LTALNOS GYGYSZERTAN

EGYTEMI JEGYZET

Prof. Dr. Brassai Attila (szerkeszt) Dr. Bn Erika Gyngyi Dr. Dczy K. Zoltn

2008

Gygyszertan farmakolgia ltalnos gygyszertan

Tartalomjegyzk A gygyszertan trgya s gai ........................................................................................................ 1 A gygyszer fogalma, farmakogrfia ............................................................................................. 3 Farmakokinetika ............................................................................................................................. 7 A gygyszerek felszvdsa .................................................................................................... 8 A gygyszerek eloszlsa ....................................................................................................... 15 A gygyszerek metabolizmusa ............................................................................................. 20 A gygyszerek kirlse ....................................................................................................... 23 Farmakokinetikai paramterek...................................................................................................... 26 Farmakodinmia ........................................................................................................................... 34 Receptorok ............................................................................................................................ 34 Msodlagos hrvvk ............................................................................................................. 39 Adag-hats sszefggsek .................................................................................................... 41 A gygyszerek nemkvnatos hatsai ................................................................................... 48 A gygyszerhatst befolysol tnyezk .............................................................................. 55 A farmakogenomika alapjai .......................................................................................................... 61

A gygyszertan trgya s gai A gygyszertan (farmakolgia) az l szervezetek s az l szervezetek mkdst befolysol anyagok (farmaconok) kztt fellp klcsnhatsokat tanulmnyoz tudomnyg. Legfontosabb ga az orvosi gygyszertan, amelynek trgya az ember, s a betegsgek megelzsre (prevenci), felismersre (diagnosztizls), gygytsra (szanls), hasznlt anyagokkal foglalkozik. A pharmacon (gr.) gygyszert, mrget, kbtszert egyarnt jelent, ezrt hasznlata nem azonos a magyar gygyszer szval. A gygyszertan szertegaz tudomny, magban foglalja az albbi gakat: o Farmakodinmia: a gygyszerek hatsait, hatsmechanizmusait elemzi, vagyis azokat a folyamatokat, amelyeket a gygyszer indt meg a szervezetben. o Farmakokinetika: Kveti a gygyszerek sorst az emberi szervezeten bell. o Ksrletes gygyszertan: a laboratriumi krlmnyek kztt vgzett ksrletek sszessgt leli fel.

o Klinikai farmakolgia: a gygyszertani ismeretek emberre val alkalmazsval foglalkozik. o Toxikolgia (mregtan): a farmakonok ltal az emberi szervezetre gyakorolt kros hatsokkal foglalkozik. Az orvosi toxikolgia feladata a gygyszerek kros mellkhatsainak a tanulmnyozsa. o A gygyszerszet (farmcia) a gygyszertantl (farmakolgia) eltren, nem a gygyszerek s az l szervezet klcsnhatsaival, hanem a gygyszerek anyagi (fizikai, kmiai) tulajdonsgaival foglalkoz tudomny.

A gygyszertan s a gygyszeres terpia kialakulsnak rvid trtnete Mr az sember megismert bizonyos olyan anyagokat, amelyek hasznlata sorn bdt, rszegt, izgat, hnytat, hashajt, fjdalomcsillapt hatst rt el. De az els kvetkezetesen hasznlt, farmakolgiai hatst kivlt szer a nylmreg volt. Az egyik legrgebbi, gygyszerknt hasznlt szer, amelyrl rsos bizonytk maradt fenn a ricinusolaj, amelyet az egyiptomi, un. Ebers papiruszok emltenek, mint hashajtt. Afrikban, zsiban, Dl-Amerikban mindmig fennmaradt a hagyomnyos orvosls szjhagyomnyon alapul formja. m, pldul Indiban ezeknek a tradicionlis orvoslsi formknak ltezik egy rott oktatsi vltozata is. Eurpban a tapasztalatbl szrmaz ismeretek rendszerezse a Hippokratsz nevhez kapcsoldik, akitl a primum nil nocere (elszr is ne rts) kijelents is szrmazik. A tovbbiakban, egszen a XV-XVI. szzadig a Galenus ltal a Galenicaban sszefoglalt irnyelvek alapjn folyt a gygyts. Ennek a Paracelsus-i felfogs vetett rszben vget. Paracelsus ugyanis a tapasztalati t fontossgt hirdette. A XVIII. szzadban az n. alloptia irnyzat jelent meg, majd tannak ellenhatsaknt a XIX. szzadban kvetkezett Hahnemann tantsa, az n. homeoptia, mely az utbbi idben jra divatba jtt. A gygyszeres terpia tudomnyos alapjnak megteremtse a Claude Bernard nevhez kapcsoldik, aki a kurr vizsglata sorn elvgezte az els pontos farmakolgiai analzist, s ezzel lefektette az experimentlis farmakolgia alapkveit. Ettl kezdve a farmakolgia egyenes irny fejldse figyelhet meg: a XIX. szzadban a Dorpat-i (ma Tartu, sztorszg, akkor nmet nyelv oroszorszgi univerzits volt)

egyetemen Buchheim vezetsvel megalaptottk az els nll gygyszertani tanszket. Tantvnyt, a lett szrmazs Schmiedeberget, tekintik a modern gygyszertani oktats megalaptjnak. Az experimentlis farmakolgiai irnyzat eredmnyei csak a XX. szzadban kezdtek megmutatkozni. A kemoterpia alapjainak leraksa (Ehrlich) s az antibakterilis terpia kibontakozsa (Domagk, Fleming, Waksman), az endokrinolgia nagy felfedezsei (Banting s Best, Minot s Murphy) mrfldkveknek szmtanak. Rendkvli jelentsge volt a gygyszer receptorok felismersnek, melynek nyomn egyre tbbet tudunk a gygyszerhats molekulris mechanizmusairl. Az utbbi vekben a termszetes, nvnyi vagy llati eredet szerek helyt egyre inkbb elfoglaljk a biotechnolgiai vagy gntechnolgiai eljrsokkal ellltott n. humn eredet szerek. A magyar gygyszertan kiemelked alakjai meg kell emlteni Hgyes Endre s Bkay rpd nevt, majd az k tantvnyai kzl Issekutz Blt, Knoll Jzsefet s a MTA volt elnkt Vizi Szilvesztert.

A gygyszer fogalma, farmakogrfia A gygyszer olyan anyag, amelyet betegsgek megelzsre, gygytsra vagy diagnosztizlsra hasznlhatunk. A gygyszerek lehetnek mestersgesen ellltott vegyi anyagok vagy termszetes eredet (ltalban nvnyi) anyagok. A gygyszerek elrsnak mdszereit a farmakogrfia foglalja magban. Gygyszerelsnek a gygyszer szedsnek elrst nevezzk. A legtbb gygyszer kizrlag orvosi rendelvny (recept, vny) alapjn szedhet. Az elrt szer lehet gyri vagy magisztrlis ksztmny. A magisztrlis gygyszer felrsa az orvos feladata. A magisztrlis recept megrsakor meg kell adni a hatanyag s a vivszer megnevezst, ezek adagjait, az adagols mdjt s idtartamt. A gyri gygyszerek trzsknyvezett, ipari mennyisgben, ellenrztt krlmnyek kztt gyrtott ksztmnyek.

A gygyhats szerek osztlyozsa A gygyszereket szmos szempont figyelembevtelvel klnbz csoportokba sorolhatjuk, gy figyelembe vehetjk az elfordulst, eredetet, a hatsmechanizmus helyt, a hats irnyt, intenzitst, idejt s clpontjt (l. Tblzat).

Tblzat: A gygyszerek osztlyozsa Szempont Elforduls szerint Csoport a. fiziolgis Megjegyzsek, pldk A szervezetben is termeldnek (kortizol, inzulin, adrenalin) b. xenobiotikus anyagok A szervezetben nem termeldnek (penicillin) Eredet szerint a. termszetes b. szemiszintetikus c. szintetikus Hatsmechanizmus helye Hatsmechanizmus mdja A hats irnya a. helyi hats b. szisztems hats a. direkt b. indirekt a. serkent (stimull) b. gtl (depriml) A hats intenzitsa a. ers b. kzepe c. gyenge A hats ideje a. azonnali hats b. ksi hats c. irreverzibilis hats Gygyszer-hats a. fhats b. mellkhats A hats clpontja a. organotrop b. parazitotrop pld. Extractum Belladonnae siccum pld. penicillinum pld. ranitidin pld. kencsk, szemcseppek pld. fjdalomcsillaptk pld. adrenalin pld. guanethidin pld. acetilkolin pld. atropin pld. noradrenalin pld. efedrin pld. fenilefrin pld. nitroglycerin pld. pentaerythril tetranitrat pld. phenoxybenzamin pld. a vrnyomscskkent szer ritmuszavart okoz Az emberi szervezetre hat Az emberi szervezet valamely lskdjre hat

A magisztrlis s gyri ksztmnyeket gygyszerformk szerint is osztlyozhatjuk: I. Szilrd ksztmnyek: 1) Osztatlan porok: kanllal adagolhatak, ers hats szert nem tartalmazhatnak. Lteznek klsleges s belsleges alkalmazs ksztmnyek. 2) Osztott porok: pontos adagolsuk lehetsges. 3) Granultum: nagyobb porszemcst jelent. ltalban kanllal adagoljk, de ltezik tasakban kiszerelt formban is. 4) Pellet: szablyos gmb alak szemcskbl ll ksztmny. 5) Tabletta: a porok prselse sorn nyert ksztmnyek. A tablettk lteznek orlis, sublingulis, vaginlis vagy implantcis bejuttatsi formkban. 6) Drazs: bevont fellet tabletta. A bevonat ltalban cukor tartalm, z javt szereppel rendelkezik, de a modern ksztmnyek esetben a felszvds szablyozsban, ksleltetsben is szerepe van. 7) Pilula: galenikai laborokban elllthat gygyszerforma. 8) Kapszulk: gygyszertokban tallhat (ltalban rossz z) porok, granulk vagy folyadkok. II. Flszilrd ksztmnyek 9) Kpok: vgblkp s hvelygoly formjban lteznek. Vivanyaguk testhmrskleten olvad (ltalban kakavaj vagy Adeps solidus). 10) Kencsk, krmek: brfelletek vagy nylkahrtyk kezelsre hasznlhatak. A krm vzzel lemoshat, olaj/vz tpus, mg a kencs zsrosabb, vz/olaj tpus. A szemkencsket aszeptikus krlmnyek kztt ksztik. III. Folykony ksztmnyek 11) Oldatok: alapkvetelmny, hogy a hatanyagoknak tkletesen kell olddniuk, s lls kzben sem vlhatnak ki. Ha ennek a felttelnek nem felelnek meg, segdanyag hozzadssal szuszpenzi vagy emulzi kszthet. Ilyenkor figyelni kell, hogy alkalmazs eltt fel kell rzni. Az oldatok kzl a cseppek jelentik a legpontosabb adagolst. Ltezik szemcsepp, flcsepp s orrcsepp. IV. Gzhalmazllapot ksztmnyek 12) Aerosolok: porlaszt segtsgvel bellegezhet porok vagy folyadkok. V. Egyb

