MEDECINE/SCIENCES 2007 ; 23 : 957-60

Antidpresseurs et grossesse
Risques et bnfices pour la mre et lenfant
> Au cours de la grossesse, lutilisation dantidpresseurs reste trs controverse. Linstauration, le maintien ou larrt dun nouveau traitement reste une dcision difficile prendre. Il est alors important davoir connaissance des dernires donnes probantes concernant les risques et bnfices associs lusage des antidpresseurs pendant la priode de gestation afin dtablir le meilleur choix possible pour la sant de la mre et de son enfant. <

Facult de pharmacie, Universit de Montral, Montral, Qubec, Canada. Centre de recherche, CHU Sainte-Justine, 3175, Cte-Sainte-Catherine, Montral, Qubec, H3T 1C5 Canada. anick.berard@umontreal.ca

Tendances dutilisation des antidpresseurs pendant la grossesse La sant mentale, la grossesse et les antidpresseurs
Les troubles psychiatriques ne sont pas rares dans la population gnrale, ils affectent notamment une proportion non ngligeable des femmes en ge de procrer. En effet, la dpression est une maladie qui touche frquemment les jeunes femmes : les taux de prvalence schelonnent entre 10 % et 25 % [1]. Ce pourcentage galerait 14 % pendant la grossesse [2]. Pourtant, la grossesse a longtemps t considre comme tant une priode de la vie capable de protger les femmes contre les troubles cyclothymiques en raison de la sensation de bien-tre quelle peut, semble-t-il, leur procurer. Sachant quenviron 50 % des grossesses ne sont pas planifies [3], et connaissant la forte prvalence des troubles psychiatriques pendant la grossesse, leffet de lutilisation des antidpresseurs pendant la priode de gestation est ainsi dactualit. Le centre dinformations sur les tratognes Info-mdicaments en allaitement et grossesse (IMAGe) bas au CHU Sainte-Justine (Montral, Qubec, Canada) a confirm tout rcemment lintrt que manifestent notamment les professionnels de la sant lgard de lemploi ou non des antidpresseurs. On note, en effet, que 18 % des appels reus ont un lien direct avec lutilisation des antidpresseurs durant la grossesse [4].
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Essentiellement pour des raisons thiques, les donnes defficacit et dinnocuit concernant lutilisation des antidpresseurs pendant la priode de gestation sont rares puisque peu dessais cliniques sont raliss chez les femmes enceintes. Leur usage pendant la grossesse va donc gnralement rester sujet controverses. Un rapport national sur la sant mentale publi rcemment aux tats-Unis [5] renforce cette ide. Il met en vidence le fait que les mdecins prescrivent une posologie en dessous de la normale ou arrtent les mdicaments servant traiter les tats psychiatriques pendant la grossesse, tels que les antidpresseurs, de peur du potentiel tratogne auquel avait pu tre associ par le pass lusage de certains autres mdicaments. Cependant, pour tre capable dvaluer laugmentation de malformations congnitales supposes tre la consquence dune agression extrieure (mdicamenteuse ou toxique) en cours de grossesse, on doit tout dabord en connatre la frquence dans la population gnrale. Globalement, il a dj t tabli quentre 1,5 % et 3 % des enfants [6] naissent avec une malformation congnitale qualifie de mineure ou majeure. Dans approximativement 70 % des cas, ltiologie de ces malformations serait inconnue et les causes mdicamenteuses ou encore toxiques ne reprsenteraient que 4 5 % de ces cas. Il serait donc erron dattribuer lentire responsabilit des malformations congnitales observes dans la population, aux mdicaments.
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Anick Brard, lodie Ramos

