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UNIDADE I: Introduo Farmacologia

Farmacocintica

1
Frmaco no local da administrao

I. RESUMO
O objetivo do tratamento medicamentoso prevenir, curar ou controlar doenas. Para alcanar esse objetivo, doses adequadas de frmaco devem ser oferecidas aos tecidos-alvo, de forma a serem obtidos nveis teraputicos, porm notxicos. A farmacocintica estuda o movimento de um frmaco no organismo durante um determinado perodo. O clnico precisa reconhecer que a velocidade do incio da ao, a intensidade do efeito e a durao da ao do frmaco so controladas por quatro vias fundamentais do movimento e da modificao do frmaco no organismo (Figura 1.1). Primeiro, a absoro do frmaco desde o local de administrao (entrada) permite o acesso do agente teraputico (seja direta ou indiretamente) no plasma. Segundo, o frmaco pode, ento, reversivelmente sair da circulao sangnea e distribuir-se nos lquidos intersticial e intracelular (distribuio). Terceiro, o frmaco pode ser biotransformado no fgado, nos rins ou em outros tecidos. Finalmente, o frmaco e seus metablitos so eliminados do organismo (sada) na urina, na bile ou nas fezes. Este captulo descreve como o conhecimento desses processos influencia as decises clnicas quanto via de administrao de cada frmaco, a quantidade e a freqncia de cada dose e aos intervalos de dosagem.

Absoro
(entrada)

Frmaco no plasma

2 Distribuio

Frmaco nos tecidos

Biotransformao

Metablito(s) nos tecidos

Eliminao
(sada)

II. VIAS DE ADMINISTRAO DE FRMACOS


A via de administrao determinada primariamente pelas propriedades do frmaco (p. ex., hidro ou lipossolubilidade, ionizao, etc.) e pelos objetivos teraputicos (p. ex., a necessidade de um incio rpido da ao ou a necessidade de administrao por longo tempo ou restrio de acesso a um local especfico). H duas vias principais de administrao de frmacos, enteral e parenteral. (A Figura 1.2 ilustra as subcategorias dessas vias, bem como outros mtodos de administrao de frmacos.)
Frmaco e/ou metablito(s) na urina, nas fezes ou na bile

Figura 1.1 Representao esquemtica da absoro, distribuio, biotransformao e eliminao.

Richard D. Howland & Mary J. Mycek

A. Enteral
Parenteral: IV, IM, SC

1.
Sublingual

Inalao Oral

Adesivo transdermal

Tpica

Retal

Oral. A administrao do frmaco pela boca a via mais comum, mas tambm a mais varivel e envolve o caminho mais complicado at os tecidos. Alguns frmacos so absorvidos no estmago; contudo, o duodeno o principal local de entrada na circulao sistmica devido a sua maior superfcie absortiva. (Nota: A maioria dos frmacos absorvidos no trato gastrintestinal [TGI] entra na circulao portal e encontra o fgado antes de ser distribuda na circulao geral [Figura 1.3]. A biotransformao de primeira passagem, no intestino ou no fgado, limita a eficcia de vrios frmacos quando administrados por via oral. Por exemplo, mais de 90% da nitroglicerina so depurados por uma simples passagem atravs do fgado.) A ingesto de frmacos com os alimentos pode influenciar a absoro. A presena de alimento no estmago retarda o esvaziamento gstrico de forma que os frmacos que so destrudos pelo cido (p. ex., penicilina) se tornam indisponveis para a absoro (ver p. 356). (O revestimento entrico do frmaco o protege do meio cido e pode evitar a irritao gstrica. Dependendo da formulao, a liberao do frmaco pode ser prolongada, produzindo um efeito de liberao sustentada.) Sublingual. A colocao sob a lngua permite ao frmaco difundir na rede capilar e, por isso, entrar diretamente na circulao sistmica. A administrao de um frmaco por essa via tem a vantagem de que o frmaco no passa pelo intestino e pelo fgado e, assim, evita a biotransformao de primeira passagem. Retal. Cinqenta por cento da drenagem da regio retal no passa pela circulao portal; assim, a biotransformao dos frmacos pelo fgado minimizada. Tanto a via de administrao sublingual quanto a retal tm a vantagem adicional de evitar a destruio do frmaco pelas enzimas intestinais ou pelo baixo pH no estmago. A via retal tambm til se o frmaco provoca vmito quando administrado oralmente ou se o paciente j se encontra vomitando. (Nota: A via retal usada comumente para a administrao de frmacos antiemticos.)

2. Figura 1.2 Vias comumente usadas para a administrao de frmacos. IV = intravenosa; IM = intramuscular; SC = subcutnea.

3.

B. Parenteral
A administrao parenteral usada para frmacos que so pouco absorvidos no TGI e para aqueles que so instveis no TGI, como a insulina. A administrao parenteral assegura o melhor controle sobre a dose real de frmaco administrada ao organismo. As trs principais vias parenterais so a intravascular (intravenosa ou intra-arterial), a intramuscular e a subcutnea (ver Figura 1.2). Cada via apresenta vantagens e desvantagens. 1. Intravascular. A injeo intravenosa (IV) a via parenteral mais comum. Para frmacos que no so absorvidos por via oral, em geral no h outra escolha. Com a administrao IV, o frmaco evita o TGI e, por conseguinte, a biotransformao de primeira passagem pelo fgado. Essa via permite um efeito rpido e um grau de controle mximo sobre os nveis circulantes do frmaco. Contudo, diferente dos frmacos usados no TGI, os que so injetados no podem ser retirados com estratgias como emese ou ligao a carvo ativado. A injeo IV pode inadvertidamente introduzir bactrias por meio de contaminao no local da injeo. Pode tambm produzir hemlise ou causar outras rea-

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es adversas por liberao muito rpida de concentraes elevadas do frmaco ao plasma e aos tecidos. Por isso, a velocidade de infuso deve ser cuidadosamente controlada. Preocupaes similares se aplicam aos frmacos injetados por via intra-arterial. 2. Intramuscular (IM). Frmacos administrados por via IM podem ser solues aquosas ou preparaes especializadas de depsito com freqncia uma suspenso do frmaco em um veculo no-aquoso, como o polietilenoglicol. A absoro dos frmacos em soluo aquosa rpida, enquanto a das preparaes tipo depsito lenta. medida que o veculo difunde para fora do msculo, o frmaco precipita no local da injeo. O frmaco, ento, se dissolve lentamente, fornecendo uma dose sustentada durante um perodo de tempo extendido. Como exemplo, h o decanoato de haloperidol de liberao sustentada (ver p. 152-153), cuja difuso lenta produz um efeito neurolptico prolongado. Subcutnea (SC). Essa via de administrao, como a injeo IM, requer absoro e um pouco mais lenta do que a via IV. A injeo SC minimiza os riscos associados injeo intravascular. (Nota: Quantidades mnimas de epinefrina, algumas vezes, so combinadas com o frmaco para restringir sua rea de ao. A epinefrina atua como vasoconstritor local e diminui a remoo do frmaco, como a lidocana, do local de administrao.) Outros exemplos de frmacos utilizados pela via SC incluem os slidos, como as cpsulas de silstico contendo o contraceptivo levonorgestrel, que implantado para uma atividade de longa durao (ver p. 300-301), e tambm bombas mecnicas programveis que podem ser implantadas para liberar insulina em alguns diabticos.

Os frmacos administrados IV entram diretamente na circulao sistmica e tm acesso direto s demais partes do organismo.

IV

Liver

Oral Restante do organismo

3.

Os frmacos administrados por via oral so primeiramente expostos ao fgado e podem ser extensamente biotransformados antes de alcanar as demais regies do organismo.

C. Outras
1. Inalao. A inalao assegura a rpida oferta do frmaco atravs da ampla superfcie da membrana mucosa do trato respiratrio e do epitlio pulmonar, produzindo um efeito quase to rpido como com a injeo IV. Essa via de administrao usada para frmacos que so gases (p. ex., alguns anestsicos) ou aqueles que podem ser dispersos em um aerossol. A via particularmente eficaz e conveniente para pacientes com problemas respiratrios (p. ex., asma ou doena obstrutiva crnica), pois o frmaco ofertado diretamente no local de ao e os efeitos sistmicos so minimizados. Intranasal. A desmopressina administrada por via intranasal no tratamento do diabetes inspido; a calcitonina de salmo, um hormnio peptdico usado no tratamento da osteoporose, tambm est disponvel como aerossol nasal. O frmaco de abuso, cocana, geralmente administrado por aspirao. Intratecal/intraventricular. Algumas vezes, necessria para introduzir frmacos diretamente no lquido cerebrospinal. Por exemplo, a anfotericina B usada no tratamento da meningite criptoccica (ver p. 404). Tpica. A aplicao tpica usada quando se deseja um efeito localizado do frmaco. Por exemplo, o clotrimazol aplicado como creme diretamente na pele no tratamento da dermatofitose, e a atropina instilada diretamente no olho para dilatar a pupila e permitir mensuraes de erros de refrao.

Figura 1.3 A biotransformao de primeira passagem pode ocorrer com frmacos administrados por via oral. IV = intravenosa.

2.

3.

4.

Richard D. Howland & Mary J. Mycek

5.

Transdermal. Essa via de administrao proporciona efeitos sistmicos pela aplicao do frmaco na pele, em geral por meio de um adesivo cutneo. A velocidade de absoro pode variar acentuadamente, dependendo das caractersticas fsicas da pele no local da aplicao. Essa via usada com mais freqncia para a oferta prolongada de frmacos, tais como o frmaco antianginoso nitroglicerina (ver p. 209-210).

