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Farmacocintica
1
Frmaco no local da administrao
I. RESUMO
O objetivo do tratamento medicamentoso prevenir, curar ou controlar doenas. Para alcanar esse objetivo, doses adequadas de frmaco devem ser oferecidas aos tecidos-alvo, de forma a serem obtidos nveis teraputicos, porm notxicos. A farmacocintica estuda o movimento de um frmaco no organismo durante um determinado perodo. O clnico precisa reconhecer que a velocidade do incio da ao, a intensidade do efeito e a durao da ao do frmaco so controladas por quatro vias fundamentais do movimento e da modificao do frmaco no organismo (Figura 1.1). Primeiro, a absoro do frmaco desde o local de administrao (entrada) permite o acesso do agente teraputico (seja direta ou indiretamente) no plasma. Segundo, o frmaco pode, ento, reversivelmente sair da circulao sangnea e distribuir-se nos lquidos intersticial e intracelular (distribuio). Terceiro, o frmaco pode ser biotransformado no fgado, nos rins ou em outros tecidos. Finalmente, o frmaco e seus metablitos so eliminados do organismo (sada) na urina, na bile ou nas fezes. Este captulo descreve como o conhecimento desses processos influencia as decises clnicas quanto via de administrao de cada frmaco, a quantidade e a freqncia de cada dose e aos intervalos de dosagem.
Absoro
(entrada)
Frmaco no plasma
2 Distribuio
Biotransformao
Eliminao
(sada)
A. Enteral
Parenteral: IV, IM, SC
1.
Sublingual
Inalao Oral
Adesivo transdermal
Tpica
Retal
Oral. A administrao do frmaco pela boca a via mais comum, mas tambm a mais varivel e envolve o caminho mais complicado at os tecidos. Alguns frmacos so absorvidos no estmago; contudo, o duodeno o principal local de entrada na circulao sistmica devido a sua maior superfcie absortiva. (Nota: A maioria dos frmacos absorvidos no trato gastrintestinal [TGI] entra na circulao portal e encontra o fgado antes de ser distribuda na circulao geral [Figura 1.3]. A biotransformao de primeira passagem, no intestino ou no fgado, limita a eficcia de vrios frmacos quando administrados por via oral. Por exemplo, mais de 90% da nitroglicerina so depurados por uma simples passagem atravs do fgado.) A ingesto de frmacos com os alimentos pode influenciar a absoro. A presena de alimento no estmago retarda o esvaziamento gstrico de forma que os frmacos que so destrudos pelo cido (p. ex., penicilina) se tornam indisponveis para a absoro (ver p. 356). (O revestimento entrico do frmaco o protege do meio cido e pode evitar a irritao gstrica. Dependendo da formulao, a liberao do frmaco pode ser prolongada, produzindo um efeito de liberao sustentada.) Sublingual. A colocao sob a lngua permite ao frmaco difundir na rede capilar e, por isso, entrar diretamente na circulao sistmica. A administrao de um frmaco por essa via tem a vantagem de que o frmaco no passa pelo intestino e pelo fgado e, assim, evita a biotransformao de primeira passagem. Retal. Cinqenta por cento da drenagem da regio retal no passa pela circulao portal; assim, a biotransformao dos frmacos pelo fgado minimizada. Tanto a via de administrao sublingual quanto a retal tm a vantagem adicional de evitar a destruio do frmaco pelas enzimas intestinais ou pelo baixo pH no estmago. A via retal tambm til se o frmaco provoca vmito quando administrado oralmente ou se o paciente j se encontra vomitando. (Nota: A via retal usada comumente para a administrao de frmacos antiemticos.)
2. Figura 1.2 Vias comumente usadas para a administrao de frmacos. IV = intravenosa; IM = intramuscular; SC = subcutnea.
3.
B. Parenteral
A administrao parenteral usada para frmacos que so pouco absorvidos no TGI e para aqueles que so instveis no TGI, como a insulina. A administrao parenteral assegura o melhor controle sobre a dose real de frmaco administrada ao organismo. As trs principais vias parenterais so a intravascular (intravenosa ou intra-arterial), a intramuscular e a subcutnea (ver Figura 1.2). Cada via apresenta vantagens e desvantagens. 1. Intravascular. A injeo intravenosa (IV) a via parenteral mais comum. Para frmacos que no so absorvidos por via oral, em geral no h outra escolha. Com a administrao IV, o frmaco evita o TGI e, por conseguinte, a biotransformao de primeira passagem pelo fgado. Essa via permite um efeito rpido e um grau de controle mximo sobre os nveis circulantes do frmaco. Contudo, diferente dos frmacos usados no TGI, os que so injetados no podem ser retirados com estratgias como emese ou ligao a carvo ativado. A injeo IV pode inadvertidamente introduzir bactrias por meio de contaminao no local da injeo. Pode tambm produzir hemlise ou causar outras rea-
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es adversas por liberao muito rpida de concentraes elevadas do frmaco ao plasma e aos tecidos. Por isso, a velocidade de infuso deve ser cuidadosamente controlada. Preocupaes similares se aplicam aos frmacos injetados por via intra-arterial. 2. Intramuscular (IM). Frmacos administrados por via IM podem ser solues aquosas ou preparaes especializadas de depsito com freqncia uma suspenso do frmaco em um veculo no-aquoso, como o polietilenoglicol. A absoro dos frmacos em soluo aquosa rpida, enquanto a das preparaes tipo depsito lenta. medida que o veculo difunde para fora do msculo, o frmaco precipita no local da injeo. O frmaco, ento, se dissolve lentamente, fornecendo uma dose sustentada durante um perodo de tempo extendido. Como exemplo, h o decanoato de haloperidol de liberao sustentada (ver p. 152-153), cuja difuso lenta produz um efeito neurolptico prolongado. Subcutnea (SC). Essa via de administrao, como a injeo IM, requer absoro e um pouco mais lenta do que a via IV. A injeo SC minimiza os riscos associados injeo intravascular. (Nota: Quantidades mnimas de epinefrina, algumas vezes, so combinadas com o frmaco para restringir sua rea de ao. A epinefrina atua como vasoconstritor local e diminui a remoo do frmaco, como a lidocana, do local de administrao.) Outros exemplos de frmacos utilizados pela via SC incluem os slidos, como as cpsulas de silstico contendo o contraceptivo levonorgestrel, que implantado para uma atividade de longa durao (ver p. 300-301), e tambm bombas mecnicas programveis que podem ser implantadas para liberar insulina em alguns diabticos.