Malgr cela, la prudence continue de simposer puisque lon constate que les mdecins continuent prescrire les antidpresseurs avec une tendance sous-traiter. Les donnes scientifiques semblent suggrer aussi que les femmes optent delles-mmes pour une interruption momentane de leur traitement lorsquelles apprennent leur grossesse. Elles sappuient sur des raisons souvent non fondes, telle quune mauvaise perception du risque [7]. Dailleurs, Ramos et al. viennent rcemment de confirmer ces comportements en rapportant que le pourcentage dutilisation des antidpresseurs chute de moiti en dbut de grossesse (6,6 % contre 3,7 %, p < 0,01) [8]. Les auteurs notent galement quaucune adaptation de traitement durant le premier trimestre de grossesse na t tente alors que cette adaptation aurait t possible en changeant, par exemple, la classe ou le type dantidpresseurs destins ces femmes. Pendant la priode de gestation, ils dcrivent aussi que 92,3 % des femmes qui maintiennent leur traitement pendant la grossesse reoivent un dosage adquat, tandis que 7,7 % reoivent un sous-dosage et aucune dentre elles un surdosage [8]. On trouve galement quune multitude de facteurs (lge maternel, le statut socio-conomique, lanne de conception ou encore des facteurs cliniques comme la prsence dun diagnostic de dpression avant et/ou pendant la grossesse) favorise le maintien des antidpresseurs en dbut et en fin de grossesse [8]. Cette tude a par ailleurs t mene partir de la cohorte Mdicaments et Grossesse , cohorte construite des fins de recherche et runissant des informations de nature trs diffrentes sur les femmes de la province de Qubec ayant reu un diagnostic de grossesse entre 1998 et 2003 (Figure 1). Ce registre a t principalement mis sur pieds en jumelant les bases de donnes administratives de la Rgie de lassurance maladie du Qubec (RAMQ), de MedEcho (donnes hospitalires), et de lInstitut de la statistique du Qubec (ISQ), puis complt par lenvoi aux femmes dun questionnaire personnalis.

presseurs nayant pas t associes jusqu prsent des complications prinatales ?

Risques et bnfices associs lutilisation des antidpresseurs pendant la priode de gestation pour la femme et son enfant
Au regard du constat dun manque de prise en charge adquat des troubles psychiatriques pendant la priode de gestation, la vritable question que lon peut poser aujourdhui est la suivante : a-t-on raison dadopter cette attitude de mfiance vis--vis de lutilisation des antidpresseurs pendant la priode de gestation ou bien, au contraire, faudrait-il plutt envisager lutilisation de certaines classes dantid-

Le contre Les publications rcentes dun avis mis par Sant Canada [9], par le Food and Drug Administration (FDA) [10] ainsi que la publication dune tude par Chambers et al. [11] dans le New England Journal of Medicine, peuvent laisser dubitative lopinion publique quant la relle innocuit des antidpresseurs pendant la priode de gestation. En effet, les deux organisations gouvernementales ont rcemment mis des rserves quant lutilisation de la paroxetine (Paxil), un inhibiteur slectif de la recapture de la srotonine (ISRS), pendant le premier trimestre de grossesse parce quelle serait susceptible dentraner des malformations cardiaques chez le nouveau-n. De leur ct, Chambers et al. ont annonc une relation de cause effet entre lutilisation des ISRS aprs la 20e semaine de grossesse et lhypertension pulmonaire chez le nouveau-n (ISRS versus aucun antidpresseur : adjusted Odds Ratio (aOR), 6,1 ; Intervalle de Confiance 95 % (IC), 2,2-16,8) [11]. Peu de temps aprs, Brard et al. ont confirm ces craintes en suggrant galement lexistence dun lien entre la dose de paroxetine reue pendant le premier trimestre de grossesse et la prsence de malformations cardiaques (utilisatrices de > 25 mg/jour de paroxetine en moyenne versus utilisatrices de 0 mg/jour de paroxetine durant le premier trimestre de grossesse : aOR : 3,0 ; p < 0,05) [12]. Par ailleurs, il est galement important de mentionner quoutre les malformations congnitales majeures, on a pu lire dans plusieurs publications spcialises rcentes que lexposition aux ISRS pendant la grossesse pouvait tre associe la naissance de bbs hypotrophiques (diffrence entre le groupe expos aux ISRS pendant la grossesse et le groupe non expos : 0,033 ; p < 0,05), ainsi que de bbs atteints de dtresse respiratoire (diffrence entre le groupe expos aux ISRS pendant la grossesse et le groupe non expos : 0,044 ; p < 0,01) [13]. Daprs ces tudes, il semble donc que lexposition aux ISRS pendant la grossesse pourrait avoir un effet nfaste sur le nouveau-n.

Registre Mdicaments et Grossesse RAMQ (visites mdicales et prescriptions) MedEcho (diagnostic principal, dure de sjour, etc.) ISQ (variables dmographiques) Questionnaires (habitudes de vie, etc.)