III. ABSORO DE FRMACOS


Difuso passiva de um frmaco hidrossolvel atravs de um poro ou canal aquoso. Difuso passiva de um frmaco lipossolvel dissolvido na membrana.

D
D

Absoro a transferncia de um frmaco do seu local de administrao para a corrente sangnea. A velocidade e a eficincia da absoro dependem da via de administrao. Para a via IV, a absoro completa, ou seja, toda a dose do frmaco alcana a circulao sistmica. A liberao do frmaco por outras vias pode resultar em absoro parcial e, conseqentemente, em menor biodisponibilidade. Por exemplo, a via oral exige que o frmaco se dissolva nos lquidos GI e, ento, penetre as clulas epiteliais da mucosa intestinal; doenas ou a presena de alimentos podem afetar esse processo.

D
D
ATP ADP

A. Transporte de frmacos a partir do TGI


Dependendo das propriedades qumicas, os frmacos podem ser transportados desde o TGI por difuso passiva ou por transporte ativo. 1. Difuso passiva. A fora motriz da absoro passiva de um frmaco o gradiente de concentrao atravs da membrana que separa os compartimentos do organismo; isto , o frmaco se move da regio com concentrao elevada para a que tem baixa concentrao. A difuso passiva no envolve transportador, o processo no saturvel e apresenta baixa especificidade estrutural. A grande maioria dos frmacos tem acesso ao organismo por esse mecanismo. Frmacos lipossolveis movem-se facilmente atravs da maioria das membranas biolgicas, enquanto os hidrossolveis penetram atravs de canais aquosos (Figura 1.4). Transporte ativo. Essa forma de entrada de frmacos envolve transportadores proticos especficos que atravessam a membrana. Poucos frmacos cujas estruturas se assemelham s de metablitos de ocorrncia natural so transportados atravs da membrana celular usando esses transportadores proticos especficos. O transporte ativo dependente de energia e movido pela hidrlise de trifosfato de adenosina (ver Figura 1.4). Ele capaz de mover frmacos contra um gradiente de concentrao ou seja, de uma regio com baixa concentrao de frmaco para outra com concentrao mais elevada. O processo tem cintica de saturao para o transportador que muito se assemelha apresentada pela reao enzima-substrato, que mostra velocidade mxima em nveis elevados de substrato quando a ligao 1 enzima mxima .

D
D

D
D

Frmaco Transporte ativo do frmaco mediado por carregador.

Figura 1.4 Representao esquemtica de frmacos atravessando a membrana celular de uma clula epitelial do trato gastrintestinal.

2.

B. Efeito do pH na absoro de frmacos


A maioria dos frmacos cido fraco ou base fraca. Frmacos cidos (HA) + 2 liberam um prton H causando a formao de um nion (A ) :

1 2

Ver Bioqumica Ilustrada, 3 edio, Artmed Editora, para uma discusso acerca de cintica enzimtica. Ver Bioqumica Ilustrada, 3 edio, Artmed Editora, para uma discusso acerca do equilbrio cidobase.

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HA

H+ + A

cido fraco

As bases fracas (BH+) tambm podem liberar um H+. Contudo, a forma protonada dos frmacos bsicos, em geral, carregada, e a perda do prton produz a base (B) no-ionizada: BH+ 1. B + H+ H+ A

Membrana lipdica

Passagem de um frmaco no-carregado atravs da membrana. Um frmaco atravessa a membrana mais facilmente se ele for noionizado (Figura 1.5). Assim, para os cidos fracos, a forma HA no ionizada consegue permear atravs das membranas, mas o A no consegue. Para a base fraca, a forma no-ionizada, B, consegue pene+ trar atravs das membranas celulares, contudo o BH no consegue. Por isso, a concentrao efetiva da forma permevel de cada frmaco no seu local de absoro determinada pelas concentraes relativas entre as formas ionizada e no-ionizada. A relao entre as duas formas , por sua vez, determinada pelo pH no local de absoro e pela fora do cido fraco ou base, que representada pelo pKa (Figura 1.6). (Nota: O pKa uma medida da fora da interao de um composto com um prton. Quanto menor o pKa de um frmaco, mais forte a acidez. Ao contrrio, quanto maior o pKa, mais forte a base.) O equilbrio de distribuio alcanado quando a forma permevel de um frmaco alcana uma concentrao igual em todos os espaos aquosos do organismo. (Nota: Frmacos altamente lipossolveis rapidamente atravessam a membrana celular e com freqncia entram nos tecidos com uma velocidade determinada pelo fluxo sangneo.) Determinao da quantidade de frmaco que ser encontrada em ambos os lados da membrana. A relao do pKa e da razo entre as concentraes cido-base com o pH expressa pela equao de Hen3 derson-Hasselbalch : [espcies no-protonadas] [espcies protonadas] [A] [HA] [B] [BH+]

HA

H+

HA

Compartimento corporal

Compartimento corporal

Base fraca
Membrana lipdica

BH+ H+ B H+ B BH+

2.

pH = pKa + log

Compartimento corporal

Compartimento corporal

Para cidos: pH = pKa + log

Para bases: pH = pKa + log

Essa equao til na determinao de quanto frmaco ser encontrado em ambos os lados da membrana que separa dois compartimentos, os quais apresentam diferentes pHs por exemplo, estmago (pH 1,0 a 1,5) e plasma sangneo (pH 7,4). (Nota: A lipossolubilidade do frmaco no-ionizado diretamente determina sua taxa de equilbrio.)

Figura 1.5 A. Difuso da forma no-ionizada de um cido fraco atravs da membana lipdica. B. Difuso da forma noionizada de uma base fraca atravs da membrana lipdica.

Ver Bioqumica Ilustrada, 3 edio, Artmed Editora, para uma discusso acerca da equao de Henderson-Hasselbalch.

Richard D. Howland & Mary J. Mycek

Quando o pH menor do que o pKa, as formas protonadas HA e BH+ predominam Quando pH = pKa, HA = A e BH+ = B pH < pKa

Quando o pH maior do que o pKa, as formas desprotonadas A e B predominam

pH > pKa

pH

6 pKa

10

11

Figura 1.6 A distribuio de um frmaco entre sua forma ionizada e no-ionizada depende do pH do ambiente e do pKa do frmaco. Para exemplificar, o frmaco foi imaginado com um pKa de 6,5.

C. Fatores fsicos que influenciam a absoro


1. Fluxo de sangue no local de absoro. O fluxo de sangue para o intestino muito maior do que o fluxo para o estmago; assim, a absoro no intestino maior do que a que ocorre no estmago. (Nota: O choque reduz drasticamente o fluxo sangneo aos tecidos cutneos, minimizando a absoro de administraes subcutneas.) rea ou superfcie disponvel para absoro. Como o intestino tem uma superfcie rica em microvilosidades, ele apresenta uma superfcie cerca de 1.000 vezes maior do que a do estmago; assim, a absoro de frmacos atravs do intestino mais eficiente. Tempo de contato com a superfcie de absoro. Se um frmaco se desloca muito rpido ao longo do TGI, como ocorre em uma diarria intensa, ele no bem absorvido. Ao contrrio, qualquer retardo no transporte do frmaco do estmago para o intestino reduz a sua velocidade de absoro. (Nota: O tnus parassimptico acelera o esvaziamento gstrico, enquanto o tnus simptico [causado, p. ex., pelo exerccio ou por emoes estressantes] o retarda. Assim, a presena de alimento no estmago dilui o frmaco e retarda o esvaziamento gstrico. Portanto, quando um frmaco ingerido com o alimento, em geral absorvido mais lentamente.)

2.

3.

IV. BIODISPONIBILIDADE
Biodisponibilidade a frao do frmaco administrado que alcana a circulao sistmica. A biodisponibilidade expressa como a frao do frmaco administrado que tem acesso circulao sistmica na forma qumica inalterada. Por exemplo, se 100 mg de um frmaco forem administrados por via oral, e 70 mg desse frmaco forem absorvidos inalterados, a biodisponibilidade 70%.

A. Determinao de biodisponibilidade
A biodisponibilidade determinada pela comparao dos nveis plasmticos do frmaco depois de uma via de administrao particular (p. ex., admi-

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Concentrao plasmtica do frmaco

nistrao oral) com os nveis plasmticos do frmaco obtidos por injeo IV, na qual todo o frmaco entra na circulao. Quando o frmaco administrado por via oral, somente parte da dose aparece no plasma. Lanando a concentrao plasmtica do frmaco contra o tempo, pode-se mensurar a rea sob a curva (ASC). Essa curva reflete a extenso da absoro do frmaco. (Nota: Por definio, isso 100% do frmaco liberado por via IV.) A biodisponibilidade de um frmaco administrado por via oral a relao da rea calculada para a administrao oral comparada com a rea calculada para a injeo IV (Figura 1.7).