13) Injekci: steril por vagy folyadk llag ampullba/fiolba zrt anyag. Pontos adagolst, gyors hats elrst biztostja. Fontos az aszepszis-antiszepszis szablyainak a betartsa. 14) Gygyszerterpis rendszerek: programozott hatanyag-leadst biztostanak. Lehetnek szisztms vagy helyi hats szerek. Lteznek transzdermlis tapaszok (TTS), infzis rendszerek s per os rendszerek. 15) Tovbbi ksztmnyek a fzet (decoctum), forrzat (infusum), tinktra (alkoholos nvnyi kivonat), torokblgetk (gargarismata), mossok (lotiones), blgetsek (irrigationes). Az egyes gygyszerformk klnbz utakon juttathatk be a szervezetbe (l. Tblzat). Tblzat: A gygyszerbejuttats lehetsgei Alkalmazs helye Nem invazv Emsztrendszer nylkahrtya per os oldat (solutio) szirup keverk tabletta kapszula per lingualis sublingualis rectalis Egyb nylkahrtya orr hrgk, td tabletta tabletta kp spray csepp spray csepp inhalcis por kthrtya (szem) hvely csepp kencs kp goly hgycs oldat opiumoldat Ambroxol szirup Maalox, Panadol Aspirin Ampicilin Fenosept Nitroglycerin Indometacin Bixtonim xylo Rinofug Ventolin Bromhexin Intal chloramphenicol Aciclovir Ketoconazol Poligynax Clotrimazol Alkalmazs mdja Gygyszerforma Pldk

plca, oldat Br fellet kencs krm rzkeverk Invazv Kzvetlenl a vrplyba: intravns, intraarterilis, intracardilis

Alprostadil Fluocinolon Fenilbutazon Mixtura agitanda

A vrplyn kvl: subcutan, intramuscularis, intratecalis, intraperitonealis, intraarticularis, intrapleuralis Implantcis: br alatti ktszvet

Farmakokinetika Farmakokinetika a gygyszertannak azon ga, amely lerja a gygyszerek sorst a szervezetben, azaz a szervezet hatst a gygyszerre. A gygyszermolekula mozgsnak trvnyszersgeit rja le, szervezeti felttelek kztt. A farmakokinetika foglalkozik teht a gygyszerek felszvdsval, eloszlsval, anyagcserjvel s kirlsvel.

bra: A gygyszerek sorsa a szervezetben

A gygyszerek felszvdsa Ahhoz, hogy a gygyszerek kifejthessk a szervezeten bell a kvnt hatst, el kell jutniuk a clszervhez. Az alkalmazs helyrl a vrbe juts folyamatt nevezzk felszvdsnak, a vrbl a hats helyre, azaz a szvetekbe jutst pedig eloszlsnak. A felszvds s az eloszls (ksbb pedig az eliminci) sorn a gygyszermolekulknak t kell jutniuk a biolgiai membrnokon. A biolgiai membrnok mozaikfelpts, inkbb folykony, mintsem szilrd szerkezetek, amelyek bimolekulris lipoidrtegbl llnak. Szerkezetknl fogva megengedik a vzoldkony s a zsroldkony anyagok tjutst is. A sejtmembrnok lipidszerkezetknl fogva nem jelentenek akadlyt a zsroldkony molekulk szmra, a vzoldkonyak kzl a kisebbek a prusokon, a nagyobb molekulk pedig a csatornkon keresztl jutnak t. Ugyanakkor a membrnok vzat is kpeznek, amelyben receptormolekulk s enzimek helyezkednek el. A felszvdst befolysol tnyezk A gygyszerek felszvdst tekintve a legfontosabb befolysol tnyez a lipoid-vz kztti megoszlsi hnyados. Ez azt jelenti, hogy a molekula milyen mrtkben oszlik meg a szerves s a vizes fzis kztt: a vizes fzis ebben az esetben a puffer hats plazmt, az organikus fzis pedig a membrnt jelenti. Tovbb fontos tnyez a disszocicis konstans (Kd), amely azt mutatja meg, hogy egy adott gygyszermennyisg milyen hnyada ionizlt illetve nem ionizlt az old kzeg pH-jn. Az elbbiekbl mr kvetkezik, hogy a felszvdst befolysolja a gygyszerek pH-ja is. A disszocicis konstans s a pH kztti sszefggseket a Henderson-Hasselbach fle egyenletek mutatjk (l. bra). pKd pH = lg[C]nem ionizlt / lg[C]ionizlt - szerves sav esetben pKd pH = lg[C]ionizlt / lg[C]nem ionizlt - szerves bzis esetben pKd a disszocicis konstans negatv logaritmusa [C] koncentrci

Ugyanakkor a gygyszerek felszvdst befolysoljk a fizikokmiai tulajdonsgok, a bevitt gygyszerforma s a gygyszer felptsben megtallhat egyb anyagok.

A gygyszermolekulk transzportjnak a trvnyszersgei A gygyszerhats kivltsnak elfelttele, hogy a gygyszer az alkalmazs helyrl bejusson a szisztms keringsbe (kivve intravaszkulris adagols). A gygyszernek csak az a rsze hasznosul, amelyik bejut a keringsbe. A gygyszermolekulk szlltsban a kvetkez folyamatok vesznek rszt: 1. Passzv diffzi: a gygyszermolekulk koncentrcigrdiens irnyba trtn vndorlsa. A folyamat addig tart, ameddig a membrn kt oldaln a koncentrci kiegyenltdik. Ez a gygyszerek membrnokon val tjutsnak leggyakoribb s legfontosabb tja. A folyamat intenzitst elssorban a molekulk lipoid-vz megoszlsi hnyadosa befolysolja, ugyanis legknnyebben a magas megoszlsi hnyadossal rendelkez szerek vndorolnak. A passzv diffzi szablyait a Ficktrvny rja le (l. bra) v ~ D x A x K/L ahol: v a transzport sebessge; D a diffzis koefficiens; L a membrn vastagsga; A a membrn terlete; K a megoszlsi hnyados. 2. Filtrci: fgg a membrn kt oldaln lev nyomstl, a gygyszermolekula nagysgtl valamint a membrn prusainak a nagysgtl. A filtrcis nyoms a vrnyomsbl addik. 3. Tmeges szllts (bulk flow) a vrrammal: ebben az esetben a szlltst a molekula mrete, zsr- vagy vzoldkonysga egyltaln nem befolysolja. A vrkerings rvid id alatt a szervezet brmely pontjra eljuttatja az anyagokat, s a kapillrisfalon val tjuts gyorsabb, mint a penetrci brmilyen ms membrnon. A tmeges szlltst kizrlag a kerings s a perctrfogat befolysolja. 4. Aktv transzport: ebben az esetben a molekulk a koncentrcigrdiens ellenben vndorolnak, s ehhez a folyamathoz energia szksges. A transzporthoz elengedhetetlenl szksges egy hordoz molekula, az n. carrier-fehrje vagy pumpa jelenlte, amellyel a gygyszer komplexet kpez. Az aktv transzport szelektv folyamat, a hordozfehrjk anyagspecifikusak. Ezenkvl jellemz r,

hogy a folyamat telthet s hmrskletfgg. Az aktv transzport ismerete ketts jelentsggel br: egyrszt nhny gygyszer felszvdst, elimincijt biztostja, msrszt szmos gygyszer ppen azltal hat, hogy gtolja a szervezetben valamely endogn molekula aktv felszvdst (pld. a triciklikus antidepressznsok). Az aktv transzport folyamatban rsztvev transzporter molekulk sokflk, de alapveten ngy csald klnbztethet meg: az organikus kation transzporterek (OCT), organikus anion transzporterek (OALT, OATP), a multidrug resistance protein (MDR) s a multi resistance associated protein (MRP). 5. Facilitlt transzport (diffzi): az aktv transzporthoz hasonl folyamat, csak annyiban tr el attl, hogy koncentrcigrdiens irnyba szllt, ezrt nem energiaignyes. 6. Ionprtranszport: lnyege az, hogy az ersen ionizlt molekulk ionprt kpeznek a tpcsatorna mucinjval, s gy polaritsukat rnykoljk, ezt kveten pedig passzv diffzival felszvdhatnak. 7. Endocitzis: az a folyamat, amikor a sejt membrnja krlfogja s bekebelezi a gygyszermolekult. Kt formja van a fagocitzis, amikor a sejt felsznre adszorbelt rszecskk (baktriumok, vrusok, gygyszermolekulk) felvtele s a pinocitzis, amikor folykony anyagok felvtele megy vgbe. A fordtott irny folyamatot exocitzisnak nevezzk. Az endocitzis folyamata napjaink kutatsaink egyik f terlete, ugyanis a sejt endocitzis kpessge felhasznlhat arra, hogy a gygyszert szelektven halmozzuk fel bizonyos sejtekben pld. tumorsejtek , s gy a mellkhatsaik jelentsen lecskkenthetek. Az tjuts mindig jobban megy a zsroldkony, nem ionizlt formknak, mg a vzoldkony, ionizlt vltozatok nehezebben jutnak t. A felszvds kinetikjt tekintve megklnbztetnk 1 rend folyamatot (ez jellemz a gygyszerek tbbsgre), amikoris a sebessg koncentrcifgg, illetve 0 rend, amikor a felszvds sebessge lland.

10

bra: A 0 (lineris) s az 1 (exponencilis, logaritmusos) rend kinetika grafikus brzolsa A gygyszerek felszvdsa a klnbz helyekrl A gygyszerek felszvdsa a szjregbl A gygyszereket leggyakrabban szjon keresztl adagoljuk, ez a per os adagols. A szjreg alkalmas a gygyszerek felszvdsra, mert b a vrelltsa s vkony a nylkahrtyja (epithelium). Kedveztlen a kis felszvfellet, de ezt kompenzlja az elbb emltett kt jellemz. A pH kzel semleges (pH 6). Ilyen krlmnyek kztt a molekulk nagy rsze disszocilatlan, gy lipoid-vz megoszlsi hnyadosuk alapjn jl felszvdhatnak. A nikotin pldul gyenge bzis (pH 8,5) a szjregbl ngyszer gyorsabban szvdik fel, mint a gyomor-blhuzambl, ppen amiatt, hogy a szjregben a molekulk nagyrsze nem ionizlt. Ezt hasznljk ki a nikotinos rgtablettk ellltsnl. A szilrd gygyszerformk viszonylag rvid ideig tartzkodnak a szjregben, ezrt innen arnylag kis mennyisgben szvdnak fel. De pldul sublingulis adagols esetn (pld. nitroglicerin) a felszvds teljess tehet. A szjregbl felszvd, direkt a szisztms vrkeringsbe jut szerek ugyanis elkerlik az n. first pass effektust, azaz nem metabolizldnak a mjban id eltt..