Figure 1. Le Registre Mdicaments et Grossesse .

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Le pour Paralllement, la publication dune nouvelle tude, dans le Journal of the American Medical Association, sur le risque de ne pas traiter la dpression pendant la grossesse [14], a pu semer nouveau la confusion dans les esprits et renforcer lide que le rapport risque/bnfice concernant lutilisation des antidpresseurs pendant la priode de gestation mritait dtre pris en considration avant dinterrompre inutilement une pharmacothrapie en cours chez la femme enceinte ou manifestant le dsir de le devenir. En effet, Cohen et al. [16] ont dcrit les consquences nfastes que pouvait engendrer un arrt brusque des antidpresseurs durant la grossesse sur la mre en dmontrant la possibilit dun risque de rechute important pendant et aprs la gestation, alli la prsence de symptmes svres de sevrage (femmes continuant leur pharmacothrapie pendant la grossesse contre femmes arrtant leur traitement : hazard ratio, 5,0 ; 95 % IC, 2,8-9,1 ; p < 001). Les risques associs une dpression non traite en peripartum ne sont pas sans consquences. En effet, les femmes atteintes de dpression ont un apptit moindre et sont plus mme de consommer alcool, tabac et drogues illicites, facteurs pouvant tre prjudiciables au ftus [15, 16]. Pralablement, dautres auteurs ont aussi rapport ces faits et prcisaient, de plus, que mme aprs la reprise du traitement, plusieurs semaines pouvaient scouler avant que la dpression chez les femmes soit nouveau totalement matrise [17]. De mme, un traitement inadquat de la dpression durant la grossesse favoriserait la dpression post-partum [18] ; ce sujet, les auteurs rappelaient galement combien il tait important quune femme soit traite de manire optimale pendant la priode prinatale afin quelle puisse soccuper de faon adquate de son enfant aprs laccouchement. En effet, tout comme la dpression non traite durant la grossesse, il a dj t dmontr quune dpression non contrle en priode post-partum avait aussi des consquences ngatives sur lenfant et sur sa croissance puisque le rle de la mre est vital pour ce dernier afin den assurer la scurit, la survie et le bientre [19]. De plus, les publications se veulent plutt rassurantes quant lutilisation des antidpresseurs aprs la grossesse [20-22] et cela malgr quelques cas rapports o des enfants semblaient avoir connu quelques effets transitoires (vomissements, diarrhe, etc.) attribuables sans doute au passage des antidpresseurs, notamment celui des ISRS, dans le lait maternel [23, 24]. De leur ct, Ramos et al., en utilisant nouveau le registre Mdicaments et Grossesse , ont publi aussi des rsultats trs rassurants au sujet de lutilisation des antidpresseurs pendant la grossesse sur le ftus. En effet, ils ont dmontr tout rcemment quil ne semblait pas y avoir dassociation entre la dure dexposition aux antidpresseurs pendant le premier trimestre de grossesse, priode correspondant lorganogense (priode la plus critique pour le dveloppement de lenfant), et les malformations congnitales majeures, quelle que soit la classe dantidpresseurs utilise pendant la gestation (1-30 jours contre 0 jour : aOR, 1,23 ; IC 95 %, 0,77-1,98 ; 31-60 jours contre 0 jour : aOR, 1,03 ; IC 95 %, 0,63-1,69 ; 61 jours contre 0 jour : aOR, 0,92 ; IC 95 %, 0,50-1,69) [25]. Cependant, compte tenu de la nature des donnes disponibles, seuls les antidpresseurs regroups par classe ont pu tre tudis : il na donc pas
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t possible de les tudier individuellement et dexaminer tout particulirement le cas proccupant de la paroxetine.