Biodisponibilidade =

ASC oral x 100 ASC injetada

Frmaco injetado

ASC
(injetada)

Frmaco administrado por via oral

B. Fatores que influenciam a biodisponibilidade


1. Biotransformao heptica de primeira passagem. Quando um frmaco absorvido a partir do TGI, ele entra na circulao portal antes de entrar na circulao sistmica (ver Figura 1.3). Se o frmaco rapidamente biotransformado pelo fgado, a quantidade de frmaco inalterado que tem acesso circulao sistmica diminui. Muitos frmacos, como propranolol ou lidocana, sofrem biotransformao significativa durante uma simples passagem atravs do fgado. Solubilidade do frmaco. Frmacos muito hidroflicos so pouco absorvidos devido sua inabilidade em atravessar as membranas celulares ricas em lipdeos. Paradoxalmente, frmacos que so extremamente hidrofbicos so pouco absorvidos, pois so totalmente insolveis nos lquidos aquosos do organismo e, portanto, no tm acesso superfcie das clulas. Para que um frmaco seja bem absorvido, ele deve ser basicamente hidrofbico, mas ter alguma solubilidade em solues aquosas. Instabilidade qumica. Alguns frmacos, como a benzilpenicilina, so instveis no pH do contedo gstrico. Outros, como a insulina, so destrudos no TGI pelas enzimas. Natureza da formulao do frmaco. A absoro do frmaco pode ser alterada por fatores no-relacionados com a sua estrutura qumica. Por exemplo, o tamanho da partcula, o tipo de sal, o polimorfismo cristalino e a presena de excipientes (como os agentes aglutinantes e dispersantes) podem influenciar a facilidade da dissoluo e, por conseguinte, alterar a velocidade de absoro.

ASC (oral)
Tempo

Frmaco administrado

2.

Figura 1.7 Determinao da biodisponibilidade de um frmaco. (ASC = rea sob a curva).

3.

4.

C. Bioequivalncia
Dois frmacos relacionados so bioequivalentes se mostram biodisponibilidades comparveis e tempos similares para alcanar o pico de concentrao plasmtica. Dois frmacos relacionados com biodisponibilidades significativamente diferentes so ditos bioinequivalentes.

D. Equivalncia teraputica
Dois frmacos so terapeuticamente equivalentes se tm eficcia e segurana comparveis. (Nota: A eficcia clnica com freqncia depende tanto da concentrao srica mxima como do tempo necessrio para alcanar o pico de concentrao aps a administrao. Portanto, dois frmacos que so bioequivalentes podem no ser equivalentes terapeuticamente.)

Richard D. Howland & Mary J. Mycek

Estrutura das clulas endoteliais no fgado

V. DISTRIBUIO DE FRMACOS
Distribuio de frmacos o processo pelo qual um frmaco reversivelmente abandona o leito vascular e entra no interstcio (lquido extracelular) e/ou nas clulas dos tecidos. A passagem do frmaco do plasma ao interstcio depende primariamente do fluxo sangneo, da permeabilidade capilar, do grau de ligao do frmaco s protenas plasmticas e tissulares e da hidrofobicidade relativa do frmaco.

Grandes fendas permitem ampla passagem do frmaco entre o sangue e o interstcio heptico.

Frmaco

A. Fluxo sangneo
A velocidade do fluxo sangneo nos tecidos capilares varia bastante como resultado de uma distribuio desigual do dbito cardaco aos vrios rgos. O fluxo sangneo para o crebro, o fgado e os rins maior do que para os msculos esquelticos, sendo que o tecido adiposo recebe fluxo ainda menor. Esse diferencial explica parcialmente a curta durao da hipnose produzida por um bolus de injeo intravenosa de tiopental. O elevado fluxo sangneo, juntamente com a elevada lipossolubilidade do tiopental, permite-lhe mover rapidamente para o sistema nervoso central (SNC) e produzir anestesia. A lenta distribuio aos msculos esquelticos e ao tecido adiposo diminui a concentrao plasmtica suficientemente, de forma que a concentao elevada no SNC se reduz e a conscincia recuperada. Ainda que o fenmeno ocorra com todos os frmacos em alguma extenso, a redistribuio responsvel pela durao extremamente curta da ao do tiopental e de compostos com estrutura qumica e propriedades farmacolgicas similares.

Juno com fenda Membrana basal

Estrutura de um capilar cerebral


Processo podal do astrcito

Membrana basal

Clula endotelial cerebral

B. Permeabilidade capilar
A permeabilidade capilar determinada pela estrutura capilar e pela natureza qumica do frmaco. 1.
Juno estreitada

Nas junes estreitadas, duas clulas vizinhas se unem fisicamente formando uma parede contnua que impede a entrada de vrios frmacos no cerebro.

Permeabilidade de um capilar cerebral

Estrutura capilar. A estrutura capilar varia bastante em termos de frao da membrana basal que exposta por junes com fendas entre as clulas endoteliais. No crebro, a estrutura capilar contnua, e no existem fendas (Figura 1.8). Isso contrasta com o fgado e o bao, onde uma grande parte da membrana basal exposta a capilares descontnuos e grandes, atravs dos quais podem passar grandes protenas plasmticas. a. Barreira sangue-crebro. Para entrar no crebro, o frmaco precisa passar atravs das clulas endoteliais dos capilares do SNC ou ser transportado ativamente. Por exemplo, o grande transportador de aminocidos neutros transporta levodopa para dentro do crebro. Frmacos lipossolveis penetram facilmente no SNC, pois podem se dissolver na membrana das clulas endoteliais. Frmacos ionizados ou polares em geral fracassam em entrar no crebro, pois so incapazes de atravessar as clulas endoteliais do SNC, que no apresentam juno com fendas. Essas clulas firmemente justapostas formam junes estreitadas que constituem a chamada barreira sangue-crebro.

Frmaco ionizado Frmacos lipossolveis Passagem mediana por transportador

Figura 1.8 Corte transversal de capilares hepticos e cerebrais.

2.

Estrutura do frmaco. A natureza qumica do frmaco influencia fortemente sua habilidade de atravessar membranas celulares. Frmacos hidrofbicos, que tm distribuio uniforme de eltrons e nenhuma

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carga eltrica, movem-se facilmente atravs da maioria das membranas biolgicas. Esses frmacos podem dissolver-se na membrana lipdica e, por conseguinte, permear toda a superfcie da clula. O principal fator que influencia a distribuio dos frmacos hidrofbicos o fluxo sangneo para a rea considerada. Em contraste, os frmacos hidroflicos, que podem apresentar distribuio no-uniforme de eltrons ou uma carga positiva ou negativa, no penetram facilmente as membranas celulares e precisam passar atravs das junes com fendas.

gua corporal total

Plasma Volume intersticial Volume intracelular

C. Ligao de frmacos a protenas


A ligao reversvel s protenas plasmticas seqestra os frmacos de forma no-difusvel e retarda sua transferncia para fora do compartimento vascular. A ligao relativamente no-seletiva com a estrutura qumica e acontece em locais da protena onde normalmente se ligam compostos endgenos como a bilirrubina. A albumina plasmtica a principal protena ligadora e pode atuar como uma reserva de frmaco, isto , medida que a concentrao do frmaco livre diminui devido eliminao por biotransformao ou excreo, o frmaco ligado dissocia da protena. Isso mantm a concentrao de frmaco livre como uma frao constante do frmaco total no plasma.

42 litros

Volume intracelular

Volume extracelular

VI. VOLUME DE DISTRIBUIO


O volume de distribuio um volume hipottico de lquido no qual o frmaco se dissemina. Embora o volume de distribuio no tenha base fsica ou fisiolgica, algumas vezes til para comparar a distribuio de um frmaco com os volumes dos compartimentos de gua no organismo (Figura 1.9).

28 litros

14 litros

Volume intersticial

A. Compartimentos de gua no organismo


Logo que o frmaco entra no organismo, a partir de qualquer via de administrao, ele tem o potencial de distribuir-se em qualquer um dos trs compartimentos funcionalmente distintos de gua, ou ser seqestrado em algum local celular. 1. Compartimento plasmtico. Se um frmaco apresenta massa molecular muito elevada ou se liga extensamente s protenas plasmticas, ele muito grande para se mover para fora atravs das fendas endoteliais dos capilares e, assim, efetivamente aprisionado dentro do compartimento vascular (plasmtico). Como conseqncia, o frmaco se distribui em um volume (o plasma) que cerca de 6% da massa corporal ou, em uma pessoa com 70 kg, cerca de 4 L de lquido corporal. A heparina (ver p. 235) mostra esse tipo de distribuio. Lquido extracelular. Se um frmaco apresenta baixa massa molecular, mas hidroflico, ele pode se mover atravs das fendas endoteliais dos capilares para o lquido intersticial. Contudo, frmacos hidroflicos no se movem atravs das membranas celulares para entrar na fase aquosa do interior da clula. Por conseguinte, esses frmacos se distribuem em um volume que a soma da gua plasmtica e da gua intersticial, as quais, juntas, constituem o lquido extracelular. Isso corresponde a cerca de 20% da massa corporal, ou cerca de 14 L em uma pessoa com 70 kg. Os antibiticos aminoglicosdeos (ver p. 371) mostram esse tipo de distribuio.
10 litros

Volume plasmtico 4 litros

Figura 1.9 Tamanho relativo dos vrios volumes de distribuio de um indivduo com 70 kg.

2.

10

Richard D. Howland & Mary J. Mycek

3.

gua corporal total. Se um frmaco apresenta baixa massa molecular e hidrofbico, ele no s se movimenta para o interstcio atravs das fendas, como pode tambm deslocar-se para o lquido intracelular atravs das membranas celulares. O frmaco nesse caso se distribui em um volume de cerca de 60% da massa corporal, ou cerca de 42 L em uma pessoa com 70 kg. O etanol apresenta esse volume aparente de distribuio (ver a seguir). Outros locais. Na gestao, o feto pode captar frmacos e, assim, aumentar o volume de distribuio. Frmacos que so extremamente lipossolveis, como o tiopental (ver p. 134), tambm podem apresentar volumes de distribuio anormalmente elevados.