Os frmacos administrados IV entram diretamente na circulao sistmica e tm acesso direto s demais partes do organismo.
IV
Liver
3.
Os frmacos administrados por via oral so primeiramente expostos ao fgado e podem ser extensamente biotransformados antes de alcanar as demais regies do organismo.
C. Outras
1. Inalao. A inalao assegura a rpida oferta do frmaco atravs da ampla superfcie da membrana mucosa do trato respiratrio e do epitlio pulmonar, produzindo um efeito quase to rpido como com a injeo IV. Essa via de administrao usada para frmacos que so gases (p. ex., alguns anestsicos) ou aqueles que podem ser dispersos em um aerossol. A via particularmente eficaz e conveniente para pacientes com problemas respiratrios (p. ex., asma ou doena obstrutiva crnica), pois o frmaco ofertado diretamente no local de ao e os efeitos sistmicos so minimizados. Intranasal. A desmopressina administrada por via intranasal no tratamento do diabetes inspido; a calcitonina de salmo, um hormnio peptdico usado no tratamento da osteoporose, tambm est disponvel como aerossol nasal. O frmaco de abuso, cocana, geralmente administrado por aspirao. Intratecal/intraventricular. Algumas vezes, necessria para introduzir frmacos diretamente no lquido cerebrospinal. Por exemplo, a anfotericina B usada no tratamento da meningite criptoccica (ver p. 404). Tpica. A aplicao tpica usada quando se deseja um efeito localizado do frmaco. Por exemplo, o clotrimazol aplicado como creme diretamente na pele no tratamento da dermatofitose, e a atropina instilada diretamente no olho para dilatar a pupila e permitir mensuraes de erros de refrao.
Figura 1.3 A biotransformao de primeira passagem pode ocorrer com frmacos administrados por via oral. IV = intravenosa.
2.
3.
4.
5.
Transdermal. Essa via de administrao proporciona efeitos sistmicos pela aplicao do frmaco na pele, em geral por meio de um adesivo cutneo. A velocidade de absoro pode variar acentuadamente, dependendo das caractersticas fsicas da pele no local da aplicao. Essa via usada com mais freqncia para a oferta prolongada de frmacos, tais como o frmaco antianginoso nitroglicerina (ver p. 209-210).
D
D
Absoro a transferncia de um frmaco do seu local de administrao para a corrente sangnea. A velocidade e a eficincia da absoro dependem da via de administrao. Para a via IV, a absoro completa, ou seja, toda a dose do frmaco alcana a circulao sistmica. A liberao do frmaco por outras vias pode resultar em absoro parcial e, conseqentemente, em menor biodisponibilidade. Por exemplo, a via oral exige que o frmaco se dissolva nos lquidos GI e, ento, penetre as clulas epiteliais da mucosa intestinal; doenas ou a presena de alimentos podem afetar esse processo.
D
D
ATP ADP
D
D
D
D
Figura 1.4 Representao esquemtica de frmacos atravessando a membrana celular de uma clula epitelial do trato gastrintestinal.
2.
1 2
Ver Bioqumica Ilustrada, 3 edio, Artmed Editora, para uma discusso acerca de cintica enzimtica. Ver Bioqumica Ilustrada, 3 edio, Artmed Editora, para uma discusso acerca do equilbrio cidobase.
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HA
H+ + A
cido fraco
As bases fracas (BH+) tambm podem liberar um H+. Contudo, a forma protonada dos frmacos bsicos, em geral, carregada, e a perda do prton produz a base (B) no-ionizada: BH+ 1. B + H+ H+ A
Membrana lipdica
Passagem de um frmaco no-carregado atravs da membrana. Um frmaco atravessa a membrana mais facilmente se ele for noionizado (Figura 1.5). Assim, para os cidos fracos, a forma HA no ionizada consegue permear atravs das membranas, mas o A no consegue. Para a base fraca, a forma no-ionizada, B, consegue pene+ trar atravs das membranas celulares, contudo o BH no consegue. Por isso, a concentrao efetiva da forma permevel de cada frmaco no seu local de absoro determinada pelas concentraes relativas entre as formas ionizada e no-ionizada. A relao entre as duas formas , por sua vez, determinada pelo pH no local de absoro e pela fora do cido fraco ou base, que representada pelo pKa (Figura 1.6). (Nota: O pKa uma medida da fora da interao de um composto com um prton. Quanto menor o pKa de um frmaco, mais forte a acidez. Ao contrrio, quanto maior o pKa, mais forte a base.) O equilbrio de distribuio alcanado quando a forma permevel de um frmaco alcana uma concentrao igual em todos os espaos aquosos do organismo. (Nota: Frmacos altamente lipossolveis rapidamente atravessam a membrana celular e com freqncia entram nos tecidos com uma velocidade determinada pelo fluxo sangneo.) Determinao da quantidade de frmaco que ser encontrada em ambos os lados da membrana. A relao do pKa e da razo entre as concentraes cido-base com o pH expressa pela equao de Hen3 derson-Hasselbalch : [espcies no-protonadas] [espcies protonadas] [A] [HA] [B] [BH+]
HA
H+
HA
Compartimento corporal
Compartimento corporal
Base fraca
Membrana lipdica
BH+ H+ B H+ B BH+
2.
pH = pKa + log
Compartimento corporal
Compartimento corporal
Essa equao til na determinao de quanto frmaco ser encontrado em ambos os lados da membrana que separa dois compartimentos, os quais apresentam diferentes pHs por exemplo, estmago (pH 1,0 a 1,5) e plasma sangneo (pH 7,4). (Nota: A lipossolubilidade do frmaco no-ionizado diretamente determina sua taxa de equilbrio.)
Figura 1.5 A. Difuso da forma no-ionizada de um cido fraco atravs da membana lipdica. B. Difuso da forma noionizada de uma base fraca atravs da membrana lipdica.
Ver Bioqumica Ilustrada, 3 edio, Artmed Editora, para uma discusso acerca da equao de Henderson-Hasselbalch.
Quando o pH menor do que o pKa, as formas protonadas HA e BH+ predominam Quando pH = pKa, HA = A e BH+ = B pH < pKa
pH > pKa
pH
6 pKa
10
11
Figura 1.6 A distribuio de um frmaco entre sua forma ionizada e no-ionizada depende do pH do ambiente e do pKa do frmaco. Para exemplificar, o frmaco foi imaginado com um pKa de 6,5.
