comunes al resto de los AINEs a nivel hematolgico o gastrointestinal, donde se ha observado en el 10 a 18 % de los pacientes tratados un aumento de la produccin de toxicidad heptica por un aumento reversible de las transaminasas que es reversible al suspender el tratamiento. Otros efectos son reacciones alrgicas, sobre todo el prurito. En trminos de precisamente de esta distribucin bien notable haca un compartimiento especial como es el que guarda el lquido sinovial es un tratamiento extraordinariamente til para tratar algunas condiciones osteoarticulares como lo es la osteoartritis, espondilitis anquilosante, artritis reumatoide, o lesiones ya de carcter ms deportivo como lo 1000 son la tendinitis bicipital, pero tambin est destinada a corregir esta sobreproduccin de lquido sinovial en la bursitis subdeltoidea, puede gatillar la dismenorrea y es un frmaco muy usado el tratamiento del dolor postoperatorio. Otros usos teraputicos incluyen el tratamiento antinflamatorio postoperatorio de cataratas administrado en forma de solucin oftlmica. El Ketorolac Es un derivado del cido actico con una importante actividad antipirtica, analgsica; es altamente reconocido por su actividad analgsica que de mayor nivel que la antinflamatoria. stos son una caracterstica de su farmacocintica: Su biodisponibilidad oral est en el orden del 80 %. El 90 % de la droga se elimina por orina, la mayor parte sin modificarse (60 %) y el resto en forma de metabolitos conjugados con c. Glucurnico. La t de eliminacin es de 5 hrs.

Sus efectos adversos ms comunes incluyen dispepsia, dolor en el sitio de inyeccin, pero los ms importantes son cefaleas y somnolencia. Se han notificado efectos adversos gastrointestinales graves que han ocasionado la muerte en algunos pacientes por lo que no se recomienda para el manejo crnico del dolor e inflamacin. Su uso continuo se limita a un perodo total de 5 a 7 das. Hasta el presente se ha utilizado como analgsico en los postoperatorios o en patologas de dolor agudo (por ejemplo clico renal). Derivado del cido Propionico: Este quiz la familia ms usada de AINEs y es una de las de mayores consumos se incluye el Naproxeno, Ibuprofeno, Fenofrofeno, Ketoprofeno y Flurbiprofeno. Los derivados del cido Arilpropinico tienen la peculiaridad de forman un grupo de antinflamatorios no esteroideos que a diferencia de la aspirina e Indometacina y otros AINEs cidos tienen una mejor tolerancia gastrointestinal. Todos son inhibidores no selectivos de la COX. Y todos son eficaces y las tres propiedades de los AINEs: antinflamatorios, analgsicos, antipirticos. Como analgsicos se utilizan en la dismenorrea primaria, la bursitis aguda, la tendinitis, el tratamiento sintomtico de la osteoartritis, espondilitis anquilosante. Y como les deca el frmaco tpico de esta familia es el Ibuprofeno. El grueso Ciro le dio el conversadores de que hay muchos frmacos que son compuestos quirales y dentro de la farmacologa ayudarle que estudia estos procesos puesto que la forma R o S de un frmaco puede estar generando la actividad o en el peor del caso puede que en una forma de generando la actividad y en otra la inhibicin. En el caso del Ibuprofeno la forma S es la que es el salen de la inhibicin de la COX 1 y Jos COX 2 y sin embargo la forma R est asociado a la accin inductora de neutropenia y otra importante es que la forma R si bien est presente la preparacin farmacutica, la forma R es derivada a la forma S a nivel heptico, por lo tanto se va a ser una preparacin del punto de vista farmacutico de Ibuprofeno en consideracin que la parte R una vez que pase por el metabolismo heptico tambin va a ejercer los efectos teraputicos de la forma S en trminos de la inhibicin de la COX 1 y 2. Luego de su administracin por va oral alcanza max conc plasmtica en 2 hrs. La unin a protenas es del 99 % y el poder del unido en una concentracin plasmtica. Tiene metabolismo heptico. Y principalmente la eliminacin es por va renal. En trminos de RAMs el Ibuprofeno se encuentra en teraputica desde hace ms de 20 aos y es considerado uno de los AINEs ms seguros. Pero a pesar de que es uno de los frmacos sin menos RAMs posee sus efectos adversos ms frecuentes se observan en el tubo digestivo, apareciendo sntomas de distensin abdominal, dolor epigstrico, vmitos y pirosis. No se recomienda su uso en embarazadas ni en mujeres que amamantan porque es capas de traspasar la barrera placentaria y en concentraciones elevadas en la leche materna. El Ibuprofeno se ha estudiado extensamente en un elevado numero de de patologas que cursan con inflamacin, dolor y/o fiebre. Si lo ms interesante como frmaco es que se tienen esquemas posolgicos muy bien diferenciados por edad y cuadro clnico. Ya ha sido delimitado por la amplia experiencia clnica que se tiene con este medicamento. Veamos entonces otro frmaco, que cae en todos los AINEs como lo es la Dipirona, que no tiene actividad inflamatoria que slo tiene actividad antipirtica y analgsica.