4.
1,5

Concentrao srica

1 Fase de distribuio 0,5

B. Volume de distribuio aparente


Um frmaco raramente se associa exclusivamente a um nico compartimento de gua corporal. Ao contrrio, a grande maioria dos frmacos se distribui em vrios compartimentos, com freqncia ligando-se avidamente a componentes celulares por exemplo, lipdeos (abundantes em adipcitos e membranas celulares), protenas (abundantes no plasma e no interior das clulas) ou cidos nucleicos (abundantes no ncleo das clulas). Por essa razo, o volume no qual o frmaco se distribui denominado volume aparente de distribuio, ou Vd. Outra forma til de pensar nessa constante como coeficiente de partio do frmaco entre o plasma e o restante do organismo. 1. Determinao do Vd a. Distribuio do frmaco na ausncia de eliminao. O volume aparente no qual o frmaco se distribui, Vd, determinado pela injeo de uma dose-padro do frmaco, a qual inicialmente contida inteiramente no sistema vascular. O frmaco pode moverse do plasma para o interstcio e o interior das clulas, causando a diminuio da concentrao no plasma com o decorrer do tempo. Admita, para simplificar, que o frmaco no eliminado do organismo; ele, ento, alcana uma concentrao uniforme que mantida com o passar do tempo (Figura 1.10). A concentrao no interior do compartimento vascular a quantidade total de frmaco administrado dividida pelo volume no qual se distribuiu, Vd C = D/Vd ou Vd = D/C
Fase de eliminao

0 0

2 Tempo

Injeo rpida do frmaco

Figura 1.10 Concentraes do frmaco no soro aps uma injeo nica do frmaco no tempo = 0. Admite-se que o frmaco se distribui, mas no eliminado.

1,5

Concentrao srica

1 0,75 0,5 0,25 Fase de distribuio 0 1 2 Tempo 3 4

onde C = a concentrao plasmtica do frmaco e D = a quantidade total do frmaco no organismo. Por exemplo, se forem administrados 25 mg de um frmaco (D = 25 mg), e a concentrao plasmtica 1 mg/L, ento Vd = 25 mg/1 mg/L = 25 L. b. Distribuio do frmaco quando ocorre eliminao. Na realidade, os frmacos so eliminados do organismo, e o lanamento da concentrao plasmtica contra o tempo apresenta duas fases. A reduo inicial na concentrao plasmtica ocorre devido fase rpida de distribuio, na qual o frmaco transferido do plasma para a gua intersticial e intracelular. Essa fase seguida de uma mais lenta, a fase de eliminao, na qual o frmaco abandona o compartimento plasmtico e perdido do organismo por exemplo, pela excreo renal ou biliar ou por biotransformao heptica (Figura 1.11). A velocidade com que o frmaco eliminado em

Injeo rpida do frmaco

Figura 1.11 Concentraes do frmaco no soro aps uma injeo nica do frmaco no tempo = 0. Admitese que o frmaco se distribui e subseqentemente eliminado.

Farmacologia Ilustrada

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geral proporcional sua concentrao (C); ou seja, a velocidade para a maioria dos frmacos de primeira ordem e mostra uma relao linear com o tempo se for lanado o ln C (ao invs de C) contra o tempo (Figura 1.12). Isso ocorre porque os processos de eliminao no esto saturados.
Concentrao srica

Fase de distribuio 4 3 2 C0 = 1 0,5 0,4 0,3 0,2 t 1/2 0,1 0

Fase de eliminao

c.

Clculo da concentrao do frmaco se a distribuio fosse instantnea. Admita que o processo de eliminao iniciou no momento da injeo e continua por toda a fase de distribuio. Assim, a concentrao do frmaco no plasma, C, pode ser extrapolada para o tempo zero (o momento da injeo) para determinar C0, que a concentrao que teria sido alcanada se a fase de distribuio tivesse ocorrido instantaneamente. Por exemplo, se 10 mg de um frmaco so injetados em um paciente, e a concentrao plasmtica extrapolada para o tempo zero, a concentrao C0 = 1 mg/L (no grfico da Figura 1.12), ento Vd = 10 mg/1 mg/L = 10 L. Distribuio desigual do frmaco entre os compartimentos. O volume de distribuio aparente supe que o frmaco se distribui de forma uniforme em um compartimento simples. Contudo, a maioria dos frmacos distribui-se de maneira desigual entre vrios compartimentos, e o volume de distribuio no descreve o volume fsico real, mas, ao contrrio, reflete a proporo de frmaco nos espaos extraplasmticos em relao ao espao plasmtico. Entretanto, o Vd til porque pode ser usado para calcular a quantidade de frmaco necessria para alcanar uma determinada concentrao plasmtica. Por exemplo, admita que a arritmia de um paciente cardaco no esteja bem controlada devido a nveis plasmticos inadequados de digitlicos. Suponha que a sua concentrao no plasma C1, e o nvel desejado de digitlicos (conhecido de estudos clnicos) uma concentrao maior, C2. O clnico precisa saber quanto de frmaco adicional precisa ser administrado para levar os nveis de frmaco circulantes de C1 para C2. (Vd) (C1) = quantidade de frmaco inicialmente no organismo (Vd) (C2) = quantidade de frmaco necessria no organismo para alcanar a concentrao plasmtica desejada A diferena entre os dois valores a dosagem adicional necessria, o que significa Vd(C2 C1).

A extrapolao at o tempo 0 fornece o C0, o valor hipottico de concentrao do frmaco previsto se a distribuio fosse obtida instantaneamente.

d.

2 3 Tempo Injeo rpida do frmaco

Figura 1.12 Concentrao srica aps uma injeo simples do frmaco no tempo = 0. Os dados foram lanados em uma escala log.

2.

Efeito de um Vd elevado na meia-vida do frmaco. Um Vd elevado tem influncia importante na meia-vida do frmaco, pois a sua eliminao depende da quantidade de frmaco ofertada ao fgado ou aos rins (ou outro rgo onde ocorre a biotransformao) por unidade de tempo. A oferta de frmaco aos rgos de eliminao depende no s do fluxo sangneo, como tambm da frao de frmaco no plasma. Se o Vd elevado, a maior parte do frmaco est no espao extraplasmtico e indisponvel para os rgos excretores. Portanto, qualquer fator que aumente o volume de distribuio pode levar a um aumento na meiavida e prolongar a durao de ao do frmaco. (Nota: um valor de Vd excepcionalmente elevado indica considervel seqestro do frmaco em algum rgo do organismo ou compartimento.)

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Richard D. Howland & Mary J. Mycek

Frmacos de Classe I: A dose menor do que o nmero de locais de ligao disponveis


Frmaco

VII. LIGAO DOS FRMACOS A PROTENAS PLASMTICAS


As molculas do frmaco podem se ligar a protenas plasmticas (em geral albumina). Os frmacos ligados so farmacologicamente inativos; somente o frmaco livre, no-ligado, pode atuar no alvo, nos tecidos, proporcionando uma resposta biolgica, e estar disponvel para os processos de eliminao. (Nota: A hipoalbuminemia pode alterar o nvel de frmaco livre.)

Albumina

A. A capacidade ligadora da albumina


A ligao dos frmacos albumina reversvel e pode mostrar capacidade baixa (uma molcula de frmaco por molcula de albumina) ou elevada (inmeras molculas do frmaco se fixam em uma nica molcula de albumina). Os frmacos tambm podem ligar-se com afinidades variveis. A albumina tem a maior afinidade para frmacos aninicos (cidos fracos) e frmacos hidrofbicos. A maioria dos frmacos hidroflicos e neutros no se liga albumina. (Nota: Vrios frmacos so propositalmente hidrofbicos, pois essa propriedade permite a absoro aps administrao oral.)

A maioria das molculas do frmaco est ligada albumina, e a concentrao de frmaco livre baixa.

Frmacos de Classe II: A dose maior do que o nmero de locais de ligao

B. Competio pelos locais de ligao


Quando dois frmacos so administrados, cada qual com elevada afinidade pela albumina, eles competem pelos locais de ligao disponveis. Os frmacos com alta afinidade pela albumina podem ser divididos em duas classes, dependendo se a dose (a quantidade de frmaco encontrada no organismo sob condies usadas clinicamente) maior ou menor do que a capacidade de ligao da albumina (quantificado como o nmero de milimoles de albumina multiplicado pelo nmero de locais de ligao; Figura 1.13). 1. Frmacos da Classe I. Se a dose do frmaco menor do que a capacidade de ligao da albumina, ento a relao dose/capacidade baixa. Os locais de ligao esto em excesso em relao ao frmaco disponvel, e a frao ligada alta. Esse o caso para os frmacos da Classe I, que inclui a maioria dos agentes clinicamente teis. Frmacos da Classe II. Esses frmacos so administrados em doses que excedem bastante o nmero de locais de ligao da albumina. A relao dose/capacidade alta, e uma proporo relativamente alta de frmaco existe no estado livre, no-ligado albumina. Importncia clnica do deslocamento de frmaco. Essa diviso na classificao de frmacos assume importncia quando um paciente que est tomando um frmaco da Classe I, como a tolbutamida, recebe um frmaco da Classe II, como um antibitico sulfonamida. A tolbutamida normalmente est 95% ligada, e s 5% esto livres. Isso significa que a maior parte do frmaco est seqestrada na albumina e inerte em termos de ao farmacolgica. Se a sulfonamida for administrada, ela desloca tolbutamida da albumina, levando a um rpido aumento na concentrao de tolbutamida livre no plasma, pois quase 100% agora estaro livres comparados aos 5% iniciais. (Nota: a concentrao de tolbutamida no permanece elevada, pois o frmaco se move do plasma para o lquido intersticial e alcana um novo equilbrio.)