2.
3.
IV. BIODISPONIBILIDADE
Biodisponibilidade a frao do frmaco administrado que alcana a circulao sistmica. A biodisponibilidade expressa como a frao do frmaco administrado que tem acesso circulao sistmica na forma qumica inalterada. Por exemplo, se 100 mg de um frmaco forem administrados por via oral, e 70 mg desse frmaco forem absorvidos inalterados, a biodisponibilidade 70%.
A. Determinao de biodisponibilidade
A biodisponibilidade determinada pela comparao dos nveis plasmticos do frmaco depois de uma via de administrao particular (p. ex., admi-
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nistrao oral) com os nveis plasmticos do frmaco obtidos por injeo IV, na qual todo o frmaco entra na circulao. Quando o frmaco administrado por via oral, somente parte da dose aparece no plasma. Lanando a concentrao plasmtica do frmaco contra o tempo, pode-se mensurar a rea sob a curva (ASC). Essa curva reflete a extenso da absoro do frmaco. (Nota: Por definio, isso 100% do frmaco liberado por via IV.) A biodisponibilidade de um frmaco administrado por via oral a relao da rea calculada para a administrao oral comparada com a rea calculada para a injeo IV (Figura 1.7).
Biodisponibilidade =
Frmaco injetado
ASC
(injetada)
ASC (oral)
Tempo
Frmaco administrado
2.
3.
4.
C. Bioequivalncia
Dois frmacos relacionados so bioequivalentes se mostram biodisponibilidades comparveis e tempos similares para alcanar o pico de concentrao plasmtica. Dois frmacos relacionados com biodisponibilidades significativamente diferentes so ditos bioinequivalentes.
D. Equivalncia teraputica
Dois frmacos so terapeuticamente equivalentes se tm eficcia e segurana comparveis. (Nota: A eficcia clnica com freqncia depende tanto da concentrao srica mxima como do tempo necessrio para alcanar o pico de concentrao aps a administrao. Portanto, dois frmacos que so bioequivalentes podem no ser equivalentes terapeuticamente.)
V. DISTRIBUIO DE FRMACOS
Distribuio de frmacos o processo pelo qual um frmaco reversivelmente abandona o leito vascular e entra no interstcio (lquido extracelular) e/ou nas clulas dos tecidos. A passagem do frmaco do plasma ao interstcio depende primariamente do fluxo sangneo, da permeabilidade capilar, do grau de ligao do frmaco s protenas plasmticas e tissulares e da hidrofobicidade relativa do frmaco.
Grandes fendas permitem ampla passagem do frmaco entre o sangue e o interstcio heptico.
Frmaco
A. Fluxo sangneo
A velocidade do fluxo sangneo nos tecidos capilares varia bastante como resultado de uma distribuio desigual do dbito cardaco aos vrios rgos. O fluxo sangneo para o crebro, o fgado e os rins maior do que para os msculos esquelticos, sendo que o tecido adiposo recebe fluxo ainda menor. Esse diferencial explica parcialmente a curta durao da hipnose produzida por um bolus de injeo intravenosa de tiopental. O elevado fluxo sangneo, juntamente com a elevada lipossolubilidade do tiopental, permite-lhe mover rapidamente para o sistema nervoso central (SNC) e produzir anestesia. A lenta distribuio aos msculos esquelticos e ao tecido adiposo diminui a concentrao plasmtica suficientemente, de forma que a concentao elevada no SNC se reduz e a conscincia recuperada. Ainda que o fenmeno ocorra com todos os frmacos em alguma extenso, a redistribuio responsvel pela durao extremamente curta da ao do tiopental e de compostos com estrutura qumica e propriedades farmacolgicas similares.
Membrana basal
B. Permeabilidade capilar
A permeabilidade capilar determinada pela estrutura capilar e pela natureza qumica do frmaco. 1.
Juno estreitada
Nas junes estreitadas, duas clulas vizinhas se unem fisicamente formando uma parede contnua que impede a entrada de vrios frmacos no cerebro.
Estrutura capilar. A estrutura capilar varia bastante em termos de frao da membrana basal que exposta por junes com fendas entre as clulas endoteliais. No crebro, a estrutura capilar contnua, e no existem fendas (Figura 1.8). Isso contrasta com o fgado e o bao, onde uma grande parte da membrana basal exposta a capilares descontnuos e grandes, atravs dos quais podem passar grandes protenas plasmticas. a. Barreira sangue-crebro. Para entrar no crebro, o frmaco precisa passar atravs das clulas endoteliais dos capilares do SNC ou ser transportado ativamente. Por exemplo, o grande transportador de aminocidos neutros transporta levodopa para dentro do crebro. Frmacos lipossolveis penetram facilmente no SNC, pois podem se dissolver na membrana das clulas endoteliais. Frmacos ionizados ou polares em geral fracassam em entrar no crebro, pois so incapazes de atravessar as clulas endoteliais do SNC, que no apresentam juno com fendas. Essas clulas firmemente justapostas formam junes estreitadas que constituem a chamada barreira sangue-crebro.
2.
Estrutura do frmaco. A natureza qumica do frmaco influencia fortemente sua habilidade de atravessar membranas celulares. Frmacos hidrofbicos, que tm distribuio uniforme de eltrons e nenhuma
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carga eltrica, movem-se facilmente atravs da maioria das membranas biolgicas. Esses frmacos podem dissolver-se na membrana lipdica e, por conseguinte, permear toda a superfcie da clula. O principal fator que influencia a distribuio dos frmacos hidrofbicos o fluxo sangneo para a rea considerada. Em contraste, os frmacos hidroflicos, que podem apresentar distribuio no-uniforme de eltrons ou uma carga positiva ou negativa, no penetram facilmente as membranas celulares e precisam passar atravs das junes com fendas.
42 litros
Volume intracelular
Volume extracelular
28 litros
14 litros
Volume intersticial
Figura 1.9 Tamanho relativo dos vrios volumes de distribuio de um indivduo com 70 kg.
2.
10
3.
gua corporal total. Se um frmaco apresenta baixa massa molecular e hidrofbico, ele no s se movimenta para o interstcio atravs das fendas, como pode tambm deslocar-se para o lquido intracelular atravs das membranas celulares. O frmaco nesse caso se distribui em um volume de cerca de 60% da massa corporal, ou cerca de 42 L em uma pessoa com 70 kg. O etanol apresenta esse volume aparente de distribuio (ver a seguir). Outros locais. Na gestao, o feto pode captar frmacos e, assim, aumentar o volume de distribuio. Frmacos que so extremamente lipossolveis, como o tiopental (ver p. 134), tambm podem apresentar volumes de distribuio anormalmente elevados.
