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CANCER DE CUELLO UTERINO

El cncer cervical o de cuello uterino, un tipo de cncer comn en las mujeres, es una enfermedad en la cual las clulas cancergenas se desarrollan en los tejidos del cuello uterino. El cncer en el cuello uterino por lo general se desarrolla lentamente. Antes de que las clulas cancergenas aparezcan en el cuello uterino, los tejidos del mismo experimentan cambios en los cuales las clulas que no son normales comienzan a formar lo que se conoce como displasia. Luego, las clulas cancergenas comienzan a crecer y a esparcirse con mayor profundidad en el cuello uterino y en los rganos que lo rodean. El cncer de cuello uterino es la primera causa de muerte por cncer en las mujeres en el Per, y la segunda causa de muerte por cncer en mujeres en Lima despus del cncer de mama. Se calcula que 250,000 mujeres mueren cada ao en todo el mundo por este cncer, y el 80% de estas muertes ocurren en pases en vas de desarrollo.

1) VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO

Los Papilomavirus son pequeos virus de DNA de la familia Papovaviridae que infectan una gran variedad de vertebrados incluyendo al hombre. Miden 50 nm de dimetro, carecen de membrana, y su cpside tiene forma icosahdrica compuesta por 72 capsmeros A pesar de su amplia distribucin, muestran un alto grado de tropismo celular, es decir nicamente infectan epitelios secos (piel) y mucosas (orales y genitales) induciendo la formacin de lesiones benignas (verrugas o papilomas), y en asociacin con ciertos cofactores pueden producir carcinomas. Infeccin. Para que los PV puedan penetrar e iniciar un proceso infeccioso se requiere una continuidad de tejidos, de manera que el virus pueda ponerse en contacto con las clulas permisivas, que son las clulas basales de los epitelios. Una vez que han infectado las clulas blanco se inicia la replicacin viral en las clulas espinosas. El ensamble de los viriones se lleva a cabo en estratos superiores de los epitelios cuando las clulas se han diferenciado (clulas granulares), ya que es un requisito para este evento la maduracin y diferenciacin de la clula. Finalmente en las clulas escamosas los viriones son expulsados y pueden iniciar un nuevo ciclo de infeccin

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Viriones Clulas Escamosas Clulas Granulares Clulas Espinosas

Clulas Basales Lamina basal Fibroblastos

Carcinognesis. La carcinognesis de los PVH genitales es compleja y depende en gran parte de factores de la clula husped. El virus en la fase temprana del ciclo produce las oncoprotenas E6 y E7, las cuales interactan con los reguladores celulares p53 y RB respectivamente inactivndolos. Debido a que estos dos genes participan de manera importante en el control del ciclo celular, estos eventos favorecen el crecimiento descontrolado de las clulas y la transicin maligna en el cncer cervicouterino. Ms tarde se producen las protenas E1 y E2, esenciales para la replicacin del genoma viral. Tambin se sabe que los oncogenes E6 y E7 pueden ser regulados negativamente, dependiendo de la presencia de la protena E2, que tambin es codificada por los PVHs. Esta protena se une a la regin promotora que regula la expresin de las protenas E6 y E7 y ocasiona su represin. Generalmente, despus de una infeccin por papiloma virus, su DNA se integra al genoma celular y ocasiona la destruccin del gene E2, y como resultado da lugar a que se produzcan las protenas E6-E7, las protenas tardas (L1 y L2) y al ensamble viral (Ver Figura 5) (11). Patologas Causadas por PVH. En el humano se han identificado ms de 80 tipos diferentes de PV. El resultado de esta infeccin es la hiperplasia celular, lo que da origen a lesiones benignas denominadas " papilomas o verrugas" que se presentan en epitelios secos, como la piel, mucosas orales y mucosas genitales. Los papilomas epiteliales se pueden localizar en cualquier parte del cuerpo aunque se presentan con mayor frecuencia en cara, manos y pies. Los papilomas orales afectan desde la boca y lengua hasta esfago. Los papilomas genitales denominadas "condilomas" se pueden localizar tanto en aparato genital femenino (cuello uterino, vagina, vulva y ano), como masculino (pene y ano). Adems, tambin se han reportado papilomas respiratorios localizados generalmente en laringe como resultado de transmisin placentaria de mujeres portadoras del PV (12, 13). Este tipo de lesiones benignas son causadas por PVH de bajo riesgo (tipos 6 y 11). Por el contrario, la infeccin de PVH de alto riesgo (tipo 16, 18, 31, 33, 35, etc.) junto con algunos cofactores producen cncer cervicouterino y muy ocasionalmente cncer de piel, cncer oral y cncer larngeo