A maioria das molculas de albumina tem frmaco ligado, e a concentrao de frmaco livre significativa.

Administrao de frmacos da Classe I e II

2.

3.

O deslocamento do frmaco de Classe I ocorre quando um frmaco de Classe II administrado simultaneamente.

Figura 1.13 Ligao de frmacos das Classes I e II albumina quando os frmacos so administrados sozinhos (A, B) ou juntos (C).

C. Relao do deslocamento de frmaco com o Vd


O impacto do deslocamento de frmaco da albumina depende tanto do Vd como do ndice teraputico do frmaco (ver p. 32). Se o Vd elevado, o

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frmaco deslocado da albumina se distribui para a periferia, e a alterao na concentrao de frmaco livre no plasma no significativa. Se o Vd baixo, o frmaco recm-deslocado no se move para os tecidos na mesma proporo, e o aumento de frmaco livre no plasma mais intenso. Se o ndice teraputico do frmaco pequeno, esse aumento na concentrao pode ter conseqncias clnicas significativas. (Nota: Clinicamente, o deslocamento de frmaco da albumina uma das mais significativas fontes de interao de frmacos.)

VIII. BIOTRANSFORMAO DE FRMACOS


Os frmacos so eliminados mais freqentemente por biotransformao e/ou excreo com a urina ou bile. Embora o fgado seja o principal local de biotransformao, com determinados frmacos ela pode ocorrer em outros tecidos. (Nota: Alguns frmacos so administrados como compostos inativos [os pr-frmacos ou pr-drogas] e precisam ser biotransformados nas suas formas ativas.)

A. Cintica da biotransformao
1. Cintica de primeira ordem. A transformao metablica dos frmacos catalisada por enzimas, e a maioria das reaes obedece a cin4 tica Michaelis-Menten .

v = velocidade de biotransformao do frmaco =

Vmx [C] Km + [C]

Na maioria das situaes clnicas, a concentrao do frmaco, [C], muito menor do que a constante de Michaelis, Km, e a equao se reduz para: V [C] v = velocidade de biotransformao do frmaco = mx Km Isto , a velocidade de biotransformao do frmaco diretamente proporcional concentrao do frmaco livre, e observada uma cintica de primeira ordem (Figura 1.14). Isso indica que uma frao constante do frmaco biotransformada por unidade de tempo. 2. Cintica de ordem zero. Com poucos frmacos, como o cido acetilsaliclico, o etanol e a fenitona, as doses so muito grandes. Por isso, [C] muito maior do que Km, e a equao de velocidade se torna: v = velocidade de biotransformao do frmaco = Vmx [C] = Vmx [C]
Velocidade de biotransformao do frmaco
Em doses elevadas, a biotransformao do frmaco de ordem zero ou seja, constante e independente da dose do frmaco.

100

50

0 0 Dose do frmaco Em baixas doses, a biotransformao do frmaco de primeira ordem ou seja, proporcional dose do frmaco.

A enzima saturada pela concentrao elevada de frmaco livre, e a velocidade da biotransformao permanece constante no tempo. A isso denominamos cintica de ordem zero (tambm referida clinicamente

Ver Bioqumica Ilustrada, 3 edio, Artmed Editora, para uma discusso acerca da cintica de Michaelis-Menten.

Figura 1.14 Efeito da dose do frmaco na velocidade da biotransformao.

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Alguns frmacos entram diretamente na Fase II de biotransformao.

Frmaco

Fase I

Oxidao, reduo, e/ou hidrlise

Fase II

Produtos de conjugao

Aps a Fase I, o frmaco pode ser ativado, permanecer inalterado ou, com mais freqncia, inativado.

O frmaco conjugado geralmente inativo.

Figura 1.15 A biotransformao dos frmacos.

como cintica no-linear). Uma quantidade constante do frmaco biotransformada por unidade de tempo.

B. Reaes da biotransformao de frmaco


Os rins no conseguem eliminar eficientemente os frmacos lipoflicos que facilmente atravessam as membranas celulares e so reabsorvidos nos tbulos distais. Portanto, os frmacos lipossolveis primeiro devem ser biotransformados no fgado usando dois grupos gerais de reaes denominadas Fase I e Fase II (Figura 1.15). 1. Fase I. As reaes de Fase I convertem molculas lipoflicas em molculas mais polares, introduzindo ou desmascarando um grupo funcional polar, tal como OH ou NH2. A biotransformao de Fase I pode aumentar, diminuir ou deixar inalterada a atividade farmacolgica do frmaco. a. Reaes de Fase I utilizando o sistema P450. As reaes de Fase I envolvidas com mais freqncia na biotransformao de frmacos so catalisadas pelo sistema citocromo P450 (tambm denominado oxidase microssomal de funo mista): Frmaco + O2 + NADPH + H+ Frmacomodificado + H2O + NADP+ A oxidao ocorre com a ligao do frmaco forma oxidada do citocromo P450, e, ento, o oxignio introduzido por um passo reduzido acoplado a NADPH:citocromo P450 oxidorredutase. b. Resumo do sistema P450. O sistema P450 importante para o metabolismo de vrias substncias endgenas (esterides, lipdeos, etc.) e para a biotransformao de substncias exgenas. O citocromo P450, designado como CIP, composto de vrias famlias de isozimas contendo heme que se localizam na maioria das clulas, mas principalmente naquelas do fgado e do TGI. O nome da famlia indicado por um nmero seguido de letra maiscula para a subfamlia (p. ex., CIP3A). Outro nmero acrescentado para indicar a isozima especfica (CIP3A4). Seis isozimas so responsveis pela grande maioria das reaes catalisadas pelo P450: CIP3A4, CIP2D6, CIP2C9/10, CIP2C19, CIP2E1 e CIP1A2. As porcentagens de frmacos atualmente disponveis que so substrato

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para essas isozimas so 60, 25, 15, 15, 2 e 2%, respectivamente. (Nota: Um frmaco especfico pode ser substrato para mais de uma isozima.) Quantidades considerveis de CIP3A4 so encontradas na mucosa intestinal, respondendo pela biotransformao de primeira passagem de frmacos como a clorpromazina e o clonazepam. Como esperado, essas enzimas exibem considervel variabilidade gentica, que tem implicaes para regimes de dosagens individuais e, at mais importante, como determinantes da resposta teraputica e o risco de efeitos adversos. O CIP2D6, em 5 particular, revelou polimorfismo gentico . Mutaes resultam em capacidades muito baixas de biotransformar substratos. Algumas pessoas, por exemplo, no obtm benefcio do analgsico opiceo codena, pois ele precisa ser O-desmetilado para ativao. Essa reao CIP2D6-dependente. A freqncia desse polimorfismo determinada racialmente com a prevalncia de 5 a 10% em caucasianos europeus comparado com menos de 2% em asiticos do sudoeste. Polimorfismos similares foram caracterizados para a subfamlia CIP2C. Embora o CIP3A4 exiba uma variabilidade interindividual maior que 10 vezes, nenhum polimorfismo foi identificado para essa isozima P450. c. Indutores. As enzimas dependentes de citocromo P450 so um alvo importante de interaes farmacocinticas de frmacos. Uma dessas interaes a induo de algumas isozimas CIP. Certos frmacos, mais notadamente fenobarbital, rifampicina e carbamazepina, so capazes de aumentar a sntese de uma ou mais isozimas CIP. O aumento da velocidade de biotransformao pode levar a redues significativas nas concentraes plasmticas do frmaco mensurado pela ASC, concomitante com a reduo do efeito farmacolgico. Por exemplo, a rifampicina, um frmaco antituberculose (ver p. 449), diminui significativamente a concentrao plasm6 tica dos inibidores de HIV protease, diminuindo sua capacidade de suprimir a maturao do vrus HIV. A Figura 1.16 relaciona alguns dos mais importantes indutores para isozimas CIP representativas. Inibidores. A inibio da atividade das isozimas CIP uma fonte importante de interaes de frmacos que leva a eventos adversos graves. A forma mais comum de inibio pela competio pela mesma isozima. Alguns frmacos, contudo, so capazes de inibir reaes para as quais no h substratos (p. ex., cetoconazol). Numerosos frmacos so capazes de inibir uma ou mais vias de biotransformao CIP-dependente da varfarina. Por exemplo, o omeprazol um inibidor importante de trs das isozimas CIP responsveis pela biotransformao da varfarina. Se os dois frmacos so tomados juntos, a concentrao plasmtica de varfarina aumenta, o que aumenta a inibio da coagulao e o risco de hemorragia e sangramentos graves. (Nota: Os inibidores CIP mais importantes so eritromicina, cetoconazol e ritonavir, pois eles inibem vrias isozimas CIP.) Reaes de Fase I que no envolvem o sistema P450. Esto includas oxidao de aminas (p. ex., oxidao de catecolaminas ou histamina), desidrogenao do lcool (p. ex., oxidao do etanol) e hidrlise (p. ex., procana).

Isozima CIP2C9/10
SUBSTRATOS COMUNS INDUTORES

Varfarina Fenitona Ibuprofeno Tolbutamida

Fenobarbital Rifampicina

Isozima CIP2D6
SUBSTRATOS COMUNS INDUTORES

Desipramina Imipramina Haloperidol Propanolol

Isozima CIP3A4/5
SUBSTRATOS COMUNS INDUTORES

Carbamazepina Ciclosporina Eritromicina Nifedipina Verapamil

Carbamazepina Dexametasona Fenobarbital Fenitona Rifampicina

Figura 1.16 Algumas isozimas P450 representativas.

d.

e.