4.
1,5
Concentrao srica
0 0
2 Tempo
Figura 1.10 Concentraes do frmaco no soro aps uma injeo nica do frmaco no tempo = 0. Admite-se que o frmaco se distribui, mas no eliminado.
1,5
Concentrao srica
onde C = a concentrao plasmtica do frmaco e D = a quantidade total do frmaco no organismo. Por exemplo, se forem administrados 25 mg de um frmaco (D = 25 mg), e a concentrao plasmtica 1 mg/L, ento Vd = 25 mg/1 mg/L = 25 L. b. Distribuio do frmaco quando ocorre eliminao. Na realidade, os frmacos so eliminados do organismo, e o lanamento da concentrao plasmtica contra o tempo apresenta duas fases. A reduo inicial na concentrao plasmtica ocorre devido fase rpida de distribuio, na qual o frmaco transferido do plasma para a gua intersticial e intracelular. Essa fase seguida de uma mais lenta, a fase de eliminao, na qual o frmaco abandona o compartimento plasmtico e perdido do organismo por exemplo, pela excreo renal ou biliar ou por biotransformao heptica (Figura 1.11). A velocidade com que o frmaco eliminado em
Figura 1.11 Concentraes do frmaco no soro aps uma injeo nica do frmaco no tempo = 0. Admitese que o frmaco se distribui e subseqentemente eliminado.
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geral proporcional sua concentrao (C); ou seja, a velocidade para a maioria dos frmacos de primeira ordem e mostra uma relao linear com o tempo se for lanado o ln C (ao invs de C) contra o tempo (Figura 1.12). Isso ocorre porque os processos de eliminao no esto saturados.
Concentrao srica
Fase de eliminao
c.
Clculo da concentrao do frmaco se a distribuio fosse instantnea. Admita que o processo de eliminao iniciou no momento da injeo e continua por toda a fase de distribuio. Assim, a concentrao do frmaco no plasma, C, pode ser extrapolada para o tempo zero (o momento da injeo) para determinar C0, que a concentrao que teria sido alcanada se a fase de distribuio tivesse ocorrido instantaneamente. Por exemplo, se 10 mg de um frmaco so injetados em um paciente, e a concentrao plasmtica extrapolada para o tempo zero, a concentrao C0 = 1 mg/L (no grfico da Figura 1.12), ento Vd = 10 mg/1 mg/L = 10 L. Distribuio desigual do frmaco entre os compartimentos. O volume de distribuio aparente supe que o frmaco se distribui de forma uniforme em um compartimento simples. Contudo, a maioria dos frmacos distribui-se de maneira desigual entre vrios compartimentos, e o volume de distribuio no descreve o volume fsico real, mas, ao contrrio, reflete a proporo de frmaco nos espaos extraplasmticos em relao ao espao plasmtico. Entretanto, o Vd til porque pode ser usado para calcular a quantidade de frmaco necessria para alcanar uma determinada concentrao plasmtica. Por exemplo, admita que a arritmia de um paciente cardaco no esteja bem controlada devido a nveis plasmticos inadequados de digitlicos. Suponha que a sua concentrao no plasma C1, e o nvel desejado de digitlicos (conhecido de estudos clnicos) uma concentrao maior, C2. O clnico precisa saber quanto de frmaco adicional precisa ser administrado para levar os nveis de frmaco circulantes de C1 para C2. (Vd) (C1) = quantidade de frmaco inicialmente no organismo (Vd) (C2) = quantidade de frmaco necessria no organismo para alcanar a concentrao plasmtica desejada A diferena entre os dois valores a dosagem adicional necessria, o que significa Vd(C2 C1).
A extrapolao at o tempo 0 fornece o C0, o valor hipottico de concentrao do frmaco previsto se a distribuio fosse obtida instantaneamente.
d.
Figura 1.12 Concentrao srica aps uma injeo simples do frmaco no tempo = 0. Os dados foram lanados em uma escala log.
2.
Efeito de um Vd elevado na meia-vida do frmaco. Um Vd elevado tem influncia importante na meia-vida do frmaco, pois a sua eliminao depende da quantidade de frmaco ofertada ao fgado ou aos rins (ou outro rgo onde ocorre a biotransformao) por unidade de tempo. A oferta de frmaco aos rgos de eliminao depende no s do fluxo sangneo, como tambm da frao de frmaco no plasma. Se o Vd elevado, a maior parte do frmaco est no espao extraplasmtico e indisponvel para os rgos excretores. Portanto, qualquer fator que aumente o volume de distribuio pode levar a um aumento na meiavida e prolongar a durao de ao do frmaco. (Nota: um valor de Vd excepcionalmente elevado indica considervel seqestro do frmaco em algum rgo do organismo ou compartimento.)
12
Albumina
A maioria das molculas do frmaco est ligada albumina, e a concentrao de frmaco livre baixa.
A maioria das molculas de albumina tem frmaco ligado, e a concentrao de frmaco livre significativa.
2.
3.
Figura 1.13 Ligao de frmacos das Classes I e II albumina quando os frmacos so administrados sozinhos (A, B) ou juntos (C).
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frmaco deslocado da albumina se distribui para a periferia, e a alterao na concentrao de frmaco livre no plasma no significativa. Se o Vd baixo, o frmaco recm-deslocado no se move para os tecidos na mesma proporo, e o aumento de frmaco livre no plasma mais intenso. Se o ndice teraputico do frmaco pequeno, esse aumento na concentrao pode ter conseqncias clnicas significativas. (Nota: Clinicamente, o deslocamento de frmaco da albumina uma das mais significativas fontes de interao de frmacos.)
A. Cintica da biotransformao
1. Cintica de primeira ordem. A transformao metablica dos frmacos catalisada por enzimas, e a maioria das reaes obedece a cin4 tica Michaelis-Menten .