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2) Morfologa
El carcinoma cervical invasivo se puede manifestar como un tumor fungoso (exoftico) o infiltrante. En el examen histolgico, los carcinomas epidermoides estn constituidos por nidos y lengetas de epitelio escamoso maligno, queratinizante o no queratinizante, que infiltran el estroma cervical subyacente. Los adenocarcinomas se caracterizan por una proliferacin de epitelio glandular constituida por clulas endocervicales malignas con ncleos grandes hipercromticos y citoplasma relativamente pobre en mucina, lo que explica el aspecto oscuro de las glndulas, en comparacin con el epitelio endocervical normal. Los carcinomas adenoescamosos son tumores compuestos de epitelios glandular maligno y escamoso maligno entremezclados. En los casos tpicos, los carcinomas cervicales neuroendocrinos tienen un aspecto similar al del carcinoma microctico del pulmn; sin embargo, en contrate con el tumor pulmonar que no est relacionado con la infeccin por VPH, los carcinomas cervicales de clulas pequeas son positivos para VPH con riesgo oncognico alto. El carcinoma cervical avanzado crece por extensin directa para afectar a los tejidos contiguos, entre ellos los tejidos para cervicales, la vejiga urinaria, los urteres, el recto y la vagina. Tambin se afectan los ganglios linfticos locales y distantes. La metstasis a distancia se puede encontrar en el hgado, los pulmones, la mdula osea y otras estructuras.

3) Estadios
El cncer cervical se clasifica en los estadios siguientes: Estadio 0: Carcinomas in situ. Estadio I: Carcinomas limitado al crvix. Ia: Carcinoma preclnico; es decir, diagnosticado solo por microscopia. Ia1: Invasin del estroma que no supera 3mm de profundidad ni 7mm de extensin superficial (el llamada carcinoma microinvasivo). Ia2: Profundidad mxima de invasin del estroma superior a 3mm y no superior a 5mm, tomada desde la base del epitelio; extensin horizontal no superior a 7mm. Ib: Carcinoma histolgicamente invasivo limitado al crvix y mayor que en la fase Ia2. Estadio II: El carcinoma se extiende ms all del crvix, pero no alcanza la pared plvica. El carcinoma afecta a la vagina, pero no al tercio inferior. Estadio III: El carcinoma se ha extendido a la pared plvica. En el tacto rectal no existe espacio libre de cncer entre el tumor y la pared plvica. El tumor afecta al tercio inferior de la vagina. Estadio IV: El carcinoma se ha extendido ms all de la pelvis verdadera o ha afectado a la mucosa de la vagina o el recto. En este estadio se incluyen tambin los canceres con diseminacin metastsica.

4) Caractersticas Clnicas
Ms de la mitad de los canceres cervicales invasivos se detectan en mujeres que no participan en un programa de deteccin selectiva peridica. Mientras que los canceres invasivos precoces del crvix (carcinomas microinvasivos) pueden ser tratados mediante, conizacin exclusiva, la mayora de los canceres infiltrantes son tratados mediante histerectoma con diseccin de ganglios linfticos y radioterapia en las lesiones avanzadas.

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El pronstico y la supervivencia de los carcinomas infiltrantes dependen en gran parte del estadio durante el que se descubre el cncer y hasta cierto punto del tipo celular, y los tumores neuroendocrinos de clulas pequeas tienen un pronstico muy desfavorable. Con los mtodos actuales del tratamiento se consiguen tasas de supervivencia a los 5 aos de al menos el 95% para el carcinoma en estadio Ia (incluyendo el microinvasivo), de alrededor del 80% al 90% para los tumores estadio Ib, del 65% para el estadio II y de menos del 50% para los estadios III o ms evolucionados. La mayora de las pacientes con cncer en estadio IV fallecen a consecuencia de la extensin local del tumor (dentro y alrededor de la vejiga urinaria y lo urteres, lo que ocasiona obstruccin ureteral, pielonefritis y uremia), en vez de por metstasis a distancia. Sin embargo, como se ha comentado antes, la deteccin precoz ha reducido el nmero de pacientes con cncer en estadio IV en ms de las 2/3 durante los 50 ltimos aos.