11

A gygyszerek felszvdsa a gyomorbl A gyomorbl a felszvdst elsegti a gyomor nagy felszne s a b vrellts. A gyomornedv alacsony pH-ja (pH 1-2) miatt a bzikus gygyszerek ionizldnak (a gygyszerek zme bzikus), s nem szvdnak fel. A bzikus gygyszereknek el kell jutniuk a blhuzamba, ahhoz, hogy felszvdhassanak. A gyomor rlsi sebessge hatrozza meg, hogy a bzikus gygyszerek mennyi id mlva szvdnak fel. A savas jelleg gygyszerek jl felszvdnak a gyomorbl. A gyomor motilitst (sszehzdsok, rls) tbb tnyez befolysolja. Ezek kzl meg kell emlteni a kvetkezket: a fogyasztott tpllk mennyisge, viszkozitsa, a testhelyzet, a pszihs llapot. A gyomor legintenzvebb sszehzdsai hsg alatt vannak. A motilitst cskkenti a jllakottsg, a fekv helyzet s az antikolinerg szerek. Egyltaln nem mindegy, hogy az egyes gygyszereket evs eltt vagy tkezs utn adagoljuk. Figyelembe kell venni, hogy hesen a gyomorsav tmnyebb, mint amikor a gyomor telt. Ezrt a savra rzkeny gygyszereket, valamint azokat, amelyek a gyomor falt krosthatjk, tkezs utn ajnlatos bevenni. A gyomor az egyetlen szerv az emberi szervezetben, ahol a gyomor lumene (rege) pH 1 s a gyomor falt ellt vrplya pH 7,4 kztt a biolgia membrn ilyen pH klnbsget hatrol el egymstl. Ennek a tnyeznek a kvetkezmnye az, hogy a vrbl a nem ionizlt, zsroldkony molekulk bejutnak a gyomor lumenbe, ahol ionizldnak, s gy szmukra a membrn tjrhatatlann vlik. s ez a folyamat addig tart, ameddig a membrn kt oldaln azonos koncentrci alakul ki. rdekes, hogy azok a szerek, amelyeket intravnsan adagolunk, de gy a gyomorba jutnak, a belekbl gy szvdnak fel, mintha szjon keresztl adagoltuk volna. A savas jelleg vegyletek disszocicija visszaszorul a gyomor lumenben, ezrt ezek tjutnak a biolgiai membrnon, s bekerlnek a keringsbe. Mivel a vr pH-ja 7,4 ezek a molekulk ionizldnak s a folyamat mindaddig tart, ameddig a gygyszer teljes mennyisge felszvdik. A gygyszerek felszvdsa a belekbl A vkonyblbl duodenum, ileum, jejunum val felszvdst elsegti a specilis felszv hengerhm, a nagyon nagy felszv fellet (a nylkahrtya fellett a

12

blbolyhok megsokszorozzk), a bsges vr- s nyirokkerings s a pH amely 5-6 kztt van. A gygyszerek felszvdsa ltalban befejezdik a jejunum fels szakaszn. Felszvdsi mechanizmusokat tekintve, a belek szintjn valamennyi elfordul, gy a passzv diffzi, facilitlt diffzi, aktv transzport, endocitzis, filtrci. A belekbl val felszvdst befolysolja az thalads sebessge: a lass thalads elsegti, a gyors thalads hasmenses llapot cskkenti a felszvds mrtkt. A vastagblnek (colon) fknt a gyors perisztaltikval jr llapotok esetben van szerepe a felszvdsban, mert klnben a felszvds mr korbban befejezdik. A vgbl (rectum) klnsen fontos adagolsi lehetsg minden olyan esetben, amikor a beteg nem mkdik egytt: kisgyerek, eszmletlen beteg, illetve, ha a gygyszer slyos gyomornylkahrtya-izgalmat okoz (hnyingert, hnyst). A vgblbl felszvd szerek szintn elkerlik a first pass effektust (mert a v. cava inferiorba jutnak). A gyomor-bltraktusbl val felszvdst befolysol egyb tnyezk A korbbiakban mr felsorolt befolysol tnyezk mellett fontos nhny, a gyomorblrendszerre specifikus tnyezt is megemlteni, gy pldul a gyomor rlsi sebessgt, a belek motilitst is. A gyomor rlsi sebessgt bizonyos tnyezk fokozzk (folyadkok bevitele, duodenumfekly, hasnylmirigy-gyullads, kolinerg-vegyletek), mg msok cskkentik (szilrd tpllkok, zsrok, savak, hasi trauma, fjdalom, szls, diabetes mellitus, fjdalomcsillaptk) azt. A belek motilitst tekintve tudni kell, hogy a kevermozgsok elnysen befolysoljk a felszvdst, mg a hasmens cskkenti. A gygyszerek felszvdsa a tdbl A tdbl val felszvdst elsegti a nagy alveolris fellet (50-100 m2), a vkony membrn, a j vrellts, hiszen a td az egyetlen szerv, amelyen a perctrfogat 100%-a thalad. A vr s a leveg kztti megoszlsi hnyados szintn jelentsen befolysolja a tdbl val felszvdst. A td klnbz terletei a levegtramlsuk fggvnyben klnbzkppen vesznek rszt a felszvdsban.

13

A td szintjn szmos vegylet alkalmazhat, gy gzok, voletbilis anesztetikumok, aerosolok. adagolhatk itt. A felszvdsi lehetsgek kzl kiemelked jelentsg a passzv s facilitlt diffzi valamint a fagocitzis. Legjobbak az 1 s 5 mikron kztti tmrvel rendelkez rszecskk. Az ennl nagyobb tmrjek elakadnak a fels lgutakban, mg az ennl kissebek legtbbje pedig hats nlkl, azonnal tvozik a killegzett levegvel. A gygyszerek felszvdsa a br felletrl A br felletrl val felszvdst elsegti a nagy felszn, a j vr- s nyirokellts, ugyanakkor gtolja az elszarusod laphm. A krmek s kencsk ltalban nem szvdnak fel, hanem helyi hatst idznek el. A nagy lipoid-vz megoszlsi hnyados molekulk felszvdsa jelents lehet a brn keresztl. A felszvdst fokozni lehet drzslssel (helyi vrbsg), prolgsgtl anyagok alkalmazsval, mint pld. zrtapasz felhasznlsval. Zrtapasz hatsra akr 50%-al megnhet a hmsejtek vztartalma, a duzzads a sejtek fellazulst eredmnyezi. A brfelszvds a tapaszok megjelensvel vlt terpis rtkv A tapaszok elnyei kz tartzik, hogy nem egyttmkd betegek esetben is lehet hasznlni, knyelmesen alkalmazhat, a felszvds jl szablyozhat, tladagolsnl a tapaszt el lehet tvoltani. Lteznek programozott kiolds gygyszerek ez gy rhet el, ha a hatanyagot gyanthoz, abszorbenshez ktik. A tapaszok alkalmazsval elkerlhet a vltoz vrkoncentrci. A brn keresztl liposzmkhoz kttt gygyszereket is be lehet juttatni. Ebben az esetben a szer gyorsan felszvdik, s a brben kpez raktrakat. Htrnya, hogy tladagols esetn nem lehet megszntetni a tovbbi beramlst.

A gygyszerek parenterlis felszvdsa Leggyakoribb az izomba (im.) s a br alatti ktszvetbe (sc.) trtn adagols. Mindkt esetben gyors felszvds tapasztalhat, de intramuscularisan gyorsabb. A felszvdst befolysolja a helyi vrellts s a ktszvet denzitsa. rszkt-, rtgt szerek prhuzamos adagolsa jelentsen befolysolja az adagolst, fleg a helyi rzstelentket szoks rszktkkel egytt adni. Lteznek olyan parenterlis

14

ksztmnyek, amelyek raktrt (dept) kpeznek a beads helyn, s napokig, hetekig megfelel vrszintet biztostanak. Intravns (iv.) adagols esetn nem beszlhetnk felszvdsrl, mert a szer kzvetlenl a vrbe jut, f veszlye a tladagols. Elnye, hogy nagy mennyisg is bevihet (perfzi, infzi), s lehet kevsb semleges pH-j is. A felszvds lasstsa A felszvds lasstsa bizonyos esetekben elnys lehet. Ezltal megvalsthat a tarts s egyenletes ltalnos hats biztostsa, ritkbb bevitel mellett; a helyi hats megnyjtsa, valamint az ltalnos mrgez hatsok cskkentse. A lass felszvds, retard ksztmnyek bevihetk intramuscularisan, amikor oldat helyett szuszpenzit fecskendeznek be, s gy elszr olddnia kell az anyagnak. Ilyen ksztmnyek pl. a Moldamin, egyes szterek, makromolekulris vivanyagok. De bejuttathatk brn keresztl, transzdermlis terpis szisztmk (TTS) segtsgvel vagy steril tablettk br al val ltetsvel, pl. a disulfiram, egyes hormonok. Ugyanakkor retard ksztmnyek adagolhatk a tpcsatornn keresztl is: pldul a drazsk bevonsval gy, hogy a hatanyagok kt rtegben helyezkednek el, a klst knnyebben oldd, a belst ellenllbb vdrteg bortja. Programozott gygyszerleads ksztmnyek hasznlatosak a szemszetben is.

A gygyszerek eloszlsa A gygyszerek eloszlsa (disztribci) az a folyamat, amelynek sorn a gygyszer a szisztms keringsbl a szvetekbe jut. Az eloszlst befolysol tnyezk: a kapillrisok permeabilitsa a szvetek vrelltsa, a perfzi sebessge a gygyszerek plazma- s szveti-fehrje ktdse a helyi pH eltrsek a transzportmechanizmusok fajti a klnbz szveti membrnok permeabilitsa

15

bra: Gygyszerfelszvds s -eloszls Az eloszlsra jellemz, hogy a kapillrisokbl a sejtkztti trbe juts gyors folyamat, mivel a kapillrisfal membrnja, az endothel laza szerkezet, kivve a kzponti idegrendszer szintjn. A gygyszermolekulk az endothelilis fenesztrcikon keresztl a vrnyoms erejvel filtrldnak az interstitialis trbe, klnsen a mj- s a vesekapillrisok teresztkpessge nagy. A vrramlsnak ksznheten a szervezet valamennyi szvethez egyszerre jut a gygyszerknlat, ezek utn pedig az, hogy egy bizonyos szerv mennyit vesz fel a gygyszerbl, a bizonyos szerv szveti tulajdonsgaitl fgg. A gygyszerek az eloszls sorn a szervezet vzterbe (kompartment) jutnak. A vztr tbb rszbl ll ssze (l. bra)

16

bra: A szervezet vzterei

A szervezet vzterei: a. sszvztr: a testtmeg mintegy 60%-a (70 kg-s egyn esetn kb. 42 l) nk esetben kisebb b. vr: az sszvztr kb. 12%-a (42 l esetn kb. 5 l) c. intersticilis tr: az sszvztr kb. 25%-a (42 l esetn kb. 10 l) d. intracellulris tr: az sszvztr kb. 50%-a (42 l esetn kb. 20 l) e. zsrszvet: mennyisge nagyon vltoz, ltalban a fennmarad mennyisg nagy rszt teszi ki (az sszvztr kb. 12%-a) f. transzcellulris tr: a megmaradt kb 1%. A cerebrospinlis, a peritonelis, a pleurlis, a synovilis folyadk, a szem csarnokvize valamint az emsztnedvek tartznak ebbe a kategriba.

Ltszlagos eloszlsi trfogat (Vd) Az a trfogat, amelyben ha a beadott gygyszermennyisg eloszlana, koncentrcija megegyezne a mrsi idpontban tapasztalt koncentrcival. gy szmthat ki, ha az iv.-n beadott gygyszer mennyisgt elosszuk a plazmaszinttel egy olyan idpontban, amikor az eloszlsi egyensly bellt.