Ver Bioqumica Ilustrada, 3 edio, Artmed Editora, para uma discusso acerca do polimorsmo gentico. Ver Bioqumica Ilustrada, 3 edio, Artmed Editora, para uma discusso acerca dos inibidores de HIV protease.

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2.

Fase II. Essa fase consiste em reaes de conjugao. Se o metablito resultante da Fase I suficientemente polar, ele pode ser excretado pelos rins. Contudo, vrios metablitos so muito lipoflicos para serem retidos pelos tbulos renais. Uma reao subseqente de conjugao com um substrato endgeno, como cido glicurnico, cido sulfrico, cido actico ou aminocido, produz um composto polar, em geral mais hidrossolvel e terapeuticamente inativo. Uma exceo notvel o glicurondeo-6-morfina, que duas vezes mais potente do que a morfina em vrios modelos de analgesia. A glicuronidao a reao de conjugao mais comum e mais importante. Os neonatos so deficientes nesse sistema de conjugao, tornando-os particularmente vulnerveis a frmacos como o cloranfenicol (ver p. 375-376). (Nota: Os frmacos que possuem um grupo OH, NH2 ou COOH podem entrar diretamente na Fase II e ser conjugados sem uma reao de Fase I prvia.) Os frmacos conjugados altamente polares so excretveis pelos rins ou pela bile. Reverso da ordem das fases. Nem todos os frmacos sofrem reaes de Fase I e II nessa ordem. Por exemplo, a isoniazida acetilada inicialmente (reao de Fase II) e, ento, hidrolisada a cido nicotnico (reao de Fase I).

3.

O frmaco livre entra no filtrado glomerular.

IX. ELIMINAO DE FRMACOS


A sada dos frmacos do organismo pode ocorrer atravs de numerosas vias, sendo a mais importante atravs dos rins pela urina. Outras vias incluem a bile, os intestinos, os pulmes e o leite nas lactantes. Um paciente com insuficincia renal pode sofrer dilise extracorprea, que vai remover as pequenas molculas, como os frmacos.
Tbulo proximal

Cpsula de Bowman

Secreo ativa.

A. Eliminao renal dos frmacos


1. Filtrao glomerular. Os frmacos chegam aos rins pelas artrias renais, que se dividem para formar o plexo capilar glomerular. Os frmacos livres (no-ligados albumina) difundem atravs das fendas capilares para o espao de Bowman como parte do filtrado glomerular (Figura 1.17). A velocidade de filtrao glomerular (125 mL/min) cerca de 20% do fluxo plasmtico renal (600 mL/min). (Nota: A lipossolubilidade e o pH no influenciam a passagem dos frmacos para o filtrado glomerular.) Secreo tubular proximal. O frmaco que no foi transferido para o filtrado glomerular sai dos glomrulos atravs das arterolas eferentes, que se dividem formando um plexo capilar ao redor do lmen no tbulo proximal. A secreo ocorre primariamente nos tbulos proximais por dois mecanismos de transporte ativo (requerem transportador) que exigem energia, um para nions (p. ex., formas desprotonadas de cidos fracos) e outro para ctions (formas protonadas de bases fracas). Cada um desses sistemas de transporte apresenta baixa especificidade e pode transportar inmeros compostos; assim, pode ocorrer competio entre frmacos pelos transportadores em cada um dos sistemas (p. ex., ver probenecida, p. 512-513). (Nota: Prematuros e recm-nascidos tm esse mecanismo secretor tubular incompletamente desenvolvido e assim podem reter certos frmacos.)

Ala de Henle

Reabsoro passiva de frmacos noionizados e lipossolveis, que foram concentrados no interior do lmen em concentrao maior do que a do espao perivascular.

Tbulo distal

2.
Tbulo coletor

Na urina: frmaco ionizado insolvel em lipdeos

Figura 1.17 Eliminao de frmacos pelos rins.

Farmacologia Ilustrada

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3.

Reabsoro tubular distal. Enquanto o frmaco se desloca em direo ao tbulo contorcido distal, sua concentrao aumenta e excede a do espao perivascular. O frmaco, se neutro, pode difundir para fora do lmen retornando circulao sistmica. A manipulao do pH da urina para aumentar a forma ionizada do frmaco no lmen pode ser usada para minimizar a extenso da retrodifuso e, assim, aumentar a depurao de um frmaco indesejvel. Por exemplo, um paciente apresentando dose excessiva de fenobarbital pode receber bicarbonato, que alcaliniza a urina e mantm o frmaco ionizado, diminuindo, assim, a reabsoro. Se o frmaco uma base fraca, a acidificao da urina com NH4Cl leva protonao do frmaco e aumenta a sua depurao. Esse processo denominado priso inica. Papel da biotransformao de frmacos. A maioria dos frmacos lipossolvel e difunde para fora do lmen tubular renal quando a concentrao do frmaco no filtrado se torna maior do que a do espao perivascular. Para minimizar essa reabsoro, os frmacos so modificados pelo organismo, que os torna mais polares usando dois tipos de reaes: reaes de Fase I (ver p. 14), que envolvem o acrscimo de grupos hidroxila ou a remoo de grupos bloqueadores das hidroxilas, carboxilas ou amino, e reaes de Fase II (ver p. 16), que usam conjugao com sulfato, glicina ou cido glicurnico para aumentar a polaridade do frmaco. Os conjugados so ionizados, e as molculas carregadas no conseguem difundir de volta, ou seja, para fora do lmen renal (Figura 1.18).

Frmaco

Tbulo proximal

4.

Ala de Henle

Tbulo distal

Reabsoro passiva de frmaco noionizado, lipossolvel Frmaco Biotransformao de Fase I e II

B. Aspectos quantitativos da eliminao renal de frmacos


A depurao plasmtica expressa como volume de plasma do qual todo o frmaco foi removido em determinado tempo por exemplo, como mL/min. A depurao equivale quantidade de fluxo plasmtico renal multiplicada pela taxa de extrao; como normalmente so invariveis, a depurao constante. 1. Taxa de extrao. Essa taxa a relao entre a concentrao de frmaco no plasma do lado arterial e o lado venoso nos rins. O frmaco entra no rim em concentrao C1 e sai em concentao C2. A taxa de extrao = C2/C1. Velocidade de excreo: Velocidade de excreo = (depurao) (concentrao plasmtica) mg/min mL/min mg/mL A eliminao de um frmaco em geral segue a cintica de primeira ordem, e a sua concentrao no plasma cai exponencialmente com o tempo. Isso pode ser usado para determinar a meia-vida do frmaco (o tempo durante o qual a sua concentrao diminui de C para C): t = ln 0,5/ke = 0,693 Vd/CL Onde ke = constante de velocidade de primeira ordem para a eliminao do frmaco do organismo e CL = depurao.
Metablito ionizado ou polar

2.

Figura 1.18 Efeito da biotransformao de frmacos na reabsoro no tbulo distal.

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C. Depurao corporal total


A depurao corporal total (sistmica) (CLtotal ou CLt) a soma das depuraes dos vrios rgos biotransformadores e eliminadores. Os rins so, com freqncia, os principais rgos de excreo; contudo, o fgado tambm contribui para a perda de frmaco por meio do metabolismo e/ou da excreo atravs da bile. Um paciente com insuficincia renal pode, algumas vezes, ser beneficiado pelo frmaco excretado por essa via para o intestino e as fezes, em vez da via renal. Alguns frmacos tambm podem ser reabsorvidos atravs da circulao ntero-heptica, prolongando, assim, sua meia-vida. A depurao total pode ser calculada usando-se a seguinte equao: CLtotal = CLheptica + CLrenal + CLpulmonar + CLoutras No possvel mensurar e somar essas depuraes individuais. Contudo, a depurao total pode ser derivada de equaes em estado de equilbrio: CLtotal = ke Vd

D. Situaes clnicas que resultam em aumento da meia-vida do frmaco


Quando o paciente apresenta uma anormalidade que altera a meia-vida do frmaco, so necessrios ajustes na dosagem. importante ser capaz de prever em quais pacientes o frmaco provavelmente ter uma meia-vida mais longa. A meia-vida do frmaco aumentada por: 1) diminuio do fluxo plasmtico renal ou do fluxo sangneo heptico por exemplo, em choque cardiognico, insuficincia cardaca ou hemorragia; 2) diminuio na velocidade de extrao por exemplo, na doena renal, e 3) diminuio da biotransformao por exemplo, quando outros frmacos inibem a biotransformao ou na insuficincia heptica, como na cirrose.

X. CINTICA DA ADMINISTRAO CONTNUA


At agora, a discusso descreveu os processos farmacocinticos que determinam as velocidades de absoro, distribuio e eliminao de um frmaco. A farmacocintica tambm descreve as alteraes quantitativas, tempo-dependentes da concentrao plasmtica do frmaco e a quantidade total de frmaco no organismo aps sua administrao por vrias vias, sendo as mais comuns a infuso IV ou a oral com doses/intervalos de tempo fixos (p. ex., um comprimido a cada quatro horas). As interaes dos processos previamente descritos determina o perfil farmacocintico do frmaco. O significado de identificar a farmacocintica de um frmaco reside no s na definio de fatores que influenciam sua concentrao e persistncia no organismo, mas tambm na adaptao do uso teraputico do frmaco que tem elevado potencial txico. (Nota: A seguinte discusso supe que o frmaco administrado se distribui em um nico compartimento corporal. Na realidade, a maioria dos frmacos se equilibra entre dois ou trs compartimentos e, assim, apresenta comportamento cintico complexo. Contudo, o modelo simples suficiente para demonstrar o conceito.)