5) Diagnstico
El diagnstico se puede dividir en varios componentes: Uno incluye la deteccin selectiva citolgica y el control de las anomalas en la triple toma cervicovaginal. El diagnstico y la extraccin de las lesiones precancerosas. La extirpacin quirrgica de los canceres infiltrantes, con radioterapia y quimioterapia complementarias.

Papanicolaou: Una tincin de Papanicolau es un examen que su mdico hace para chequear seas de cncer en la crvix. Durante una tincin de Papanicolau su mdico toma una muestra de clulas de su crvix para analizarla y examinarla. Para tomar la muestra se utiliza el instrumento especial llamado espculo, y se coloca dentro de la vagina. Esto ayudar a abrirle la vagina de modo que le puedan tomar la muestra. Luego se le limpiar con cuidado su crvix con un palillo de madera con algodn en la punta y luego le tomar una muestra de clulas con un cepillo pequeo, una esptula pequea o un palillo con algodn en la punta. Esta muestra se pone en una lmina de vidrio y se manda a un laboratorio para evaluarse bajo un microscopio. Las clulas en la lmina se evalan para detectar seas de que stas estn cambiando de clulas normales a clulas anormales. Las clulas atraviesan una serie de cambios antes de que se conviertan en cncer. Una tincin de Papanicolau puede mostrar si sus clulas estn atravesando estos cambios mucho antes de que usted realmente tenga cncer.

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Cuando el cncer cervical se detecta y trata precozmente, ste no resulta mortal. Este es el motivo por el cual hacerse la tincin de Papanicolau con regularidad es tan importante. Resultados: Una tincin de Papanicolau normal significa que las clulas de su crvix estn normales y sanas. Una tincin de Papanicolau anormal puede ser una sea de un nmero de cambios en las clulas de su crvix: Inflamacin (irritacin). Esto puede ser causado por una infeccin del cuello de la matriz: inclusive por levaduras, por el virus del papiloma humano (VPH), por el virus del herpes o por muchas otras infecciones. Clulas anormales. Estos cambios se llaman displasia cervical. Estas clulas no son cancerosas, pero pueden ser precancerosas, lo cual significa que eventualmente podran convertirse en cncer. Seas ms serias de cncer. Estos cambios afectan las capas superiores del cuello del tero pero no van ms all de este. Cncer ms avanzado.

6) Prevencin
La razn por la que la deteccin selectiva citolgica resulta tan eficaz para la prevencin del cncer cervical, es que la mayora de estos canceres, estn precedidos por una lesin precancerosa de larga evolucin. Tal lesin puede persistir en la fase no invasiva durante aos y desprender clulas anormales que pueden ser detectadas en el estudio citolgico. Las triples tomas cervicovaginales, son preparaciones citolgicas de clulas exfoliadas desde la zona de transformacin cervical, teidas por el mtodo Papanicolau. Este examen se debe realizar cuando comienzan las relaciones sexuales. Contine hacindose una tincin de Papanicolau una vez al ao hasta que haya tenido por lo menos tres tinciones normales. Despus de esto, usted debe hacerse una tincin de Papanicolau por lo menos cada tres aos, a menos haya una razn para realizrselo de manera ms frecuente. El Papanicolau, se hace incluso despus de haber pasado por la menopausia.

La taza de falsos negativos de la prueba Papanicolau, oscila entre el 10% y 20%; la mayora de esos falsos negativos se debe a errores en la toma de muestra. Las recomendaciones para la frecuencia de deteccin selectiva mediantes triple toma varan, pero en general la primera extensin se debe realizar a los 21 aos o en los tres aos siguientes al comienzo de la actividad sexual, y la prueba se repite a partir de entonces cada ao.