17

Vd = Q/ Co ahol: Vd a ltszlagos eloszlsi trfogat (liter), Q az adag (mg), Co a koncentrci (mg/l)) Virtulis, nem relis jellemz, kiszmtsnl az felttelezzk, hogy a beadott szer nem metabolizldik, nem rl, s a koncentrci meghatrozsnak pillanatban bellt az egyensly. A feltteleknek gy lehet a legjobban megfelelni, ha a szert iv. bolusban adjuk be s a koncentrcit a beadst kvet nhny msodpercen bell hatrozzuk meg. A Vd rtkbl klnbz kvetkeztetseket lehet levonni. gy pldul, ha az rtk kisebb, mint 5 l, a szer csak a vrben oszlott el, aminek oka valsznleg az ers ktds a vr fehrjemolekulihoz, ha az rtk 12 l, a szer bejutott az extracellulris trbe is, ha nagyobb, mint 12 l, akkor az intracellulris trbe is bejutott. Amikor a Vd nagyobb, mint a szervezet sszvztere, ez arra utal, hogy a szer valahol (pl. a zsrszvetben) felgylemlett.

A gygyszerek szelektv akkumulcija

A gygyszerek nem egyenletesen oszlanak el a szervezetben, hanem az egyes szvetekben szelektv felhalmozds tapasztalhat. A szelektv felhalmozds fgg attl, hogy a szv perctrfogatnak hny szzalka ramlik t a szveten, fgg a liter/perc vrtramlstl, fgg a szvet nagysgtl (a szervezet ssztmegnek hny szzalkt teszi ki) s fgg a szvet perfzis llandjtl, vagyis, hogy 100 g szveten 1 perc alatt hny ml vr ramlik t. A vese a perctrfogat kb. 25%-t kapja s perfzis arnya 350, ami azt jelenti, hogy a vesben a gygyszer felhalmozds jelents. Ez a kivlasztsnak egyik fontos tnyezje. A szvbl jv vr teljes mennyisge tramlik a tdn, ez az egyetlen szerv, amelyen a perctrfogat 100%-a tramlik, s perfzis arnya is magas (400), st fellete alkalmas a gygyszerek megktsre, emiatt a gygyszerek felhalmozdsa (fleg a bzikus jelleg vegyletek esetben) a tdben jelents, pldul az amfetamin a vrszintnek akr 200-szorost is elrheti a tdben.

18

A zsrszvet mindssze a perctrfogat 10%-t kapja s perfzis arnya 5. De a nagy lipoid-vz megoszls molekulk fokozott affinitssal ktdnek a zsrszvetben, pldul az intravns altatknt hasznlt thiopentlnak 70%-a a beadst kvet 2-3 rn bell a zsrszvetben halmozdik fel. Lteznek olyan szerek, amelyek esetben kihasznljk a zsrszvetben val felhalmozdst, s azt, hogy onnan hossz ideig hatkony adagban szabadulnak fel. Az hezs cskkenti a zsrszvet mennyisgt, ilyenkor onnan nagy mennyisg gygyszer szabadulhat fel. A csontszvet viszonylag kisebb jelentsg a gygyszerfelhalmozds szempontjbl, mgis vannak bizonyos szerek, amelyek fokozottabban halmozdhatnak fel a csontokban, s gyermekekben csontkpzdsi zavarokat okozhatnak. Ilyenek pldul a tetraciklinek s a nehzfm sk. Nhny gygyszer nagy affinitssal ktdik a retina melanin nev pigmentjhez s slyos ltsi zavarokat okozhat. Ilyenek pldul a fenotiazin-szrmazkok s az antimalris chloroquin.

Biolgiai barrierek a szervezetben A szervezetbe jutott gygyszerek bizonyos szervekbe nehezebben jutnak be. Az idegrendszer, a mhlepny s a herk szintjn ez bizonyos mdosult szerkezet endothel rszeknek ksznhet. A kzponti idegrendszer szintjn az endothelium tmttebb, visszatart funkcival rendelkezik. Ezt nevezzk vr-agy gtnak. A vr-agy gtnak ksznheten, a vzoldkony vegyletek sokkal nehezebben jutnak be a KIR-be, mint ms szvetekbe. Itt a gygyszerek nem filtrldhatnak a prusokon, hanem az endothel-membrnon kell tdiffundlniuk ahhoz, hogy bejussanak az idegszvetbe. Gyullads- vagy bakterilis fertzs kvetkeztben gyenglhet a vr-agy gt visszatart funkcija, emiatt olyan gygyszerek is tjuthatnak, amelyeket az egszsges barrier visszatart. Figyelembe kell venni azt is, hogy jszltt- s kisgyermekkorban olyan gygyszerek is bejuthatnak az agyba, amelyek felnttkorban mr nem tudnak thatolni. A rszben anyai rszben magzati vrrel elltott mhlepny klnbz eredet ereit komplex biolgiai membrn vlasztja el egymstl, ezt nevezzk placentabarriernek. A placenta barrierfunkcija azonban nem abszolt, ugyanis a lipoidoldkony molekulk jl tjutnak rajta, mg a lipofb molekulkat megakadlyozza az tjutsban. Az tjuts

19

ugyanakkor a molekula nagysgtl is fgg: a 600 dalton alattiak knnyen, a 600-1000 dalton kzttiek gyengn, mg az 1000 daltonnl nagyobb molekulk nem jutnak t a magzati keringsbe. A placenta vrtramlsa jelents, gy a magzatban magas gygyszer koncentrci jhet ltre. Az alkohol s a drogok knnyen tjutnak a barrieren, s a dohnyz anyk vrnek karboxihemoglobin-tartalma a magzat oxigenizcijt is rontja. Frfiak esetben a here-vr barriert kell megemlteni, amelynek szelektivitsa hasonl a placenthoz, s clja a hmivarsejtek vdelme. A gygyszerek fehrjektdse A gygyszerek az rplyban reverzibilisen ktdnek a vr makromolekulihoz, legfkppen az albuminhoz, de kapcsoldhatnak globulinokhoz, transzferrinhez, cruloplazminhoz, a gliko- s a lipoproteinekhez is. A ktds befolysolja az eloszlst, a metabolizcit s a kirlst. A kttt molekulk nem vesznek rszt a farmakolgiai hatsban. A kttt s a nem-kttt (plazmban oldott) molekulk kztt dinamikus egyensly van. A ktdsi kapacits telthet, ennek egyik kvetkezmnye, hogy a fehrjektds elnyjthatja a gygyszerhatst. A gygyszeradag nvelsvel a teltsi dzis elrse utn a hats ugrsszer nvekedse figyelhet meg. A kthelyek nem teljesen specifikusak, emiatt bizonyos esetekben tbb szer egyttes adsa esetn kompetici figyelhet meg. A redisztribuci az a folyamat, amelynek sorn egy szer az elsdleges felhalmozds helyrl a msodlagos eloszlsi helyre jut. A msodlagos raktrozsi hely a hats kialakulsnak szempontjbl tekintve semleges. Pldul a narkotikumok elsdlegesen a KIR-ben halmozdnak fel (a j vrellts kvetkezmnyeknt), majd a br alatti zsrszvetbe jutnak.

A gygyszerek metabolizmusa A gygyszerek metabolizmusa (biotranszformci) a vegylet kmiai szerkezett s fizikokmiai tulajdonsgai megvltoztat folyamat.

20

A gygyszerek (tbbsgkben) a szervezet szmra testidegen anyagok, nem plnek be a szerkezeti elemekbe s nem hasznosthatak energiaforrsknt. Testidegen jellegknl fogva a gygyszereknek ki kell rlnik a szervezetbl. A metabolizmus az a folyamat amely inaktivlhatja a gygyszert, de van, amikor a metabolit hatkonyabb, mint az eredeti molekula, ilyenkor az eredeti gygyszer a prodrug, a termk pedig az aktv metabolit. A metabolizmus azonban minden esetben fokozza a szer polaritst, s ezltal elsegti annak kirlst. A gygyszerhats megsznsrt teht a kirls mellett a metabolizmus is felels. A gygyszerek metabolikus talakulst is enzimrendszerek vltjk ki. A mjsejtek klnsen gazdagok gygyszer-metabolizl-enzimekben. Emiatt s a szerv nagy tmege miatt ez a gygyszer-metabolizci alapszerve. Msodlagos szereppel rendelkez szervek a gygyszer metabolizmusban a td, a vese, a placenta, a blnylkahrtya s a br. Az anyagcsert befolysol tnyezk kztt meg kell emlteni a kvetkezket: kor, nem, genetikai- s endokrinolgiai httr. Az emberi szervezetben a metabolizci kt fzisban megy vgbe. Az els fzis reakcik nha hatkonyabb, toxikusabb, adott esetekben karcinogn termkeket eredmnyezhetnek. Ezen reakcik sorn elsdleges fontossg a P- P450 oxigenz szerepe. A citokrm P- P450 induklsa nveli a mj metabolizl kpessgt. A msodik fzis alatt a konjugcis reakcik mennek vgbe. A folyamat vgn ltalban inaktv, vzoldkony metabolitok keletkeznek. Egyes konjuglt termkek bekerlhetnek az enterohepatikus krforgsba, s gy ismtelten felszvdhatnak. Ltezik egy preszisztms metabolizmus, amely cskkenti a per os adott gygyszerek biohasznosulst (first pass effect). Az els s a msodik fzisba tartoz talakulsi utakat az albbi tblzatban foglaltuk ssze.

Tblzat: A gygyszermetabolizci fzisai: I. fzis reakcik Tpus 1. Microsomlis P450-fgg oxidci - ez a leggyakoribb - az endoplazmatikus retikulumban megy vgbe Altpusok, enzimek Aroms oxidci Alifs oxidci Alkoholoxidci

21

- enzimei kevss specifikusak - gyakori a monooxigenz enzim elnevezs, ami arra utal, hogy egy oxignatom kapcsoldik a szubsztrthoz - a monooxigenz mkdsnek felttele az O2 s a NADPH (nikotinadenin dinukleotid-foszft) jelenlte 2. Nem microsomlis oxidci

Dezaminls Dehalognezs Epoxidkpzs

Aldehid- s amin-oxidz Alkohol-dehidrogenz Aromatz

3. Redukci 4. Hidrolzis 5. Hidratci 6. Izomerizci 7. Vegyes reakcik

Azo-, nitro-, epoxidredukci Amid-, szterhidrolzis

Gyrzrs/-nyits, Transzaminls Dekarboxilezs

II. fzis reakcik (konjugcis reakcik) 1. Glukuronidkonjugci a legfontosabb s leggyakoribb a konjugcis reakcik kzl 2. Szulfonls 3. Metilezs 4. Acetilezs 5. Aminosav-konjugci 6. Glutation-konjugci 7. Zsrsav-konjugci 8. Kondenzci Glutation-transzferz Szulfotranszferz Metil-transzferz Acetil-transzferz UDP-glukuronil-transzferz

Az enzimindukci az a folyamat, amelynek sorn egyes anyagok tbbszrsre nvelik a microsomalis monooxigenz (P- P450) enzimek aktivitst, s ezltal gyorstjk 22

nmaguk s ms szerek inaktivcijt, metabolizmust. A jelensg rsze annak a vdekez mechanizmusnak, amely megakadlyozza a potencilisan toxikus anyagok felhalmozdst a szervezetben. Gyakorlati alkalmazsa ma mr szleskr. Az enzimindukciban fontos szerepe van a xenobiotikus szenzoroknak, ezek kzl a hrom legfontosabb a pregnn X, a konstitutv androsztn s az aroms hidrogn receptor.