Na maioria das situaes clnicas, a concentrao do frmaco, [C], muito menor do que a constante de Michaelis, Km, e a equao se reduz para: V [C] v = velocidade de biotransformao do frmaco = mx Km Isto , a velocidade de biotransformao do frmaco diretamente proporcional concentrao do frmaco livre, e observada uma cintica de primeira ordem (Figura 1.14). Isso indica que uma frao constante do frmaco biotransformada por unidade de tempo. 2. Cintica de ordem zero. Com poucos frmacos, como o cido acetilsaliclico, o etanol e a fenitona, as doses so muito grandes. Por isso, [C] muito maior do que Km, e a equao de velocidade se torna: v = velocidade de biotransformao do frmaco = Vmx [C] = Vmx [C]
Velocidade de biotransformao do frmaco
Em doses elevadas, a biotransformao do frmaco de ordem zero ou seja, constante e independente da dose do frmaco.
100
50
0 0 Dose do frmaco Em baixas doses, a biotransformao do frmaco de primeira ordem ou seja, proporcional dose do frmaco.
A enzima saturada pela concentrao elevada de frmaco livre, e a velocidade da biotransformao permanece constante no tempo. A isso denominamos cintica de ordem zero (tambm referida clinicamente
Ver Bioqumica Ilustrada, 3 edio, Artmed Editora, para uma discusso acerca da cintica de Michaelis-Menten.
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Frmaco
Fase I
Fase II
Produtos de conjugao
Aps a Fase I, o frmaco pode ser ativado, permanecer inalterado ou, com mais freqncia, inativado.
como cintica no-linear). Uma quantidade constante do frmaco biotransformada por unidade de tempo.
Farmacologia Ilustrada
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para essas isozimas so 60, 25, 15, 15, 2 e 2%, respectivamente. (Nota: Um frmaco especfico pode ser substrato para mais de uma isozima.) Quantidades considerveis de CIP3A4 so encontradas na mucosa intestinal, respondendo pela biotransformao de primeira passagem de frmacos como a clorpromazina e o clonazepam. Como esperado, essas enzimas exibem considervel variabilidade gentica, que tem implicaes para regimes de dosagens individuais e, at mais importante, como determinantes da resposta teraputica e o risco de efeitos adversos. O CIP2D6, em 5 particular, revelou polimorfismo gentico . Mutaes resultam em capacidades muito baixas de biotransformar substratos. Algumas pessoas, por exemplo, no obtm benefcio do analgsico opiceo codena, pois ele precisa ser O-desmetilado para ativao. Essa reao CIP2D6-dependente. A freqncia desse polimorfismo determinada racialmente com a prevalncia de 5 a 10% em caucasianos europeus comparado com menos de 2% em asiticos do sudoeste. Polimorfismos similares foram caracterizados para a subfamlia CIP2C. Embora o CIP3A4 exiba uma variabilidade interindividual maior que 10 vezes, nenhum polimorfismo foi identificado para essa isozima P450. c. Indutores. As enzimas dependentes de citocromo P450 so um alvo importante de interaes farmacocinticas de frmacos. Uma dessas interaes a induo de algumas isozimas CIP. Certos frmacos, mais notadamente fenobarbital, rifampicina e carbamazepina, so capazes de aumentar a sntese de uma ou mais isozimas CIP. O aumento da velocidade de biotransformao pode levar a redues significativas nas concentraes plasmticas do frmaco mensurado pela ASC, concomitante com a reduo do efeito farmacolgico. Por exemplo, a rifampicina, um frmaco antituberculose (ver p. 449), diminui significativamente a concentrao plasm6 tica dos inibidores de HIV protease, diminuindo sua capacidade de suprimir a maturao do vrus HIV. A Figura 1.16 relaciona alguns dos mais importantes indutores para isozimas CIP representativas. Inibidores. A inibio da atividade das isozimas CIP uma fonte importante de interaes de frmacos que leva a eventos adversos graves. A forma mais comum de inibio pela competio pela mesma isozima. Alguns frmacos, contudo, so capazes de inibir reaes para as quais no h substratos (p. ex., cetoconazol). Numerosos frmacos so capazes de inibir uma ou mais vias de biotransformao CIP-dependente da varfarina. Por exemplo, o omeprazol um inibidor importante de trs das isozimas CIP responsveis pela biotransformao da varfarina. Se os dois frmacos so tomados juntos, a concentrao plasmtica de varfarina aumenta, o que aumenta a inibio da coagulao e o risco de hemorragia e sangramentos graves. (Nota: Os inibidores CIP mais importantes so eritromicina, cetoconazol e ritonavir, pois eles inibem vrias isozimas CIP.) Reaes de Fase I que no envolvem o sistema P450. Esto includas oxidao de aminas (p. ex., oxidao de catecolaminas ou histamina), desidrogenao do lcool (p. ex., oxidao do etanol) e hidrlise (p. ex., procana).
Isozima CIP2C9/10
SUBSTRATOS COMUNS INDUTORES
Fenobarbital Rifampicina
Isozima CIP2D6
SUBSTRATOS COMUNS INDUTORES
Isozima CIP3A4/5
SUBSTRATOS COMUNS INDUTORES
d.
e.
Ver Bioqumica Ilustrada, 3 edio, Artmed Editora, para uma discusso acerca do polimorsmo gentico. Ver Bioqumica Ilustrada, 3 edio, Artmed Editora, para uma discusso acerca dos inibidores de HIV protease.
16
2.
Fase II. Essa fase consiste em reaes de conjugao. Se o metablito resultante da Fase I suficientemente polar, ele pode ser excretado pelos rins. Contudo, vrios metablitos so muito lipoflicos para serem retidos pelos tbulos renais. Uma reao subseqente de conjugao com um substrato endgeno, como cido glicurnico, cido sulfrico, cido actico ou aminocido, produz um composto polar, em geral mais hidrossolvel e terapeuticamente inativo. Uma exceo notvel o glicurondeo-6-morfina, que duas vezes mais potente do que a morfina em vrios modelos de analgesia. A glicuronidao a reao de conjugao mais comum e mais importante. Os neonatos so deficientes nesse sistema de conjugao, tornando-os particularmente vulnerveis a frmacos como o cloranfenicol (ver p. 375-376). (Nota: Os frmacos que possuem um grupo OH, NH2 ou COOH podem entrar diretamente na Fase II e ser conjugados sem uma reao de Fase I prvia.) Os frmacos conjugados altamente polares so excretveis pelos rins ou pela bile. Reverso da ordem das fases. Nem todos os frmacos sofrem reaes de Fase I e II nessa ordem. Por exemplo, a isoniazida acetilada inicialmente (reao de Fase II) e, ento, hidrolisada a cido nicotnico (reao de Fase I).
3.