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Despus de los 30 aos, las mujeres que han tenido 3 citologas normales consecutivas, pueden ser evaluadas cada 2 o 3 aos. Como un complemento de la citologa se puede aadir a la citologa cervical, la prueba para la deteccin del ADN del VPH, para mujeres con 30 o ms aos de edad. Las mujeres con resultados normales de la citologa y prueba del ADN del VPH negativa, pueden ser reevaluadas cada 3 aos. En las mujeres con resultados normales de las citologa pero prueba positiva para ADN del VPH de alto riesgo, de debe repetir la citologa vaginal a los 6-12 meses. La prueba de virus del papiloma humano, se recomienda en mujeres menores de 30 aos, dada la alta prevalencia de infeccin por VPH, en ese grupo de edad y la especificada baja del resultado positivo. Cuando la triple toma es anormal se realiza un examen colposcpico del crvix y la vagina para definir la extensin de la lesin y elegir las reas de biopsia. La aplicacin de cido actico al crvix resalta las reas anormales. Despus de la confirmacin mediante biopsia tisular con SIL-L pueden ser seguidas en forma conservadora, con citologas repetitivas y seguimiento estrecho. Algunos gineclogos usan medidas ablativas locales, basadas en su experiencia sobre la enfermedad y en la fiabilidad del seguimiento de la paciente los SIL-H, son tratados con una conizacin cervical (reseccin). Las citologas y la exploracin clnica de seguimiento deben continuar durante toda la vida, dada la posibilidad del desarrollo posterior de lesiones precancerosas y canceres vaginales, bulbares o cervicales. La Food and Drug administration, aprob en 2006 una vacuna profilctica cuatrivalente, para los tipos de VPH 6, 11, 16 y 18. Esa vacuna est diseada para reducir la incidencia de cncer cervical causado por el VPH 16 y 18 (que en conjunto son responsables del 70% de cnceres cervicales) y de condilomas bulbares (VPH 6 y 11). En ensayos fase III, la vacuna previno el 100% de la SIL-H, relacionadas con el VPH 16 y 18. La vacuna se prepara con partculas similares a virus carentes de ADN, producidas mediante tecnologa recombinante. Genera una elevada concentracin de anticuerpos sricos en todas las pacientes vacunadas. En las pacientes sin indicios de infeccin pasada o actual por los genotipos del VPH incluidos en la vacuna, se obtiene proteccin frente al VPH durante un mximo de 5 aos despus de la vacunacin; se est realizando estudios de seguimiento a ms largo plazo. Puesto que la vacuna del VPH no elimina el riesgo de cncer cervical debido a otros tipos del VPH oncognicos. Los programas de deteccin selectica del cncer cervical, deben continuar igual hasta ahora para minimizar la incidencia de la neoplasia.

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7) Factores de Riesgo
Infeccin con el virus del papiloma humano El factor de riesgo principal del cncer de cuello uterino es la infeccin con un virus conocido por sus siglas VPH (virus del papiloma humano o HPV, por sus siglas en ingls). El VPH pasa de una persona a otra a travs del contacto piel-a-piel, como sucede con el sexo vaginal, anal y oral. Pero la actividad sexual no es la nica forma de contagio del VPH entre las personas. Puede que muchas mujeres tengan el VPH, pero slo muy pocas de ellas llegarn a tener cncer de cuello uterino. En la mayora de los casos, el cuerpo lucha contra el virus, y la infeccin desaparece sin necesidad de tratamiento. Pero en algunas mujeres, la infeccin perdura y puede causar cncer de cuello uterino. La infeccin con el VPH se da principalmente entre las mujeres jvenes y es menos comn en las mujeres mayores de 30 aos. Fumar.Mujeres que fuman son alrededor de dos veces ms propensas a padecer cncer de cuello uterino que las que no fuman. Se han detectado subproductos del tabaco en la mucosidad cervical de mujeres fumadoras. Inmunosupresin.El VIH tambin puede ser un factor de riesgo para el cncer de cuello uterino. Otro grupo de mujeres en riesgo de cncer de cuello uterino son aqullas que reciben medicamentos para suprimir sus respuestas inmunitarias. Este grupo incluira a mujeres que reciben tratamiento para una enfermedad autoinmune o aqullas que se han sometido a un trasplante de rgano. Infeccin con clamidia.Puede infectar los rganos sexuales femeninos. Su contagio es mediante las relaciones sexuales. Adems, la infeccin a largo plazo puede causar otros problemas graves. Alimentacin.Una alimentacin con poco contenido de frutas y verduras est asociada con un riesgo aumentado de cncer cervical. Adems, las mujeres que tienen sobrepeso tienen un mayor riesgo de un tipo de cncer de cuello uterino. Pldoras anticonceptivas.El uso de pldoras anticonceptivas por periodos prolongados aumenta el riesgo del cncer de cuello uterino. La investigacin sugiere que el riesgo del cncer