Tblzat: Az enziminduktorok osztlyozsa: Fenobarbitltpus - 3-4 napos adagols utn nveli a mj slyt, a P- P450 mennyisgt, fokozza a prolifercit - szmos vegylet metabolizcija gyorsult Policiklusosaroms-tpus Etanol-tpus - kpvisel: benzpirn - hatsra n a mj slya, fokozdik egyes szerek metabolizcija - az alkohol fokozza szmos vegylet s nmaga metabolizcijt

Glukokortikoid- - gyakori induktorok tpus

Az enzimindukci (ilyen szerek mg pl. a fenitoin, a fenobarbitl, a rifampicin) felismersnek gyakorlati jelentsge van a terpis adagok megfelel megvlasztsban illetve szmos toxikolgia vonatkozsban. Forditott jelensg is elfordulhat: ha kt gygyszer ugyanazon lebont enzimrt verseng, a vesztes ksbb bomlik le, hatsideje meghosszabbodik, vagyis klinikailag egy szer fokozza a msik hatst a metabolizmusnak akadlyozsval.

A gygyszerek kirlse A gygyszerek kirlse (eliminci) az a folyamat, amelynek sorn a gygyszerek teljes mrtkben tvoznak a szervezetbl, s ezltal hatsuk vglegesen megsznik. A kirls sorn a gygyszernek ugyangy biolgiai membrnokon kell thaladniuk, mint a felszvds sorn, de itt a legfontosabb az aktv transzport folyamata.

23

A gygyszerek elimincija klnbz szerveken keresztl valsul meg. A vese a legjelentsebb szerv a gygyszerkivlaszts szempontjbl. A vesn val rlst hrom tnyez hatrozza meg. A glomerulusfiltrci (GFR) sorn a glomeruluskapillrisok a vizet s a benne oldott kis molekulkat a vesetubulusokba filtrljk. A glomerulusfolyadkban a gygyszerek koncentrcija megegyezik a plazma gygyszer-szintjvel. A polarits gtolja a filtrcit, fleg a fix negatv tltssel rendelkez anionok filtrldnak nehezebben. Mivel percenknt 130 ml plazmafolyadk filtrldik a vesn keresztl, ez a nagy mennyisg ultrafiltrtum lehetsget teremt a szabad gygyszermolekulk kivlasztsra. Az aktv tubulris szekrci szmos gygyszer szmra biztostja a kivlasztst. Az aktv szekrci ATP-fgg. Jellemz, hogy a szubsztrtok vetlkednek egymssal a kirls sorn, emiatt gtoljk egyms aktv szekrcijt. Egyttes adagols esetn fontos ismerni ezen kompetici jellemzit, mert fggvnyben kell vltoztatni a gygyszerek adagjt. Az aktv szekrci nagy intenzitsnl fogva nullra cskkenti a vr szabad-gygyszerszintjt. A passzv reabszorbci vagy passzv tubulris redisztribuci sorn a lipoidoldkony, nem ionizlt gygyszerek a passzv diffuzi szablyai szerint a vrbe visszadiffundlhatnak. Az aktv tubulris reabszorbci a kivlasztst befolysol negyedik tnyeznek is tekinthet, de ritkbban fordul el. Fknt az endogn anyagok (cukrok, aminosavak, hgysav, ionok) visszaszvsra jellemz.

bra: A gygyszerek rlse a vesn keresztl

24

A vesn kvl a gygyszerek rlhetnek az epn, a tpcsatornn keresztl is. Naponta kb. 1 liter epe rl a patkblbe. Mivel az epe rlse a mjsejtekbl aktv folyamat s loklisan ozmotikus szvhatst fejt ki, elsegti ms anyagok beramlst is. A gygyszerek nagy rsze a vena portae rendszeren keresztl bejut a mjba, majd carrier-medilt transzport illetve passzv diffzi rvn bejutnak a mjsejtekbe, ahol metabolizldnak. A mjsejtekbl az 1000 daltonnl kisebb molekulk az epvel egytt a duodnumba juthatnak. A duodnum tartalma vgighalad a tpcsatornban. Ekzben nhny, a szervezet szmra fontos anyag (epesavak, D3-, B12-vitamin, folsav, szteroidok) visszaszvdik, az egyb vegyletek pedig a szklettel rlnek. Olyan gygyszerek, amelyek serkentik az epe rlst (Spironolacton, Fenobarbital), gyorstjk a gygyszerek rlst is. A tdn keresztl is vgbemehet a gygyszerek, fknt a gzok s ms illkony anyagok, valamint az alkohol kivlasztdsa. A tdben nem rvnyeslnek fajlagos transzportmechanizmusok, mindssze az alveolris levegben lev parcilis nyoms hatrozza meg, hogy egy anyag a levegbl a vrbe vagy a vrbl a levegbe jut. Teht a folyamat a passzv diffzi szablyait kvetve megy vgbe. A tdn keresztli eliminci sajtossgai kz tartzik, hogy a gzok vltozatlan llapotban rlnek, az eliminci arnyos a lgzsi frekvencival s a tdkerings erssgvel. Ha egy gz rosszul olddik a vrben (pld: nitrognoxidul), a tdn keresztl tfoly vr teljesen megtisztul tle. Ha egy anyag jl olddik a vrben, a tdn keresztl val rlse lass s elhzd, mint pl. az alkohol esetben.

Egyes gygyszerek vagy metabolitjaik kivlasztdhatnak az izzadtsg s a nylmirigyek exkrtumai ltal. A kivlasztds mdja passzv diffzi. A kivlaszts szempontjbl fontos a vr s az exkrtum kztti pH klnbsg. A nylmirigyeken keresztl kivlasztd anyagok nem minden esetben rlnek ki, mert a nylat a beteg lenyeli. De kivlasztdsuk sorn a gygyszerekre jellemz zrzetet idzhetik el. Az izzadsgmirigyeken keresztl kivlasztd gygyszerek mennyisge elhanyagolhat.

25

Jelentsgk olyan szempontbl van, hogy amennyiben toxikusak (pl. brmsk), a mirigyek krnykn allergis reakcit vlthatnak ki.

Egy msik, igen fontos kivlasztdsi t az anyatej, ugyanis ebben megjelennek az anya szervezetben jelenlev egyes gygyszerek. A lipoidoldkony, nem ionizlt szerek passzv diffzija a tejbe nagyon intenzv. Ebbl kvetkezik, hogy a mezgazdasgban hasznlt szerek egy rsze a tehntejjel bejuthat az emberi szervezetbe is. A gygyszerek gyakran hasznljk ugyanazon kivlasztsi mechanizmusokat (pl. a vesben). Ilyenkor versengs alakul ki, s a vesztes gygyszer hatsa meghosszabbodik.

Farmakokinetikai paramterek A farmakokinetika trgya a gygyszerek felszvdsnak, eloszlsnak, metabolizcijnak s kirlsnek szmszer lersa azzal a cllal, hogy az gy nyert matematikai modellek felhasznlhatak legyenek a gygyszeres terpia optimizlsra. A cl rdekben megvalsul gygyszerhats erssgt s idtartamt meghatroz sszefggsek feltrsa, a racionlis gygyszeradagols ismertetse, valamint az adagok s az adagok kztti idtartamok hozzigaztsa a pciens letkorhoz, nemhez, esetleg mdosult mj- s vesefunkcijhoz. A gygyszerek farmakokinetikai viselkedsnek lersra tbb mdszer alkalmazhat. A kompartment-analzis sebessgi llandkkal s felttelezett eloszlsi terek segtsgvel rja le a gygyszertranszport trvnyszersgeit. Alapjt kpezi az sszes tbbi modellnek, s meghatrozza az alkalmazott terminolgit. A statisztikus farmakokinetika alapja, hogy a mdszer az tlagos tartzkodsi idn (MRT) alapul. Az MRT azt a hipotetikus idtartamot jelenti, amennyit egy gygyszer tlagosan egy kompartmentben eltlt. Htrnya, hogy bizonyos klinikailag fontos jellemzkrl nem ad felvilgostst. A populcis farmakokinetika azon alapul, hogy nem egynenknt vizsglja minden egyn plazmaszint-grbjt, hanem az sszes adatra illeszt modellt. Elnyei kztt meg kell emlteni, hogy figyelembe veszi az egyni klnbsgeket, tartalmazza a veseclearence s a kirls kztti sszefggseket, valamint a kor s az eloszlsi trfogat kztti sszefggseket. Ugyanakkor rvilgt az egyes

26

paramterek tlaga kztti sszefggsekre, s alkalmas rutin klinikai adatok elemzsre. Integrns rszt kpezi a trzsknyvezsre benyjtott adatoknak s a humn fzis III vagy IV rsznek tekinthet. A fiziolgis farmakokinetika az egyes gygyszerek viselkedst a szervek s szvetek szintjn jellemzi, mg a klinikai farmakokinetika egyszer gyakorlati szablyokat ad a racionlis gygyszeradagolshoz. A farmakokinetikai analzis szksgess teszi bizonyos fogalmak hasznlatt.

Ltszlagos eloszlsi trfogat (Vd) az adag/plazmaszint sszefggst fejezi ki (sd elbb). Ez egy virtulis paramter; azon szerek esetben, amelyek ersen ktdnek a plazmafehrjkhez vagy ersen bekoncentrldnak a szvetekben, a Vd nagyon nagy lehet. A plazmaszintet clszer olyan kezdeti idpontban meghatrozni, amikor a gygyszer mg nem metabolizldott s mg nem rlt. Vd = adag/plazmaszint Elimincis felezsi id (t1/2): az idtartam, amely alatt a maximlis plazmaszint a felre cskken. A gygyszerkirls jellemzsre a legmegfelelbb paramter. Amennyiben jabb adagot nem juttatunk be, a felezsi id ngyszerese allatt a kirls 93%-os, mg htszerese allatt 99%-os lesz (l. bra).