Une prise de position est-elle alors possible ? Enfin, sil est vrai quun certain nombre dinformations sont actuellement disponibles dans les donnes scientifiques concernant lexposition aux antidpresseurs pendant la priode gestationnelle, il nen demeure pas moins que la plupart des tudes comportent des faiblesses qui en altrent la qualit et quune prise de position reste toujours aussi difficile devant des rsultats contradictoires. Il suffit de considrer, par exemple, la controverse suscite par la publication de Chambers et al. souligne en particulier par un ditorial du Journal of Psychiatry and Neuroscience qui a connu un certain retentissement [26]. De plus, la difficult prouve par les chercheurs suivre les enfants sur une longue priode aprs leur naissance et ainsi dtre en mesure dvaluer leffet des antidpresseurs sur leur dveloppement cognitif vient compliquer davantage encore la dcision prendre. Oberlander et al. [27] publient des rsultats rassurants ce sujet en rapportant quil ny a pas de diffrence, selon le Child Behavior Checklist, entre les enfants exposs in utero aux antidpresseurs et les enfants non exposs en ce qui a trait leur attention, leur impulsivit, etc. Cependant, nouveau, cette tude a t vivement critique [28] cause, entre autres, de la taille trop faible de son chantillon et ainsi de son incapacit pouvoir dtecter une diffrence significative entre les deux groupes ltude (22 enfants exposs aux ISRS et 14 enfants non exposs). Une tude de ce type est dailleurs depuis 2006 en cours au CHU Sainte-Justine. Elle vise principalement recruter, au Canada et aux tats-Unis, 400 femmes sous antidpresseurs, les suivre pendant et aprs leur grossesse, puis observer le dveloppement neurocomportemental de leurs enfants entre lge de 1 et 6 ans. La comparaison des enfants ltude se fera en ralit entre les femmes qui auront continu de prendre leurs antidpresseurs et celles qui auront arrt leur pharmacothrapie. Enrichir la somme dinformations fiables et, cette fin, encourager la recherche dans ce sens parat indispensable pour conduire une prise de position concernant lutilisation des antidpresseurs pendant la grossesse qui soit la meilleure possible pour la sant de la mre et celle de son enfant.

Conclusions
La prescription des antidpresseurs durant la grossesse relve dun vritable dfi. Aucun mdicament, quil sagisse ou non dun antidpresseur, nest absolument sr pendant la priode de gestation.
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Dans la mesure o il na pas t tabli de lien formel de causalit entre les malformations observes et lutilisation approprie dantidpresseurs pendant la grossesse, il convient de ne pas en carter la prescription. En effet, larrt inopportun des antidpresseurs entrane un taux certain de rechute provoquant souvent un effet nfaste sur la grossesse et lenfant. Dune faon gnrale, il reste souhaitable que chaque femme prsentant un profil particulier soit traite de manire individuelle car le rapport risque/bnfice demeure toujours prioritaire. Ainsi, limportante dcision laquelle devront donc faire face les professionnels de la sant sera de slectionner des traitements qui auront un maximum defficacit chez la mre et un minimum deffets secondaires la fois chez la mre et son enfant.

REMERCIEMENTS
Anick Brard est dtentrice dune bourse de carrire des Instituts de recherche en sant du Canada (IRSC) et de la Fondation pour la sant du Canada. Elle est galement titulaire de la Chaire sur les Mdicaments, la grossesse et lallaitement la facult de pharmacie de lUniversit de Montral. lodie Ramos dtient une bourse de doctorat de la Fondation de lHpital Sainte-Justine.

SUMMARY
Antidepressants and pregnancy: risks and benefits for the mother and child Depression, anxiety disorders, anorexia nervosa and bulimia, all indications for antidepressant use, are common disorders in women of childbearing age. Nevertheless, antidepressant use during the gestational period remains a controversial topic. Given that 50 % of pregnancies are unplanned, the safety of antidepressants during the first trimester of pregnancy, a critical period for foetal development, has become a major public health concern. Until now, most studies suggest that physicians may often under-prescribe or discontinue antidepressants at the time of conception and during pregnancy. This may be a consequence of the concern over the safety of these agents in pregnant women and the risks they may pose to the foetus. In fact, recent studies and warnings from Health Canada and the US Food and Drug Administration have reinforced this uncertainty regarding the adverse effects of antidepressant use on the foetus. On the other hand, discontinuation of antidepressant use during pregnancy was also recently associated with maternal relapse of depression and withdrawal symptoms, which is not optimal for the mother and her foetus. Consequently, women who wish to become pregnant and who suffer from psychiatric disorders are faced with the difficult task of deciding whether to continue or discontinue their antidepressant during pregnancy. At this time, it appears important to take into account all evidence-based data to evaluate the risks/benefits of using antidepressants during the gestational period in order to help mothers make the best choice for themselves, and their infants.
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TIRS PART A. Brard

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