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de cuello uterino aumenta mientras ms tiempo una mujer tome las pldoras, pero el riesgo se reduce nuevamente despus de que deje de tomarlas Embarazos mltiples.Las mujeres que han tenido tres o ms embarazos completos tienen un mayor riesgo de llegar a tener cncer de cuello uterino. Edad joven al momento del primer embarazo completo.Las mujeres que tuvieron su primer embarazo completo a la edad de 17 aos o menos son casi dos veces ms propensas a llegar a tener cncer de cuello uterino posteriormente en la vida que las que tuvieron su primer embarazo a los 25 aos o ms. Historial familiar.El cncer de cuello uterino puede presentarse con mayor frecuencia en algunas familias. Si la madre o hermana ha tenido cncer de cuello uterino, las probabilidades de llegar a padecer la enfermedad son de dos a tres veces ms altas que si nadie en su familia hubiera tenido la enfermedad.

8) Tratamiento
Existen tratamientos para todas las pacientes con cncer cervicouterino. Se emplean tres clases de tratamiento: Ciruga Radioterapia Quimioterapia.

El cncer se puede extraer empleando alguna de las siguientes operaciones: Criociruga.- eliminacin del cncer por congelamiento. Ciruga con rayo lser.- uso de un haz de luz intensa para eliminar clulas cancerosas. Conizacin.- extraccin de un pedazo de tejido en forma de cono en el lugar donde se encuentra la anormalidad. Se emplea para biopsias, pero tambin para el tratamiento de cnceres tempranos del cuello uterino. Escisin electroquirrgica (LEEP, siglas en ingls).- usa una corriente elctrica que pasa por un aro de alambre delgado, el cual sirve como cuchilla. Histerectomia.- se extrae todo el tero, incluyendo todo el cuello uterino, adems del cncer. Exenteracin.- Si el cncer se ha diseminado afuera del cuello uterino o los rganos femeninos, puede ser necesario extraer el colon inferior, recto o vejiga (dependiendo del lugar al que se haya diseminado el cncer) junto con el cuello uterino, tero y vagina.

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Tratamiento por estadios Los tratamientos para cncer cervicouterino dependern de la etapa en que se encuentra la enfermedad, el tamao del tumor, la edad y estado de salud general, y el deseo de tener hijos. Estadio 0 (carcinoma in situ).-El tratamiento puede consistir de: Conizacin Ciruga con rayo lser. Procedimiento de escisin electroquirrgica (LEEP) Criociruga Ciruga para eliminar el rea cancerosa, cuello uterino y tero.

Estadio I.- Depende de la profundidad de invasin del tumor: I-a.Histerectomia abdominal total, con o sin salpingooforectomia bilateral. Conizacin. Histerectomia radical, con o sin diseccin de ganglios linfticos). Radioterapia. I-b.Radioterapia. Histerectomia radical ampliada con o sin radioterapia.

Estadio II.- Depende de la profundidad de invasin del tumor: II-a.Radioterapia. Histerectomia abdominal total, con o sin salpingooforectomia bilateral. II-b.Radioterapia Ensayos clnicos de nuevas formas de radioterapia/quimioterapia.

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Estadio III.- El tratamiento podra consistir en: III-a.- Radioterapia. III-b.- Ensayos clnicos de nuevas formas de radioterapia/quimioterapia.

Estadio IV.-El tratamiento podra consistir en: IV-a.Radioterapia. Ensayos clnicos de nuevas formas de radioterapia/quimioterapia. IV-b.Radioterapia para aliviar los sntomas como el dolor. Quimioterapia.

9) Vacuna contra el Papiloma Virus Humano (VPH)

La ltima generacin de vacunas preventivas de VPH estn basadas en partculas de la cpsula del virus, es decir, que no contiene ADN viral del ncleo y por tanto, su capacidad de infeccin queda totalmente anulada, son las llamadas partculas como virus (VLPs) ensambladas de protenas de la cpsula (cpside) del VPH. Las vacunas tienen como blanco a los dos VPH de alto riesgo ms comn, los tipos 16 y 18. Juntos, estos dos tipos de VPH actualmente causan cerca del 70 por ciento del cncer cervical. Dado que ninguna de las vacunas puede garantizar el 100% de proteccin contra el cncer ni protege contra el 100% de infecciones, se recomienda seguir con las pruebas peridicas preventivas. Presentaciones Comerciales CERVARIX Actualmente est aprobada en ms de 110 pases en el mundo incluyendo Estados Unidos, Japn y la Unin Europea. Esta vacuna es comercializada por GlaxoSmithKline. Est diseado para prevenir la infeccin de los tipos 16 y 18 del VPH, que actualmente causan cerca de 70% de los casos de cncer cervical relacionados con el VPH.