27

bra: A gygyszerek felezsi ideje A felezsi id egyenesen arnyos az eloszlsi trfogattal s fordtottan arnyos a clearence-szel. Az eliminci esetben is beszlhetnk 0 rend s 1 rend kinetikrl. A 0 rend kinetika esetn (pl. etilalkohol) a felezsi id adagfgg, mg az 1 rend kinetikval rendelkez gygyszereknl (a farmakonok nagy tbbsge) adagtl fggetlen, koncentrcifgg. Lteznek specilis esetek is, pldul az aszpirin esetben a terpis adagok 1 rend, mg a toxikus adagok (a lebont rendszerek teltdse miatt) mr 0 rend kinetikval rlnek. Teljes test clearence (Cl) a gygyszer elimincis sebessgt jellemz konstans. A kirlsi sebessg a legtbb gygyszer esetben egyenesen arnyos a plazmaszinttel. Kt jelents kivtel az etanol s a fenilhydantoin amikor a kirls nem a plazmaszinttl, hanem az idtl fgg. Az alkohol ugyanis (a szerek nagy tbbsgvel ellenttben) nem 1 rend, hanem 0 rend kinetika alapjn rl (vagyis idegysg allatt nem a bevitt mennyisg egy bizonyos szzalka, hanem egy meghatrozott adag tvozik). Ez teszi lehetv az alkoholfogyaszts mennyisgnek a meghatrozst, ha

28

ismerjk egy adott idpontban a vr alkoholszintjt s az alkoholfogyaszts hozzvetleges idpontjt. Cl = Vd x log(2) / t1/2 Biolgiai rtkesthetsg vagy biodiszponibilits (F) a beadott anyagnak az a hnyada, amely parenterlis adagols esetn bejut a keringsbe. Kiszmtshoz szksges adatok: Cl, Vd, t1/2. A gygyszergyrtk ltalban megadjk ezt a paramtert. A Cl s a VD segtsgvel mr jellemezhet a plazmakoncentrci adagolsa (l. bra)

(a.- iv. adagols, egykompartmentes-modell; b.- az a grbe logaritmusa; c.- iv. adagols, ktkompartmentes-modell; d.- po. adagols)

bra: Klasszikus plazmakoncentrci-grbk

29

Adott populciban az egyni vlaszkszsg klnbz. Ezrt ugyanazon gygyszerre adott vlaszreakci jellemzsre a Gauss f. grbe a legmegfelelbb (l. bra).

bra: Populci-szint vlaszkszsg Grbe alatti terlet (AUC) a plazmaszint idgrbe alatti terletre utal, s a felszvdott gygyszer mennyisget jelenti. Alkalmazhat a biodiszponibilts meghatrozshoz, mgpedig gy, hogy a per os adagols sorn kapott rtket elosztjuk az iv. adagols sorn kapott rtkkel. F = AUCpo. / AUCiv.

A farmakokinetika egyik clja a gygyszeradagok helyes megvlasztsnak a biztostsa. Ennek rdekben hasznlatos nhny, az adagokra vonatkoz alapfogalom. A maximlis plazmaszint (Cmax) a plazmaszint-idgrbe legmagasabb pontjn mrt rtk. A mellkhatsok mrtke ilyenkor a legnagyobb. Ezrt a maximlis terpis adag nem haladhatja meg ezt a szintet. Mg a minimlis plazmaszint (Cmin) ismtelt adagols esetn kzvetlenl a kvetkez adagols eltt mrt plazmaszint. Amikor a plazmaszint ennl alacsonyabb, a terpia hatstalan. Az egyenslyi plazmaszint (Steady State - Css) infzis adagols esetn (l. bra) az infzi

30

sebessgtl fgg lland, ismtelt adagols esetn az tlagos gygyszerszintnek kell megfelelnie.

Orlis adagols sorn a vrszintgrbe jellegzetes, egy nvekv s egy cskken szakaszbl ll. ltalban a felszvds gyorsabb, mint az eliminci, ezrt a grbe felszll ga meredekebb, mint a leszll g. A koncentrcigrbe teht annak is a fggvnye, hogy a gygyszert hogyan juttattuk be a szervezetbe (l. bra).

bra: Gygyszerkoncentrci-grbk

31

Mivel a farmakoterpiban ltalban tbbszri gygyszerbevitelre van szksg fontos a megfelel dzisok megvlasztsa s az adagok kztti idtartamok meghatrozsa. A Css ltalban t felezsi id utn ll be (l.bra). Ezt lehet gyorstani kezdeti, n. tmad adagok alkalmazsval. Tmad adagot addig szoktunk adni, mg bell a steady state llapot, ugyanis a tmad adagok sszesge adja a telt adagot. Ezt kveten (a megfelel plazmaszint fenntartsra) mr csak napi fenntart adagokat visznk be, ennek mennyisge egyenl a naponta kirl gygyszermennyisggel. A terpis sv a fenntart gygyszeradagols clja, vagyis, hogy a plazmaszint nagyobb legyen, mint a Cmin de ne legyen magasabb, mint a Cmax.

bra: Css tbbszri adagols esetn A Css llapot ltalban a felezsi id ngyszeresse allatt ll be. A plat magassga egyenesen arnyos az adagok nagysgval s a biodiszponibilitssal, s forditottan arnyos a clearence-el s az adagok kztti tvolsggal. A fluktucik nagysga az adagokkal s a kztk lev tvolsggal ll egyenes, mg a felezsi idvel forditott arnyban. A gyakorlatban persze a minl kisebb fluktucik a jk. A krnikus adagols a gygyszerek szervezetben trtn felhalmozdshoz vezethet. Ezrt fontos a dzis s az adagolsi gyakorisg helyes, farmakokinetikn alapul megvlasztsa.

32

Lineris s nem lineris farmakokinetika A kinetikai elvek, paramterek alapjn kvetkezik, hogy ha a dzist megduplzzk, akkor az tlagkoncentrci, AUC, Cmax a dupljra n, de a Tmax nem vltozik, a koncentrci linerisan arnyos a dzissal. Ez szmos gygyszer esetben igaz, s megfelel, mert megknnyti a helyes adagolst. Bizonyos gygyszerek esetn azonban a Cl s a Vd nem a gygyszerre jellemz llandk, hanem a gygyszer dzistl fgg paramterek, s a koncentrci nem vltozik arnyosan a dzissal. Elfordulhat, hogy a koncentrci kevsb n mint a dzis, illetve megemltend az ellenkez eset, amikor a dzis duplzsa nem megktszerezi, hanem megngyszerezi a koncentrcit. Mindkt folyamatnak szmos oka lehet. A legismertebb s igen nehezen adagolhat, nem lineris kinetikj vegylet az antiepileptikumok kz tartoz phenytoin, amelynek vrszintjt gyakran terpis monitorozs segtsgvel kell belltani. A nem lineris kinetika specilis vltozata a nullarend kinetika. A nullarend elimincis kinetika esetn a kirls sebessge fggetlen a vrszinttl, azaz konstans, amire j plda az elbbiekben mr emltett etilalkohol.

33

Farmakodinmia Farmakodinmia a gygyszertannak azon ga, amely azt tanulmnyozza, hogy a gygyszer milyen hatsokat fejt ki szervezetre. rtelemszeren teht a f- s a mellkhatsok is a farmakodinmia trgyt kpezik. A szervezet szintjn szmos vegylet vlthat ki bizonyos reakcikat. De farmakolgiai hatsrl akkor beszlnk, ha a ligandum s a szervezet kztti klcsnhats kmiai kapcsolatot jelent, s a ltrejtt klcsnhats a szerkezeti-energetikai-kmiai megfelels eredmnye, amely egyedi, megismtelhet biolgiai vlaszreakci. A biolgiai vlaszhoz a ligandum-kthely klcsnhats a hats helyn alakul ki. A hats helye pedig lehet receptor, enzim, fehrje, sejtmembrn-alkot stb.

Receptorok A receptorok fajlagos szerkezet fehrje-makromolekulk, amelyek a sejtmembrnban vagy ritkn a citoszolban vagy a sejtmagban helyezkednek el. Szerepket tekintve elsdleges jeltvivk, a kmiai tpus kommunikci makromolekulris szerkezet tkapcsolhelyei. A receptorok mkdsre jellemz, hogy felismerik a specifikus egyedi trszerkezettel rendelkez ligandumot, majd ezt kveten a ligandum-receptor kapcsolat megismtelhet, jellegzetes reakcit eredmnyez. A folyamat sorn a receptor nem vltoztatja meg a ligandum szerkezett, de a ligandum megvltoztatja a receptor tulajdonsgait s ezen keresztl a sejt letfolyamatait. A reakci eredmnyekppen a receptor extracellulris informcit fordt intracellulris folyamatokra. Ugyanakkor kpes felersteni a klvilgbl szrmaz jeleket az n. kaszkdfolyamat ltal.

A ligand s a receptor kztt teht kmiai kapcsolat jn ltre. Ebben t fle kmiai ktstpus jtszhat szerepet (l. Tblzat).

34

Tblzat: Farmakolgiai ktstpusok A kts tpusa Kovalens Nagy energiatartalm, nehezen felbonthat, irreverzibilis kapcsolat. Egy biolgiai funkci teljes mrtk aktivlsa vagy gtlsa ltalban nem vlasztand megolds. Ezrt a farmakoterpiban a kovalens ktst kialakt farmakonok csak ritkn hasznlatosak. Ionos Kevsb nagy energit hordoz, mint a kovalens kts, de a reverzibilis s ers ktsek kz tartzik. Hidrogn-hd Gyenge kapcsolat, ha egyetlen ionprrl van sz, de a kapcsolatok szmnak a nvekedse a kapcsolat erssgt is fokozza. Van der Waals Hidrofb A szomszdos elektronplyk torzulsbl szrmazik, kis energij kts. A hidrofil vzmolekulk segtik a hidrofb molekulk kztti klcsnhats ltrejttt. A vzmolekulk mintegy ketrecbe (clathrat) zrjk a hidrofb anyagot. Fontos a farmakolgiai hats ltrejttben, mert meghatrozza egy vegylet vzoldkonysgt, membrnpermeabilitst, megoszlst s esetleges feldsulst. A kts jellemzi

A receptorok osztlyozsa A receptorok osztlyozsa igen bonyolult feladat, mivel szmuk rohamosan n. Farmakolgiai szempontbl a receptorokat nagycsaldokra (superfamily), csaldokra, majd ezen bell tpusokra s altpusokra osztjuk.