Cpsula de Bowman
Secreo ativa.
Ala de Henle
Reabsoro passiva de frmacos noionizados e lipossolveis, que foram concentrados no interior do lmen em concentrao maior do que a do espao perivascular.
Tbulo distal
2.
Tbulo coletor
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17
3.
Reabsoro tubular distal. Enquanto o frmaco se desloca em direo ao tbulo contorcido distal, sua concentrao aumenta e excede a do espao perivascular. O frmaco, se neutro, pode difundir para fora do lmen retornando circulao sistmica. A manipulao do pH da urina para aumentar a forma ionizada do frmaco no lmen pode ser usada para minimizar a extenso da retrodifuso e, assim, aumentar a depurao de um frmaco indesejvel. Por exemplo, um paciente apresentando dose excessiva de fenobarbital pode receber bicarbonato, que alcaliniza a urina e mantm o frmaco ionizado, diminuindo, assim, a reabsoro. Se o frmaco uma base fraca, a acidificao da urina com NH4Cl leva protonao do frmaco e aumenta a sua depurao. Esse processo denominado priso inica. Papel da biotransformao de frmacos. A maioria dos frmacos lipossolvel e difunde para fora do lmen tubular renal quando a concentrao do frmaco no filtrado se torna maior do que a do espao perivascular. Para minimizar essa reabsoro, os frmacos so modificados pelo organismo, que os torna mais polares usando dois tipos de reaes: reaes de Fase I (ver p. 14), que envolvem o acrscimo de grupos hidroxila ou a remoo de grupos bloqueadores das hidroxilas, carboxilas ou amino, e reaes de Fase II (ver p. 16), que usam conjugao com sulfato, glicina ou cido glicurnico para aumentar a polaridade do frmaco. Os conjugados so ionizados, e as molculas carregadas no conseguem difundir de volta, ou seja, para fora do lmen renal (Figura 1.18).
Frmaco
Tbulo proximal
4.
Ala de Henle
Tbulo distal
2.
18
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A. Cintica de infuso IV
Com a administrao IV contnua, a velocidade de entrada do frmaco no organismo constante. Na maioria dos casos, a eliminao do frmaco de primeira ordem, ou seja, uma frao constante da substncia depurada por unidade de tempo. Portanto, a velocidade do frmaco que deixa o organismo aumenta proporcionalmente ao aumento da concentrao no plasma e, a cada ponto no tempo, proporcional concentrao plasmtica do frmaco. 1. Nveis sangneos do frmaco no estado de equilbrio. Aps o incio da infuso intravenosa, a concentrao plasmtica do frmaco aumenta at que a velocidade do frmaco eliminado do organismo equilibra precisamente a quantidade introduzida. Assim, o estado de equilbrio alcanado quando a concentrao plasmtica do frmaco permanece constante. (Nota: A velocidade de eliminao do organismo = [CLt][C], onde CLt a depurao corporal total [ver p. 18] e C a concentrao plasmtica do frmaco.) Duas questes podem ser feitas sobre a obteno do estado de equilbrio. Primeiro, qual a relao entre a velocidade de infuso do frmaco e a sua concentrao plasmtica alcanada no plateau ou estado de equilbrio? Segundo, quanto tempo necessrio para alcanar a concentrao do frmaco no estado de equilbrio? Influncia da velocidade de infuso do frmaco no estado de equilbrio. A concentrao plasmtica de equilbrio de um frmaco ocorre quando a velocidade de eliminao igual velocidade de administrao (Figura 1.19), como descrito pela seguinte equao Css = Ro/ke Vd = Ro/CLt Onde Css = a concentrao de equilbrio do frmaco, Ro = a velocidade de infuso (p. ex., mg/min), ke a constante de velocidade de eliminao de primeira ordem, e Vd, o volume de distribuio. Como ke, CLt e Vd so constantes para a maioria dos frmacos mostrando cintica de primeira ordem, Css diretamente proporcional a Ro; isto , a concentrao plasmtica de equilbrio diretamente proporcional velocidade de infuso. Por exemplo, se a velocidade de infuso duplica, a concentrao plasmtica finalmente alcanada no estado de equilbrio duplicada (Figura 1.20). Alm disso, a concentrao de equilbrio inversamente proporcional depurao do frmaco CLt. Assim, qualquer fator que diminui a depurao, como doena heptica ou renal, aumenta a concentrao de equilbrio de um frmaco infundido (admitindo que Vd permanea constante). 3. Tempo necessrio para alcanar a concentrao de equilbrio do frmaco. A concentrao do frmaco aumenta desde zero, no incio da infuso, at alcanar o nvel de equilbrio Css (Figura 1.21). A velocidade para atingir o estado de equilbrio alcanada por um processo de primeira ordem. a. Acesso exponencial ao estado de equilbrio. A constante de velocidade para alcanar o estado de equilbrio a constante de velocidade para a eliminao corporal total do frmaco, ke. Assim,
Nota: A maior velocidade de infuso no altera o tempo necessrio para alcanar o estado de equilbrio; somente a concentrao de equilbrio, Css, se altera.
Entrada de frmaco
Sada de frmaco
Figura 1.19 No equilbrio, a entrada (velocidade de infuso) igual sada (velocidade de eliminao).
2.
Regio de equilbrio
CSS Alta velocidade de infuso (2 vezes Ro mg/min) Baixa velocidade de infuso (Ro mg/min) Incio da infuso Tempo
Figura 1.20 Efeito da velocidade de infuso na concentrao de equilbrio do frmaco no plasma. (Ro = velocidade de infuso do frmaco).
20
75
50
t1/2
A depurao do frmaco exponencial com a mesma constante de tempo que durante a infuso. Por exemplo, a concentrao do frmaco cai a 50% do valor de equilbrio em t.
0
Noventa por cento da concentrao de equilbrio alcanada em 3,3 t.