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Adems, fue demostrada en ensayos clnicos proteccin contra las variedades de virus 45, 33 y 31, proporcionando una proteccin superior al 90% contra lesiones precancerosas, sin importar el tipo de VPH involucrado. GARDASIL Es una vacuna contra ciertos tipos del virus del papiloma humano (VPH), fabricada por Merck & Co., Inc. Gardasil est diseado para prevenir la infeccin con el VPH de los tipos 16, 18, 6, y 11. Los tipos 16 y 18 de VPH comprenden cerca del 70% de las causas del cncer cervical relacionadas con el VPH; mientras que los tipos 6 y 11 se asocian con el desarrollo de verrugas genitales. Indicaciones de la vacuna Las vacunas frente a VPH son preventivas. Su indicacin, en ficha tcnica de la vacuna tetravalente, es la prevencin de la displasia cervical de alto grado (CIN 2/3), carcinoma cervical, lesiones displsicas vulvares de alto grado (VIN 2/3), y verrugas genitales externas (condiloma acuminado) relacionadas causalmente con los tipos 6, 11, 16 y 18 del Virus del Papiloma Humano (VPH) a partir de los 9 aos de edad. La vacuna no est indicada para el tratamiento del cncer de cuello de tero, lesiones displsicas de alto grado cervicales, vulvares y vaginales o verrugas genitales. Tampoco est indicada para prevenir la progresin de otras lesiones relacionadas con el VPH ya establecidas. Edad de vacunacin El VPH se transmite por las relaciones sexuales y muchas personas son infectadas a los 2-5 aos del inicio de la actividad sexual por lo que lo ideal sera iniciar la vacunacin antes del comienzo de las relaciones sexuales. Adems, la respuesta inmune es mayor en el grupo de 9 a 15 aos que la observada en edades posteriores. Duracin de la proteccin Actualmente no est indicada dosis de recuerdo. La inmunogenicidad de la vacuna es buena pero la experiencia es limitada y no se puede conocer ni si se mantendr en el tiempo ni su evolucin. Tampoco se dispone de parmetros sricos subrogados de proteccin clnica. Las vacunas frente al papiloma humano utilizan tecnologa recombinante, que tiene caractersticas similares a la vacuna frente a la hepatitis B, por lo que se piensa que la proteccin tendra que ser duradera. Seguridad de la vacuna Son vacunas seguras, aunque presentan alta reactogenicidad local, dolor y tumefaccin, mayor que las de la vacuna de la hepatitis B. El porcentaje de esas reacciones locales no se incrementan a medida que el vacunado recibe ms dosis. Aunque con menor frecuencia tambin es de subrayar la cefalea postvacunal con ambas vacunas. No existe constancia de que la vacuna tenga efectos sobre el feto o el embarazo, no obstante, no se recomienda la vacunacin en mujeres embarazadas.

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BIBLIOGRAFA: Robbins y Cotran. PATOLOGIA ESTRUCTURAL Y FUNCIONAL. Captulo 22: Aparato genital femenino. Pginas 1021-1024. 8 Edicin. Espaa. 2010. http://www.cancer.gov/espanol/tipos/necesitasaber/cervix/WYNTK_cervixsp. pdf Cesar Lacruz Pela, Citologa Ginecolgica, Editorial Complutense http://www.cancer.org/Espanol/cancer/Cancerdecuellouterino/Resumen/res umen-sobre-el-cancer-de-cuello-uterino-causes-what-causes http://www.upch.edu.pe/ehas/ginecologia/Cuidados%20de%20la%20mujer/ primera%20parte/Cancer%20de%20Cuello%20uterino_6.htm http://es.wikipedia.org/wiki/Vacuna_contra_el_virus_del_papiloma_humano www.avpap.org/documentos/vphsanidad.pdf

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