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A. Cintica de infuso IV
Com a administrao IV contnua, a velocidade de entrada do frmaco no organismo constante. Na maioria dos casos, a eliminao do frmaco de primeira ordem, ou seja, uma frao constante da substncia depurada por unidade de tempo. Portanto, a velocidade do frmaco que deixa o organismo aumenta proporcionalmente ao aumento da concentrao no plasma e, a cada ponto no tempo, proporcional concentrao plasmtica do frmaco. 1. Nveis sangneos do frmaco no estado de equilbrio. Aps o incio da infuso intravenosa, a concentrao plasmtica do frmaco aumenta at que a velocidade do frmaco eliminado do organismo equilibra precisamente a quantidade introduzida. Assim, o estado de equilbrio alcanado quando a concentrao plasmtica do frmaco permanece constante. (Nota: A velocidade de eliminao do organismo = [CLt][C], onde CLt a depurao corporal total [ver p. 18] e C a concentrao plasmtica do frmaco.) Duas questes podem ser feitas sobre a obteno do estado de equilbrio. Primeiro, qual a relao entre a velocidade de infuso do frmaco e a sua concentrao plasmtica alcanada no plateau ou estado de equilbrio? Segundo, quanto tempo necessrio para alcanar a concentrao do frmaco no estado de equilbrio? Influncia da velocidade de infuso do frmaco no estado de equilbrio. A concentrao plasmtica de equilbrio de um frmaco ocorre quando a velocidade de eliminao igual velocidade de administrao (Figura 1.19), como descrito pela seguinte equao Css = Ro/ke Vd = Ro/CLt Onde Css = a concentrao de equilbrio do frmaco, Ro = a velocidade de infuso (p. ex., mg/min), ke a constante de velocidade de eliminao de primeira ordem, e Vd, o volume de distribuio. Como ke, CLt e Vd so constantes para a maioria dos frmacos mostrando cintica de primeira ordem, Css diretamente proporcional a Ro; isto , a concentrao plasmtica de equilbrio diretamente proporcional velocidade de infuso. Por exemplo, se a velocidade de infuso duplica, a concentrao plasmtica finalmente alcanada no estado de equilbrio duplicada (Figura 1.20). Alm disso, a concentrao de equilbrio inversamente proporcional depurao do frmaco CLt. Assim, qualquer fator que diminui a depurao, como doena heptica ou renal, aumenta a concentrao de equilbrio de um frmaco infundido (admitindo que Vd permanea constante). 3. Tempo necessrio para alcanar a concentrao de equilbrio do frmaco. A concentrao do frmaco aumenta desde zero, no incio da infuso, at alcanar o nvel de equilbrio Css (Figura 1.21). A velocidade para atingir o estado de equilbrio alcanada por um processo de primeira ordem. a. Acesso exponencial ao estado de equilbrio. A constante de velocidade para alcanar o estado de equilbrio a constante de velocidade para a eliminao corporal total do frmaco, ke. Assim,
Nota: A maior velocidade de infuso no altera o tempo necessrio para alcanar o estado de equilbrio; somente a concentrao de equilbrio, Css, se altera.

Entrada de frmaco

Sada de frmaco

Figura 1.19 No equilbrio, a entrada (velocidade de infuso) igual sada (velocidade de eliminao).

2.

Regio de equilbrio

Concentrao plasmtica do frmaco

CSS Alta velocidade de infuso (2 vezes Ro mg/min) Baixa velocidade de infuso (Ro mg/min) Incio da infuso Tempo

Figura 1.20 Efeito da velocidade de infuso na concentrao de equilbrio do frmaco no plasma. (Ro = velocidade de infuso do frmaco).

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Incio da infuso do frmaco Concentrao de equilbrio do frmaco Css = 100 90

Interrupo da infuso do frmaco; inicia a depurao

Concentrao plasmtica do frmaco

75

50

t1/2

A depurao do frmaco exponencial com a mesma constante de tempo que durante a infuso. Por exemplo, a concentrao do frmaco cai a 50% do valor de equilbrio em t.

2 t1/2 3,3 t1/2 0 0 Tempo t1/2

0
Noventa por cento da concentrao de equilbrio alcanada em 3,3 t.

Cinqenta por cento da concentrao de equilbrio alcanada no t.

2 t1/2 3,3 t1/2

Figura 1.21 Velocidade para alcanar a concentrao de equilbrio de um frmaco no plasma.

50% da concentrao de equilbrio final do frmaco que so observados aps o tempo decorrido entre a infuso, t, igual a t, onde t (ou meia-vida) o tempo necessrio para que a concentrao do frmaco se altere em 50%. Aps outra meia-vida, a concentrao do frmaco alcana 75% do Css (ver Figura 1.21). A concentrao do frmaco 90% da concentrao de equilbrio final em 3,3 vezes o t. Portanto, por convenincia, pode-se supor que o frmaco vai alcanar o estado de equilbrio em cerca de 4 meiasvidas. O tempo necessrio para alcanar uma frao especfica do estado de equilbrio descrito pela equao: f = 1 e ket

onde f o deslocamento proporcional (p. ex., 0,9 se o tempo para alcanar 90% da concentrao de equilbrio for calculado) e t o tempo decorrido desde o incio da infuso. b. Efeito da velocidade de infuso do frmaco. O nico determinante da velocidade que faz com que o frmaco alcance o estado de equilbrio t ou ke, e essa velocidade influenciada somente pelos fatores que afetam a meia-vida. A velocidade para alcanar o estado de equilbrio no afetada pela velocidade de infuso. Embora um aumento na velocidade de infuso de um frmaco aumente a velocidade na qual uma determinada concentrao plasmtica alcanada, ele no interfere no tempo necessrio para atingir a concentrao final de equilbrio. Isso ocorre porque a concentrao de equilbrio do frmaco aumenta diretamente com a velocidade de infuso (ver Figura 1.20).

Farmacologia Ilustrada

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c.

Concentrao plasmtica do frmaco (unidades arbitrrias)

Velocidade de declnio do frmaco quando a infuso interrompida. Quando a infuso interrompida, a concentrao plasmtica do frmaco diminui (se esgota) at zerar com a mesma trajetria temporal observada para alcanar o equilbrio (ver Figura 1.21). Essa relao expressa como Ct = C0 eket onde Ct a concentrao a qualquer tempo, C0 a concentrao plasmtica inicial, ke a constante de velocidade de eliminao de primeira ordem, e t o tempo decorrido.

100

100 mg injetados

50

50 mg injetados

0 t
1/2

d.

Dose de ataque. Um retardo na obteno dos nveis plasmticos desejados do frmaco pode ser clinicamente inaceitvel. Portanto, uma dose de ataque do frmaco pode ser injetada como dose inicial para alcanar rapidamente os nveis plasmticos desejados seguido de infuso para manter o estado de equilbrio (dose de manuteno). Em geral, a dose de manuteno pode ser calculada como

Injeo do frmaco A meia-vida (t) de um frmaco no depende da quantidade da dose administrada.

Dose de ataque = (Vd) (concentrao plasmtica de equilbrio desejada)

B. Cintica do regime dose fixa/intervalo de tempo fixo


A administrao de um frmaco por doses fixas em vez de infuso contnua com freqncia mais conveniente. Contudo, doses fixas, administradas a intervalos de tempo tambm fixos, resultam em flutuaes tempo-dependentes nos nveis de frmaco circulante.

Figura 1.22 Efeito da dose de uma injeo intravenosa simples nos nveis plasmticos de um frmaco.

Quantidade de frmaco no organismo (unidades arbitrrias)

1.

Injeo IV nica. Para simplificar, suponha que o frmaco se distribui rapidamente em um compartimento simples. Como a velocidade de eliminao em geral de primeira ordem em relao concentrao do frmaco, o nvel de frmaco circulante diminui exponencialmente com o tempo (Figura 1.22). (Nota: O t no depende da dose do frmaco administrado.) Injees intravenosas mltiplas. Quando um frmaco administrado repetidamente a intervalos regulares, a concentrao plasmtica aumenta at alcanar um estado de equilbrio (Figura 1.23). Como a maioria dos frmacos administrada a intervalos mais curtos do que cinco meias-vidas e eliminada exponencialmente com o tempo, algum frmaco da primeira dose permanece no organismo no momento em que a segunda dose administrada, assim como algum frmaco da segunda dose permanece no momento da terceira dose, e assim por diante. Portanto, o frmaco acumula at que, dentro do intervalo de tempo, a velocidade de perda do frmaco (conduzida pela elevada concentrao plasmtica) equilibra exatamente a velocidade de administrao do frmaco isto , at que um estado de equilbrio seja alcanado. a. Efeitos da freqncia de dosagem. A concentrao plasmtica do frmaco oscila em torno de uma mdia. Doses menores e intervalos mais curtos diminuem a amplitude das ondas de concentrao do frmaco. Contudo, a concentrao de equilbrio do frmaco e a velocidade na qual o equilbrio alcanado no so afetadas pela freqncia de dosagem.

Injeo de duas unidades do frmaco uma 3 vez por dia

Injeo de uma unidade do frmaco duas vezes ao dia

2 A 1 B C Infuso contnua de duas unidades de frmaco por dia

2.

1 Dias

Injeo rpida do frmaco

Figura 1.23 Concentrao plasmtica prevista para um frmaco administrado por infuso (A), duas injees dirias (B) ou uma injeo diria (C). O modelo considera a rpida homogeneizao em um compartimento corporal simples e um t de 12 horas.