Efectivo analgsico no opiceo con efectos antipirticos pronunciados y escasa actividad antinflamatoria. Acta tanto a nivel central como perifrico. Tiene la ventaja de que la absorcin no es influenciada por los alimentos. Pero esta condicionada por la disposicin gentica del paciente del hacer un metabolitos rpido o lento. Alcanza su concentracin plasmtica mxima entre 1 y 2 hrs. despus de administrada. Tiene una t de eliminacin variable (de 3 a 7 hrs.) segn la edad, funcin heptica y condicin de acetilador lento o rpido del paciente. Dentro de las RAMs se quizs las dos reacciones adversas ms importantes son: la agranulocitosis. Sobre todo en un paciente que este debutando con un cuadro infeccioso, incluso siendo encontrado un cuadro de tipo shock anafilctico. Posibilidad de interferir con la activacin de linfocitos T. precisamente nivel de presentacin de antgenos se precisamente es contraproducente si el paciente est debutando con una infeccin de naturaleza viral o microbiana. Salvo estos efectos adversos, la dipirona presenta una incidencia de efectos gastrointestinales similares a placebo y a paracetamol. No se ha podido demostrar que interacte con los anticoagulantes orales. Dado que es usado principalmente en el tratamiento de cuadros febriles. Piroxicam, este es un frmaco que ha salido ya hace varios aos, con una potente accin de inhibicin de COX, sobre todo la de COX 2, ms importante el que se visto que adems de bloquear la produccin de prostaglandinas bloquea tambin dos enzimas la proteoglucanasa y colagenasa (degradacin de cartlago) en enfermedades degenerativas de articulaciones. Se lo ha utilizado en el tratamiento a largo plazo en la patologa osteoarticular crnica. Frente a Indometacina tiene como ventaja su t de eliminacin particularmente larga, lo que permite la administracin de 1 toma diaria. La diferencia de los esquemas teraputicos de la Indometacina donde sus esquemas teraputicos van desde la dosis de 2 a 3 tabletas da. Se une en un 99 % a las protenas plasmticas; t es de 48 horas Sus principales efectos adversos son los gastrointestinales (que ocasionan el abandono del tratamiento en el 5 % de los pacientes). Con la manifestacin de lceras de gastroduodenales. Los derivados del cido Antranlico: tambin conocidos por fenamatos. Se les atribuye menor eficacia como antinflamatorios y analgsicos. Actualmente en desuso. RAMs superiores a los derivados del cido Propionico. incluye los cidos mefenmico, meclofenmico y niflmico, el talniflumato. Las t estn del orden de las 3 horas. La Nimesulida: Mecanismo de accin se relacin con la inhibicin preferencial (no selectivo) de COX-2. Tambin bloquea funciones de PMN tanto in vitro como in vivo.

Este efecto es mucho ms notable en la repuesta oxidativa de los PMN y la liberacin de mediadores de la inflamacin. Tambin bloquean la actividad de la metalo-proteinasas de los condriocitos articulares. Relevantes dentro de la Artritis reumatoide. La Nimesulida, administrada por va oral se absorbe rpida alcanzando la Cmx entre 3 y 4 hrs. La biodisponibilidad por va rectal es del 70 %. La unin a protenas plasmticas es mayor del 95 % y su t de eliminacin es de 3 a 5 horas. Su metabolismo una vez que ha pasado por el hgado se generan derivados hidroxilados que son eliminados en su mayor parte por va renal. La incidencia de efectos adversos es del orden del 5 % siendo los principales los que afectan al SNC, y aparato gastrointestinal. Recientemente se han descrito casos de toxicidad heptica grave, algunos fatales. Nabumetona Es un dbil inhibidor de la COX-1 que tiene propiedades antinflamatoria, analgsica y antipirtica. Sin embargo luego de su administracin por va oral, se transforma en hgado en metabolitos activos, dentro de los cuales se ubica el cido 6-metoxi-2naftilactico, que es potente inhibidor de la COX-2. Este metabolito se inactiva en hgado para luego conjugarse y excretarse por va renal. Su t de eliminacin es de 24 hrs. Por lo tanto cada que se envan al mercado un nuevo frmaco se deben considerar las y otra formacin del frmaco. Dentro de las principales RAMs se describen alteraciones a nivel gastrointestinal, heptico, prurito y cefaleas. Aplicaciones teraputicas osteoartritis y artritis reumatoide la Nabumetona ha demostrado ser eficaz en tratamiento cortos de procesos inflamatorios de tejidos blandos. Debido a que logra un biodisponibilidad relativamente alta en los sitios de concentracin de estos tejidos blandos.