50% da concentrao de equilbrio final do frmaco que so observados aps o tempo decorrido entre a infuso, t, igual a t, onde t (ou meia-vida) o tempo necessrio para que a concentrao do frmaco se altere em 50%. Aps outra meia-vida, a concentrao do frmaco alcana 75% do Css (ver Figura 1.21). A concentrao do frmaco 90% da concentrao de equilbrio final em 3,3 vezes o t. Portanto, por convenincia, pode-se supor que o frmaco vai alcanar o estado de equilbrio em cerca de 4 meiasvidas. O tempo necessrio para alcanar uma frao especfica do estado de equilbrio descrito pela equao: f = 1 e ket
onde f o deslocamento proporcional (p. ex., 0,9 se o tempo para alcanar 90% da concentrao de equilbrio for calculado) e t o tempo decorrido desde o incio da infuso. b. Efeito da velocidade de infuso do frmaco. O nico determinante da velocidade que faz com que o frmaco alcance o estado de equilbrio t ou ke, e essa velocidade influenciada somente pelos fatores que afetam a meia-vida. A velocidade para alcanar o estado de equilbrio no afetada pela velocidade de infuso. Embora um aumento na velocidade de infuso de um frmaco aumente a velocidade na qual uma determinada concentrao plasmtica alcanada, ele no interfere no tempo necessrio para atingir a concentrao final de equilbrio. Isso ocorre porque a concentrao de equilbrio do frmaco aumenta diretamente com a velocidade de infuso (ver Figura 1.20).
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c.
Velocidade de declnio do frmaco quando a infuso interrompida. Quando a infuso interrompida, a concentrao plasmtica do frmaco diminui (se esgota) at zerar com a mesma trajetria temporal observada para alcanar o equilbrio (ver Figura 1.21). Essa relao expressa como Ct = C0 eket onde Ct a concentrao a qualquer tempo, C0 a concentrao plasmtica inicial, ke a constante de velocidade de eliminao de primeira ordem, e t o tempo decorrido.
100
100 mg injetados
50
50 mg injetados
0 t
1/2
d.
Dose de ataque. Um retardo na obteno dos nveis plasmticos desejados do frmaco pode ser clinicamente inaceitvel. Portanto, uma dose de ataque do frmaco pode ser injetada como dose inicial para alcanar rapidamente os nveis plasmticos desejados seguido de infuso para manter o estado de equilbrio (dose de manuteno). Em geral, a dose de manuteno pode ser calculada como
Figura 1.22 Efeito da dose de uma injeo intravenosa simples nos nveis plasmticos de um frmaco.
1.
Injeo IV nica. Para simplificar, suponha que o frmaco se distribui rapidamente em um compartimento simples. Como a velocidade de eliminao em geral de primeira ordem em relao concentrao do frmaco, o nvel de frmaco circulante diminui exponencialmente com o tempo (Figura 1.22). (Nota: O t no depende da dose do frmaco administrado.) Injees intravenosas mltiplas. Quando um frmaco administrado repetidamente a intervalos regulares, a concentrao plasmtica aumenta at alcanar um estado de equilbrio (Figura 1.23). Como a maioria dos frmacos administrada a intervalos mais curtos do que cinco meias-vidas e eliminada exponencialmente com o tempo, algum frmaco da primeira dose permanece no organismo no momento em que a segunda dose administrada, assim como algum frmaco da segunda dose permanece no momento da terceira dose, e assim por diante. Portanto, o frmaco acumula at que, dentro do intervalo de tempo, a velocidade de perda do frmaco (conduzida pela elevada concentrao plasmtica) equilibra exatamente a velocidade de administrao do frmaco isto , at que um estado de equilbrio seja alcanado. a. Efeitos da freqncia de dosagem. A concentrao plasmtica do frmaco oscila em torno de uma mdia. Doses menores e intervalos mais curtos diminuem a amplitude das ondas de concentrao do frmaco. Contudo, a concentrao de equilbrio do frmaco e a velocidade na qual o equilbrio alcanado no so afetadas pela freqncia de dosagem.
2.
1 Dias
Figura 1.23 Concentrao plasmtica prevista para um frmaco administrado por infuso (A), duas injees dirias (B) ou uma injeo diria (C). O modelo considera a rpida homogeneizao em um compartimento corporal simples e um t de 12 horas.
22
b.
DOSE FIXA REPETIDA
A administrao oral repetida de um frmaco resulta em oscilaes na concentrao plasmtica que so influenciadas tanto pela velocidade de absoro do frmaco como pela sua velocidade de eliminao.
10
20
30 40 50 Tempo (h)
60
70
Exemplos de obteno de equilbrio usando diferentes regimes de dosagens. A curva B da Figura 1.23 mostra a quantidade de frmaco no organismo quando 1 g administrado IV para um paciente, e a dose repetida a intervalos de tempo que correspondem meia-vida do frmaco. Ao final do primeiro perodo de dosagem, permanece 0,5 unidade de frmaco da primeira dose quando a segunda administrada. Ao final do segundo intervalo de dosagem, 0,75 unidade continuar presente quando a terceira dose for administrada. A quantidade mnima de frmaco durante o intervalo de dosagem aumenta progressivamente e se aproxima do valor de 1 unidade, enquanto o valor mximo imediatamente aps a administrao progressivamente alcana 2,0 unidades. Por isso, no estado de equilbrio, 1 unidade de frmaco perdida durante o intervalo de dosagem, o que coincide exatamente com a quantidade de frmaco que est sendo administrada; ou seja, a velocidade de frmaco entrando igual a que est saindo. Como no caso da infuso IV, 90% do valor de equilbrio so alcanados em 3,3 vezes t.
3.
Frmacos administrados por via oral. A maioria dos frmacos que so administrados em pacientes externos indicada por via oral em regimes de dose fixa/intervalo fixo por exemplo, uma dose especfica tomada uma, duas ou trs vezes diariamente. Ao contrrio da injeo IV, a administrao oral pode ser lenta, e a concentrao plasmtica do frmaco influenciada tanto pela velocidade de absoro quanto pela velocidade de eliminao do frmaco (Figura 1.24). Essa inter-relao pode ser expressa como Css = 1 (D)(F ) T (ke)(Vd)
Figura 1.24 Concentraes plasmticas previstas para um frmaco dado por repetidas administraes orais.
onde D = a dose, F = a frao absorvida (biodisponibilidade), (T) = o intervalo de dosagem, Css = a concentrao de equilbrio do frmaco, kE = a constante de velocidade de primeira ordem para a eliminao e Vd = volume de distribuio.