35

a: ionotrop, b: G-proteinhez kapcsolt, c: enzimkapcsolt, d: sejtmagreceptorok

bra: Receptor-nagycsaldok

Receptor-nagycsaldok A nagycsaldba sorols genetikai s funkcionlis meghatrozk alapjn trtnik, a kzs jeltviteli md s/vagy az azonos lokalizci figyelembevtelvel. Hrom a plazmamembrnban elhelyezked nagycsaldot klntnk el, ezek a kvetkezk: 1.) Az ionotrop receptorok esetben az ioncsatorna a receptor szerves rszt kpezi. Ilyen jelleg a nikotinos acetilkolin-receptor, a GABA-receptor, a glutamt, az aszpartt, a glicin s az 5-HT3 szerotonerg receptorok. A ngy transzmembrn alegysgbl felpl receptorokban a csatornanyitsi mechanizmus gyors jeltovbbtst biztost. 2.) A G-fehrje kapcsolt receptorok ht transzmembrn hlixszel jellemzett ligandkt egysgbl s egy heterotrimerikus egysgbl llnak. A G-proteinek az -alegysg

36

alapjn s, q, 12,13, i/o s sens csoportba sorolhatk. A jeltovbbts mechanizmusa is ktfle lehet. Abban az esetben, ha a folyamatban az -alegysg vesz rszt, msodlagos kmiai jelhordozkra (second messengerek) van szksg, mint amilyen a cAMP, az IP3, a DAG. A jeltvitelben az enzim effektorok az adenilil-ciklz vagy a foszfolipz A2 s C lehetnek. Ha a jeltovbbts a -alegysg rvn trtnik, a jeltovbbtsban csatornamodulci jtszik szerepet. G-proteinhez kapcsoltak pldul az s a adrenerg receptorok, a muszkarin jelleg acetilkolin-receptor, a biogn amin receptorok (kivve az 5-HT3 szerotonerg receptorokat), valamint a glutamt, az aszpartt, a glicin metabotrop receptorai. 3.) Az enzimkapcsolt receptorok enzimaktivitssal is rendelkeznek. ltalban tirozinkinz aktivitssal, ritkbban guanilil-ciklz aktivitssal rendelkeznek. Ilyenek pldul a nvekedsi faktor, az inzulin, a citokinek s a peptidreceptorok. Mg a membrnreceptorok tbbsge vagy a membrnban, vagy annak felsznn helyezkedik el, vannak transzmemrn receptorok is, rismolekulk, melyek kls rsze kilg a sejtbl, mg bels felk belelg a citoplazmba (pl. az inzulinreceptor). Az elbbiekben bemutatott plazmamembrn receptorokon kvl meg kell emlteni a citoszolban elhelyezked nagycsaldokat is. A valdi citoszol-receptorok (intracellulris) aktivlsukhoz a ligandnak t kell haladnia a sejtmembrnon, mg a sejtmagreceptorok esetben a ligandnak el kell rnie a nukleoluszt, hogy a DNS-trdst befolysolhassa. A szteroidreceptorok ugyan a citoszolban tallhatk, de a receptor-ligand komplex a sejtmagban fejti ki hatst. Az intracellulris-receptorok nagycsaldjba tartzik pldul az IP3-receptor, a progeszteron- s a pajzsmirigyhormonok receptorai pedig sejtmagreceptorok. Tblzat: A receptor-nagycsaldok jellemzi Receptor Ionotrop Lokalizci sejtmembrn Effektor ioncsatorna Kapcsolat kzvetlen Pldk nAChR, GABAA G-protein-kapcsolt sejtmembrn ioncsatorna/enzim G-protein, egyb mAChR, adrenerg

37

Enzimkapcsolt

sejtmembrn

enzim

kzvetlen

inzulinreceptor

Sejtmagreceptorok sejtmag

gntranszkripci

DNSmedilt

progeszteronreceptor

A nagycsaldokba sorolt receptorok tovbbi csoportostsa csaldokba az endogn ligand alapjn trtnik. gy megklnbztethetnk acetilkolin, dopamin, adrenerg, szerotonin, tachykinin, opioid, prosztanoid receptor-csaldokat. A tpusokba, altpusokba trtn sorols alapja a jeltviteli mdban, a szerkezeti vagy lokalizcis klnbsgek.

A receptorokon kvl a hats helyt kpezhetik bizonyos enzimek is. Az enzimek olyan katalitikus fehrjk, amelyek a szervezetben lezajl kmiai reakcikat befolysoljk. ltalban fajlagosan hatnak, s az enzimhatsra a ligandban szerkezeti vltozs kvetkezik be. Az enzim szerepe teht a hozz kapcsold vegylet talaktsa. Az enzimek szintjn legfkppen a gtl funkcik fontosak gygyszertani szempontbl. Azonban az enzimek aktivitsa nem felttlenl jelent mkds specifikus informcit egy biolgiai rendszer szmra. Szmos gygyszer hat enzimgtls rvn, s ezltal az lettani anyagok szintzise, elbomlsa mdosul vagy az ionok aktv transzportja vltozik. A hatshelyet kpez enzim eredet szerint lehet emberi vagy parazitotrop. Az antibiotikumok pldul egyes esetekben a bakterilis enzimre fejtik kihatsukat, vagy fordtva, a bakterilis enzim hat a gygyszerre. Az ACE, a COX, a karboanhidrz, a kolinszterz, a MAO csak nhny a farmakolgiban kiemelt fontossggal br enzimek kzl. Az ioncsatornknak is szerepe van a gygyszertani hats ltrejttben, hiszen a farmakodinmis hats kialakulsban szerepet jtsz makromolekulris struktrk, a membrnban lv fehrjk, melyen keresztl ionramls trtnik, miltal nagymrtkben befolysoljk a membrnpotencilt. Az ioncsatornk osztlyozsakor megklnbztetnk kt nagycsaldot a ligandfgg s a feszltsgfgg csatorna-nagycsaldokat. A ligandfgg ioncsatornk az ionotrop receptorokhoz kapcsoldnak. Jellemzjk a gyors jeltovbbts. Elssorban a neuronok

38

s a harntcskolt izmok szintjn helyezkednek el. Amikor a receptor ltal alkotott ioncsatorna kthelyhez agonista tpus ligand kapcsoldik, ez a csatorna aktivldst, vagyis konformcivltozst eredmnyez. A feszltsgfgg ioncsatornk jellemz kpviseli a ntrium- s a klciumcsatornk, de ide tartznak a feszltsgfgg kliumcsatornk is.

A transzportproteinek olyan membrnfehrjk, amelyek sajtos szllt transzporter mkdst fejtenek ki. A legfontosabb transzporterek kz tartzik a kolintranszporter, a neuronlis noradrenalin re-uptake transzporter, a vesetubulusban tallhat transzporter valamint a ntrium-klium-klr-kotranszporter a Henle-kacsban, a Na+/K+ pumpa s a gyomornylkahrtyban tallhat protonpumpa. A G-proteinhez kapcsolt receptorok bemutatsa sorn megemltsre kerlt, hogy bizonyos esetekben msodlagos hrvv (second messanger) rendszerekre van szksg a jeltovbbtshoz (mivel elsleges jeltvvknek magukat a receptorokat tekintjk). Ezek kzl legfontosabbak a cAMP, a cGMP, a foszfoinozitol-rendszer, a kalcium s a NO.

Msodlagos hrvvk A cAMP szmos receptor mkdsben jtszik szerepet, hatsra proteinkinzok aktivldnak. A cAMP kpzdsben az adenilt ciklznak, lebomlsban pedig a foszfodiszterznak van szerepe. A kpzdtt proteinkinzok hatsra klnbz fehrjk foszforilldnak, gy megvltozik a mkdsk. A receptorok hatsa cAMP-n keresztl ltrejhet azltal, hogy n vagy cskken a messenger szintje. A cAMP-t fokozzk a 1-adrenoreceptorok, a 2-adrenoreceptorok, a D1, s D5 dopaminreceptorok, a H2 hisztaminreceptorok valamint az 5-HT6 szerotoninreceptorok. Az 2-adrenoreceptorok, a melatoninreceptor valamint a opioid receptorok a cAMP szintjt cskkentik. A szvizomban pldul a 1-adrenerg receptorok vannak tlslyban, melyeknek a stimulcija cAMP felhalmozdshoz vezet, ez pedig a calciductinra hatva Ca2+ felszabadulst s kontrakcit okoz.

39

A cGMP guanilt-ciklz hatsra kpzdik GTP-bl, majd a Ca2+ ATP-zt s a foszfatzt aktivlja. Az els fokozza a sejtekbl a Ca2+ kirlst, illetve megktst az endoplazmatikus retikulumban s az ellazulshoz jrul hozz. A foszfatz pedig az rtgulsban jtszik szerepet. A foszfolipz-C a foszfatidil-inozitol-difoszftbl (PIP2) kt msodlagos hrvvt szabadt fel: az inozitol--trifoszftot (IP3) s a diacilglicerolt (DAG). Az IP3nak szerepe van a sejtek Ca2+ koncentcijnak a megnvelsben, ugyanis a sejt Ca2+ raktrt kpez endoplazmatikus retikulumbl Ca2+ ot tesz szabadd. A DAG a membrnon bell aktivlja a protein-kinz C enzimet, amely a membrnba vndorol, s ott aktivldik, megnyitva a Ca2+ csatornkat, ami kls klcium-ion bevndorlst eredmnyez.

bra: A foszfoinozitol-kaszkd

Kt msik szintn az intracellulris kalcium-szint nvelst ltrehoz msodlagos messenger rendszer, a ciklikus ADP-ribz s a nikotin s adenin dinukleotid foszft (NAADP). E nemrg felfedezett rendszerek mechanizmusnak minden eleme mg nem tisztzott, de valsznleg fggetlenek az endoplazms retikulumtl, s az utbbi az n. savas lerakatokban (acidic store) tallhat kalcium-ionokkal fgg ssze.

40

A Ca2+-ion nll messengernek tekinthet. A harntcskolt izomban a klciumnak az elektromechanikus kapcsolsban van szerepe, az excitcit sszekapcsolja a kontrakcival a troponin rvn. A simaizomban kalmodulinhoz kapcsoldva relaxcihoz vezet. A mirigysejtekben a Ca2+ tbblet szekrcit illetve exocitzist idz el. Az idegvgzdsekben a neurotranszmitter anyagok kiramlsa valsul meg.

A nitrogn-monoxid transzmitter szerepe a XX. szzad utols kt vtizedben vlt ismertt. Az NO fontos transzmitter szerepet tlt be gy az agyban, mint a perifrin. Az endogn NO felszabadulst a NO-szintz katalizlja, majd a keletkezett transzmitter szmos reakciban vesz rszt, miltal tbb folyamatot is szablyoz. A farmakodinmia elemzi teht a kvnt s a nem kvnt hatsok szervezdsi mdjt s ezek mennyisgi mutatit. Az adag-hats sszefggsek ismerete s alkalmazsa egyarnt kpezi a ksrleti s az alkalmazott farmakolgia rszt is.

Adag-hats sszefggsek A dzis-hats sszefggs szerint a tmeghats trvnye alapjn az egyenslyra vezet reakcik esetn a kiindulsi anyagbk kpzd vgtermkek kialakulsa s a vgtermkek visszaalakulsnak sebessge idben lland. A gygyszerek dzishats sszefggsre ltalban jellemz, hogy az adag nvelsvel arnyosan nvekszik a vegylet terpis hatsa. A maximlis hats elrse utn azonban az adagot hiba emeljk, mert a terpis hats nem fokozhat csak, esetleg a mellkhatsok. A dzis-hats sszefggs matematikailag leggyakrabban hiperbolikus grbvel rhat le. Fontos, hogy a hats mrhet, vagy szmmrtkben kifejezhet legyen. Egy gygyszer hatst kt mutat jellemzi, ezek a hatserssg (potencia, potency) s a hatkonysg (effektivits, efficacy). A hatserssg megadja, hogy a gygyszer az adott biolgiai hatst milyen adagban vagy koncentrciban kpes ltrehozni. A hatkonysg kifejezi, hogy az anyag milyen mrtkben kpes ltrehozni egy biolgiai vlaszt. A hatkonysg rszben a ligandum affinitstl rszben az aktivitstl fgg. Kt gygyszer kzl az a hatkonyabb, amely ugyanazt a hatst kisebb adagban fejti ki. Ha a hatkonysgot a receptorra kifejtett hatsra vonatkoztatjuk, az intrinszik hatkonysgrl beszlnk.