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b.
DOSE FIXA REPETIDA
A administrao oral repetida de um frmaco resulta em oscilaes na concentrao plasmtica que so influenciadas tanto pela velocidade de absoro do frmaco como pela sua velocidade de eliminao.

Concentrao plasmtica do frmaco (unidades arbitrrias)

2,0 1,5 1,0 0,5 0

10

20

30 40 50 Tempo (h)

60

70

Exemplos de obteno de equilbrio usando diferentes regimes de dosagens. A curva B da Figura 1.23 mostra a quantidade de frmaco no organismo quando 1 g administrado IV para um paciente, e a dose repetida a intervalos de tempo que correspondem meia-vida do frmaco. Ao final do primeiro perodo de dosagem, permanece 0,5 unidade de frmaco da primeira dose quando a segunda administrada. Ao final do segundo intervalo de dosagem, 0,75 unidade continuar presente quando a terceira dose for administrada. A quantidade mnima de frmaco durante o intervalo de dosagem aumenta progressivamente e se aproxima do valor de 1 unidade, enquanto o valor mximo imediatamente aps a administrao progressivamente alcana 2,0 unidades. Por isso, no estado de equilbrio, 1 unidade de frmaco perdida durante o intervalo de dosagem, o que coincide exatamente com a quantidade de frmaco que est sendo administrada; ou seja, a velocidade de frmaco entrando igual a que est saindo. Como no caso da infuso IV, 90% do valor de equilbrio so alcanados em 3,3 vezes t.

3.

DOSE SIMPLES FIXA


Dose simples do frmaco administrada por via oral resulta em um pico nico na concentrao plasmtica seguido de um declnio contnuo nos nveis do frmaco.

Frmacos administrados por via oral. A maioria dos frmacos que so administrados em pacientes externos indicada por via oral em regimes de dose fixa/intervalo fixo por exemplo, uma dose especfica tomada uma, duas ou trs vezes diariamente. Ao contrrio da injeo IV, a administrao oral pode ser lenta, e a concentrao plasmtica do frmaco influenciada tanto pela velocidade de absoro quanto pela velocidade de eliminao do frmaco (Figura 1.24). Essa inter-relao pode ser expressa como Css = 1 (D)(F ) T (ke)(Vd)

Figura 1.24 Concentraes plasmticas previstas para um frmaco dado por repetidas administraes orais.

onde D = a dose, F = a frao absorvida (biodisponibilidade), (T) = o intervalo de dosagem, Css = a concentrao de equilbrio do frmaco, kE = a constante de velocidade de primeira ordem para a eliminao e Vd = volume de distribuio.

Farmacologia Ilustrada

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Questes de Estudo
Escolha a melhor resposta. 1.1 Qual das seguintes afirmativas est correta? A. Bases fracas so absorvidas eficientemente atravs das clulas epiteliais do estmago. B. A co-administrao de atropina acelera a absoro de um segundo frmaco. C. Frmacos que apresentam Vd elevado podem ser eficientemente removidos do plasma por dilise. D. Emoes estressantes podem retardar a absoro de frmacos. E. Se o Vd de um frmaco pequeno, a maior parte do frmaco est no espao extraplasmtico. 1.2 Qual das seguintes afirmativas VERDADEIRA para um frmaco cuja eliminao do plasma segue uma cintica de primeira ordem? A. A meia-vida do frmaco proporcional concentrao do frmaco no plasma. B. A quantidade eliminada por unidade de tempo constante. C. A velocidade de eliminao proporcional concentrao no plasma. D. A eliminao envolve reao enzimtica com velocidade limitada operando na sua velocidade mxima (Vm). E. O lanamento da concentrao de frmaco contra o tempo uma linha reta. 1.3 Um paciente tratado com o frmaco A, que tem alta afinidade para a albumina e administrado em quantidades que no excedem a capacidade ligadora da albumina. Um segundo frmaco, B, acrescentado ao tratamento. O frmaco B tambm tem grande afinidade pela albumina, mas administrado em uma quantidade que 100 vezes a capacidade ligadora da albumina. O que ocorre aps a administrao do frmaco B? A. Um aumento na concentrao tissular do frmaco A. B. Uma reduo na concentrao tissular do frmaco A. C. Uma diminuio no volume de distribuio do frmaco A. D. Uma diminuio na meia-vida do frmaco A. E. O acrscimo de mais frmaco A alterar significativamente a concentrao srica do frmaco B no-ligado.
Resposta correta = D. Tanto o exerccio como as fortes emoes causam estmulos simpticos que diminuem o esvaziamento gstrico. No estmago, as bases fracas esto protonadas, na forma ionizada, que no atravessa facilmente as clulas epiteliais do estmago. A atropina um bloqueador parassimptico e retarda o esvaziamento gstrico. Isso retarda a velocidade de absoro. Um Vd elevado indica que a maior parte do frmaco est fora do espao plasmtico, e a dilise no ser eficaz. Um Vd pequeno indica extensa ligao com protenas plasmticas.

Resposta correta = C. A proporcionalidade direta entre concentrao e velocidade a definio de primeira ordem. A meiavida de um frmaco constante. Para reaes de primeira ordem, a frao do frmaco eliminado e no a quantidade que constante. A reao que limita a velocidade atuando na Vm apresenta cintica de ordem zero. Cintica de primeira ordem mostra uma relao linear do log (concentrao do frmaco) contra o tempo.

Resposta correta = A. O frmaco A amplamente ligado albumina, e uma pequena frao est livre. A maior parte do frmaco A est seqestrada na albumina e inerte em termos de exercer efeito farmacolgico. Se o frmaco B for administrado, ele desloca o frmaco A da albumina, levando a um rpido aumento na concentrao do frmaco A livre no plasma, pois quase 100% esto livres. O frmaco A move-se do plasma para a gua intersticial e os tecidos. O Vd do frmaco A aumenta, ofertando menos frmaco para os rgos de excreo e prolongando sua permanncia no organismo. Como o frmaco B est em franco excesso (100x) da capacidade ligadora da albumina, o deslocamento de uma parte do frmaco B da albumina no afeta significativamente sua concentrao srica.

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Richard D. Howland & Mary J. Mycek

1.4 O acrscimo de cido glicurnico a um frmaco: A. B. C. D. diminui a hidrossolubilidade. geralmente leva inativao do frmaco. um exemplo de reao de Fase I. ocorre na mesma velocidade em adultos e em neonatos. E. envolve citocromo P450.

Resposta correta = B. O acrscimo de cido glicurnico evita o reconhecimento do frmaco pelo seu receptor. O cido glicurnico ionizado, e o frmaco conjugado tem maior hidrossolubilidade. A conjugao uma reao de Fase II. Os neonatos so deficientes na enzima conjugadora. O citocromo P450 est envolvido nas reaes de Fase I.

1.5 Frmacos que apresentam eliminao com cintica de ordem zero: A. so mais comuns do que os que mostram cintica de primeira ordem. B. diminuem a concentrao exponencialmente com o tempo. C. tm meia-vida independente da dose. D. mostram um grfico de concentrao do frmaco contra o tempo que linear. E. mostram uma frao constante de frmaco eliminado por unidade de tempo. 1.6 Um frmaco administrado em dose simples de 100 mg resulta em uma concentrao plasmtica com pico de 20 g/mL. O volume de distribuio aparente (suponha uma distribuio rpida e uma eliminao negligencivel antes da mensurao do pico plasmtico): A. B. C. D. E. 0,5 L. 1 L. 2 L. 5 L. 10 L.

Resposta correta = D. Frmacos com cintica de eliminao de ordem zero mostram uma relao linear entre a concentrao do frmaco e o tempo. Na maioria das situaes clnicas, a concentrao de um frmaco muito menor do que a constante de Michaelis-Menten (Km). A diminuio da concentrao do frmaco linear com o tempo. A meia-vida do frmaco aumenta com a dose. Uma quantidade constante de frmaco eliminada por unidade de tempo.

Resposta correta = D. Vd = D/C, onde D = quantidade total de frmaco no organismo e C = a concentrao plasmtica. Assim, Vd = 100 mg/20 mg/mL = 100 mg/20mg/L = 5 L.

1.7 Um frmaco com meia-vida de 12 horas administrado em infuso IV contnua. Quanto tempo demora para o frmaco alcanar 90% do nvel final do estado de equilbrio? A. B. C. D. E. 18 horas. 24 horas. 30 horas. 40 horas. 90 horas.

Resposta correta = D. Alcana-se 90% do equilbrio final em (3,3) (t) = (3,3) (12) = ~40 horas.

1.8 Qual dos seguintes procedimentos resulta na duplicao da concentrao de equilbrio de um frmaco? A. Duplicar a velocidade de infuso. B. Manter a velocidade de infuso, mas duplicar a dose de ataque. C. Duplicar a velocidade de infuso e duplicar a concentrao do frmaco infundido. D. Triplicar a velocidade de infuso. E. Quadruplicar a velocidade de infuso.

Resposta correta = A. A concentrao de equilbrio de um frmaco diretamente proporcional velocidade de infuso. Aumentando a dose de ataque ocorre um aumento transitrio no nvel do frmaco, mas o nvel de equilbrio permanece inalterado. Duplicar a velocidade de infuso e a concentrao do frmaco infundido leva a um aumento de 4 vezes na concentrao de equilbrio do frmaco. Triplicar ou quadruplicar a velocidade de infuso triplica ou quadruplica a concentrao do equilbrio do frmaco.

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