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Questes de Estudo
Escolha a melhor resposta. 1.1 Qual das seguintes afirmativas est correta? A. Bases fracas so absorvidas eficientemente atravs das clulas epiteliais do estmago. B. A co-administrao de atropina acelera a absoro de um segundo frmaco. C. Frmacos que apresentam Vd elevado podem ser eficientemente removidos do plasma por dilise. D. Emoes estressantes podem retardar a absoro de frmacos. E. Se o Vd de um frmaco pequeno, a maior parte do frmaco est no espao extraplasmtico. 1.2 Qual das seguintes afirmativas VERDADEIRA para um frmaco cuja eliminao do plasma segue uma cintica de primeira ordem? A. A meia-vida do frmaco proporcional concentrao do frmaco no plasma. B. A quantidade eliminada por unidade de tempo constante. C. A velocidade de eliminao proporcional concentrao no plasma. D. A eliminao envolve reao enzimtica com velocidade limitada operando na sua velocidade mxima (Vm). E. O lanamento da concentrao de frmaco contra o tempo uma linha reta. 1.3 Um paciente tratado com o frmaco A, que tem alta afinidade para a albumina e administrado em quantidades que no excedem a capacidade ligadora da albumina. Um segundo frmaco, B, acrescentado ao tratamento. O frmaco B tambm tem grande afinidade pela albumina, mas administrado em uma quantidade que 100 vezes a capacidade ligadora da albumina. O que ocorre aps a administrao do frmaco B? A. Um aumento na concentrao tissular do frmaco A. B. Uma reduo na concentrao tissular do frmaco A. C. Uma diminuio no volume de distribuio do frmaco A. D. Uma diminuio na meia-vida do frmaco A. E. O acrscimo de mais frmaco A alterar significativamente a concentrao srica do frmaco B no-ligado.
Resposta correta = D. Tanto o exerccio como as fortes emoes causam estmulos simpticos que diminuem o esvaziamento gstrico. No estmago, as bases fracas esto protonadas, na forma ionizada, que no atravessa facilmente as clulas epiteliais do estmago. A atropina um bloqueador parassimptico e retarda o esvaziamento gstrico. Isso retarda a velocidade de absoro. Um Vd elevado indica que a maior parte do frmaco est fora do espao plasmtico, e a dilise no ser eficaz. Um Vd pequeno indica extensa ligao com protenas plasmticas.
Resposta correta = C. A proporcionalidade direta entre concentrao e velocidade a definio de primeira ordem. A meiavida de um frmaco constante. Para reaes de primeira ordem, a frao do frmaco eliminado e no a quantidade que constante. A reao que limita a velocidade atuando na Vm apresenta cintica de ordem zero. Cintica de primeira ordem mostra uma relao linear do log (concentrao do frmaco) contra o tempo.
Resposta correta = A. O frmaco A amplamente ligado albumina, e uma pequena frao est livre. A maior parte do frmaco A est seqestrada na albumina e inerte em termos de exercer efeito farmacolgico. Se o frmaco B for administrado, ele desloca o frmaco A da albumina, levando a um rpido aumento na concentrao do frmaco A livre no plasma, pois quase 100% esto livres. O frmaco A move-se do plasma para a gua intersticial e os tecidos. O Vd do frmaco A aumenta, ofertando menos frmaco para os rgos de excreo e prolongando sua permanncia no organismo. Como o frmaco B est em franco excesso (100x) da capacidade ligadora da albumina, o deslocamento de uma parte do frmaco B da albumina no afeta significativamente sua concentrao srica.
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1.4 O acrscimo de cido glicurnico a um frmaco: A. B. C. D. diminui a hidrossolubilidade. geralmente leva inativao do frmaco. um exemplo de reao de Fase I. ocorre na mesma velocidade em adultos e em neonatos. E. envolve citocromo P450.
Resposta correta = B. O acrscimo de cido glicurnico evita o reconhecimento do frmaco pelo seu receptor. O cido glicurnico ionizado, e o frmaco conjugado tem maior hidrossolubilidade. A conjugao uma reao de Fase II. Os neonatos so deficientes na enzima conjugadora. O citocromo P450 est envolvido nas reaes de Fase I.
1.5 Frmacos que apresentam eliminao com cintica de ordem zero: A. so mais comuns do que os que mostram cintica de primeira ordem. B. diminuem a concentrao exponencialmente com o tempo. C. tm meia-vida independente da dose. D. mostram um grfico de concentrao do frmaco contra o tempo que linear. E. mostram uma frao constante de frmaco eliminado por unidade de tempo. 1.6 Um frmaco administrado em dose simples de 100 mg resulta em uma concentrao plasmtica com pico de 20 g/mL. O volume de distribuio aparente (suponha uma distribuio rpida e uma eliminao negligencivel antes da mensurao do pico plasmtico): A. B. C. D. E. 0,5 L. 1 L. 2 L. 5 L. 10 L.
Resposta correta = D. Frmacos com cintica de eliminao de ordem zero mostram uma relao linear entre a concentrao do frmaco e o tempo. Na maioria das situaes clnicas, a concentrao de um frmaco muito menor do que a constante de Michaelis-Menten (Km). A diminuio da concentrao do frmaco linear com o tempo. A meia-vida do frmaco aumenta com a dose. Uma quantidade constante de frmaco eliminada por unidade de tempo.
Resposta correta = D. Vd = D/C, onde D = quantidade total de frmaco no organismo e C = a concentrao plasmtica. Assim, Vd = 100 mg/20 mg/mL = 100 mg/20mg/L = 5 L.
1.7 Um frmaco com meia-vida de 12 horas administrado em infuso IV contnua. Quanto tempo demora para o frmaco alcanar 90% do nvel final do estado de equilbrio? A. B. C. D. E. 18 horas. 24 horas. 30 horas. 40 horas. 90 horas.
Resposta correta = D. Alcana-se 90% do equilbrio final em (3,3) (t) = (3,3) (12) = ~40 horas.
1.8 Qual dos seguintes procedimentos resulta na duplicao da concentrao de equilbrio de um frmaco? A. Duplicar a velocidade de infuso. B. Manter a velocidade de infuso, mas duplicar a dose de ataque. C. Duplicar a velocidade de infuso e duplicar a concentrao do frmaco infundido. D. Triplicar a velocidade de infuso. E. Quadruplicar a velocidade de infuso.
Resposta correta = A. A concentrao de equilbrio de um frmaco diretamente proporcional velocidade de infuso. Aumentando a dose de ataque ocorre um aumento transitrio no nvel do frmaco, mas o nvel de equilbrio permanece inalterado. Duplicar a velocidade de infuso e a concentrao do frmaco infundido leva a um aumento de 4 vezes na concentrao de equilbrio do frmaco. Triplicar ou quadruplicar a velocidade de infuso triplica ou quadruplica a concentrao do equilbrio do frmaco.