41

A farmakodinmiai elemzs sorn szksg van bizonyos alapfogalmak ismeretre. A hatanyagok a szervezetben biolgiai vlaszt eredmnyeznek, ez az effektus. Az effektus fgg a szer adagjtl s a beads utn eltelt idtl. A biolgiai vlasz lehet kvantlis (minden vagy semmi alapon, pl. epilepszia ellenes szerek) vagy fokozatosan nvekv, gradlt (ide tartzik a gygyszerek nagy tbbsge). Abban az esetben, ha a vlasz kvantlis, nem egy szmmal, hanem egy kritriumszeren vlasztott esemnnyel jellemezhet. A fokozatosan nvekv vagy paramtere vlasz esetben azt egy mrszmmal jellemezhetjk, s meghatrozhat az a lehetsges maximum, ameddig a hats fokozhat.

Az adag-hats sszefggsek alapjn meghatrozhat nhny klasszikus gygyszeradag s a kzttk ltrejv sszefggsek (l. Tblzat).

Tblzat: Klasszikus adagok s azok hatsai Adag Dosis efficacs maximalis (DE99) Dosis efficacs minimalis (DE1) Dosis efficacs media (DE5o) Dosis letalis maximalis (DL99) Dosis letalis minimalis (DL1) nhny egyed esetben hallos Mutat Terpis zna Terpis index Jellemz a DL1 s a DE1 kztti zna a DL5o s a DE5o arnya. Ha alacsony, a gygyszer veszlyes, knnyen okozhat mrgezst. Biztonsgi zna a DL1 s a DE99 arnya az tlagpopulcira hat a legtbb egyed esetben hallos nhny egyedre hat Hats a legtbb egyedre hat

42

Ahhoz, hogy egy adott gygyszer hatst hozzon ltre a szervezetben elszr is kapcsoldnia kell a clpont makromolekulhoz. Ez a ktds ltrejhet a clpont primer vagy az alloszterikus kthelyn. A primer vagy ortoszterikus kthely az endogn ligand, az allotp kthely pedig a tbbi ligand szmra ltrejtt specifikus kthelyeket jelenti. A ktds jellemzi a szelektivits s az affinits. Ez utbbi azt mutatja, hogy egy ligandum mennyire ersen ktdik a receptorhoz. A ligand-clpont kztti reverzibilis klcsnhatst a Langmuir-Hill egyenlettel rjuk le.

ahol k1 a ligand-receptor kialakulsnak llandja k -1 a disszocicis lland k

-1/

k1 = Kd, amely megfelel a ligandum azon mennyisgnek, aminek a

jelenltben a receptorok teltettsge 50%

bra: Az adag-hats grbe brzolsa lineris (a.) s fllogaritmusos (b.) koordintarendszerben A lineris grbe matematikailag a legegyeszerbb, a hats erssge mindig arnyosan vltozik az adag-vltozssal (a gyakorlatban ez nem nagyon fordul el). A logaritmusos grbe esetben a kis adagtartomnyokban kismrtk vltozs nagy effektus-vltozst

43

eredmnyez, viszont a nagyobb adagtartomnyban a nagyfok emels is csak kismrtk hatsvltozst okoz (a grbe plafonldik). A szigmoid grbe esetben a kis- s nagy adagtartomnyokban komolyabb adagvltoztats is csak kismrtk effektusvlasszal jr. De a kzps adagtartomny igen rzkeny: kis adagemels nagyfok vlaszt okoz (ennek elnye, hogy a kzps, a legtbb pciens szmra n. terpis znt jelent adagtartomnyban knnyen tudjuk vltoztatni a hatst). A clmolekulhoz val ktds s a biolgiai hats kztt szmos sszefggs tanulmnyozhat. A receptor primer kthelyhez kapcsold ligand hrom reakcit eredmnyezhet, melyek fggvnyben a ligandot osztlyozni lehet. Az agonista a receptorra jellemz jeltovbbtsi lncot induklja. Annak alapjn, hogy ez a reakci teljes vagy tmeneti konformert eredmnyez, a ligand lehet teljes (full) vagy rszleges (parcilis) agonista. A neutrlis antagonista (tiszta, kompetitv antagonista) a primer kthelyhez kapcsoldik, de konformcivltozst nem eredmnyez, gy jeltovbbtsi lncot sem indukl. Az inverz agonistk az agonista hatsval ellenkez hatst eredmnyeznek, megakadlyozva a receptor spontn aktivcijt.

bra: Agonista s parcilis agonista hatsa

44

Az aktivits (potency) a szmbeli kifejezse annak, hogy klnbz agonistk eltr vlaszt vltanak ki ugyanazon a receptoron. A ligand-receptor klcsnhats tanulmnyozsban kln kell vlasztani a receptorhoz val ktdst s a hats kialakulst, ugyanis a kapcsolds mg nem jelent biolgiai hatst is. A hatkonysg s az aktivits egyarnt a ligand-receptor ktst jellemzi, de a hatkonysg a hats koncentrci fggsgt, az aktivits pedig a maximlis hats nagysgt mutatja meg. A hatanyagok farmakolgiai klcsnhatsai Az egyes hatanyagok farmakolgia klcsnhatsait tanulmnyozhatjuk annak fggvnyben, hogy a receptorhoz ktdve milyen vlaszt eredmnyeznek, de annak fggvnyben is, hogy egyttes adagols esetn egyms hatst hogyan befolysoljk. Az agonista-antagonista hats annak fggvnyben jn ltre, hogy a ligand hogyan hat a receptorra. Az agonista a receptorra jellemz vlaszt hozza ltre, kisebb, hasonl vagy nagyobb erssggel. Lehet rszleges agy teljes agonista. Az antagonista cskkenti vagy gtolja az endogn ligandum hatst a receptoron, az antagonizmus lehet kompetitv reverzibilis, irreverzibilis vagy nem kompetitv tpus. Az agonista a receptorral szemben intrinszik aktivitssal s affinitssal is rendelkezik, mg az antagonistnak nincs intrinszik aktivitst kivlt kpessge (de van affinitsa).

Az antagonizmus formi Az antagonizmus lehet farmakolgiai, farmakokinetikai, vegyi vagy biolgiai. A farmakolgiai antagonizmusnak szintn tbb formja ltezik. Tiszta farmakolgiai antagonista az a vegylet, amely ugyanahhoz a receptorhoz ktdik, mint az endogn ligand s cskkenti vagy gtolja annak hatst. A farmakolgiai antagonizmus tovbb lehet kompetitv s irreverzibilis. A kompetitv reverzibilis antagonizmus azt jelenti, hogy az endogn ligand s az antagonista ugyanahhoz a receptorhoz ktdik, de egymssal ellenttes hatst hoz ltre. Ebben az esetben a kt vegylet egymssal versenyez ugyanazrt a kthelyrt. A kt anyag kzl az fog a receptorhoz ktdni, amelyiknek nagyobb az affinitsa. Jellemz, hogy a kapcsolds reverzibilis, teht a kisebb affinits anyag koncentrcijt tbbszrsre nvelve ez leszortja a nagyobb affinitst a receptorrl. Kompetitv, reverzibilis antagonistk alkalmazsval lehetsges a maximlis hatst

45

kifejtse, de ehhez sokkal nagyobb adagra van szksg. Grafikusan brzolva a jobbra tolt grbe kpt kapjuk (l. bra).

bra: Jobbra tolt grbe a kompetitv reverzibilis antagonizmus: lineris (a.) s fllogaritmusos (b.) brzols Az irreverzibilis antagonista ers kmiai ktssel kapcsoldik olyan ersen, hogy az agonistk tmnysgnek a nvelsvel sem szorthat le. Az antagonista hatsa csak akkor sznik meg, ha a receptor-ligand komplex a sejtben lebomlik. A farmakolgiban az irreverzibilisen ktd vegyleteket csak ritka esetekben alkalmazzuk. A nem kompetitv antagonizmus esetn az antagonista nem az agonista ktdsi helyhez kapcsoldik, hanem a receptor vagy a msodlagos hrviv rendszerek egy bizonyos rszhez, s ezltal a normlis mkdst teljesen vagy rszlegesen gtoljk. A terpiban gyakran alkalmazott mechanizmus, annak ellenre, hogy agonista adagolssal vagy tmnysgnek a fokozsval nem mindig llthat vissza a mkds. A farmakokinetikai antagonizmus szintn gyakori jelensg, s azt jelenti, hogy egyik vegylet a msik hatst a farmakokinetikai folyamatok befolysa ltal cskkenti, azaz cskkenhet egyik gygyszer felszvdsa, versengs van a transzportfehrjkrt, vagy fokozdhat egyik gygyszer metabolizmusa vagy elimincija. A vegyi antagonizmus oka az eltr kmiai jelleg. Szmos vegylet esetben tallkozhatunk ezzel a jelensggel. A biolgiai antagonizmus egy lantagonizmus, mivel

46

a kt, egymssal ellenttes hatst ltrehoz vegylet ms-ms mechanizmust hasznl (pl. egy neurotrp rszkt s egy muszkulotrp rtgt).

Tblzat: Az antagonizmus formi Antagonizmus tpus Plda

Kompetitv reverzibilis antagonizmus atropin-acetilkolin Irreverzibilis antagonizmus Nem kompetitv antagonizmus Farmakokinetikai antagonizmus Vegyi antagonizmus Biolgiai antagonizmus phenoxybenzamin bizonyos toxinok tetraciklin-calcium sav-lg nifedipin-adrenalin

Receptor-krforgs (turnover) azt jelenti, hogy a receptorok folytonos megjulson esnek t, gy a ligandumok rendelkezsre ll receptorszm nem mindig lland. Ha a ligandum folyamatosan nagy tmnysgben jelen van, kvetkezskppen a receptorok szma cskken (down regulation), ezltal vdekezik a szervezet a tlmkds ellen. Ha a ligandum az ltalban jellemz szintnl kisebb mrtkben van jelen, a receptorok szma megn (up regulation). A receptor-krforgssal magyarzhat, hogy egy exogn antagonista hossz tv adagolsakor ltalban megn az endogn agonista receptorok szma, ezrt e gygyszer hirtelen elhagysakor az agonista hats fokozottan rvnyesl.

Az agonista s antagonista hats mellett tbb gygyszer egyttes adagolsa sorn oltrejhetnek az gynevezett potencroz gygyszerhatsok (szinergizmusok) is. A szinergizmusoknak tbb formja ismeretes. Az addci sszeadd szinergizmust jelent, azaz kt vagy tbb vegylet egyttes adsakor ezek hatsa matematikailag sszeaddik. A szupraadditv szinergizmus sorn kt vagy tbb szer hatsa nem egyszeren sszegzdik, hanem a kialakul hats nagyobb a matematikailag vrhatnl. Specilis formja, amikor az anyag egy olyan hatst potencroz, amivel nmaga nem rendelkezik.

47

A gygyszerek nemkvnatos hatsai A farmakodinmia trgyt nem csak a gygyszerek kvnt, fhatsai kpezik, hanem a mellkhatsok is. A nem kvnt hatsok sszegyjtsvel, feldolgozsval s kzlsval a gygyszerbiztonsgi rendszer (farmakovigilencia) foglalkozik, ami az utbbi vekben nnll tudomnygg fejldtt. A gygyszermellkhatsok a kvnt terpis hats mellett fellp nem kvnt hatsok (l. Tblzat).

Tblzat: A gygyszerek nemkvnatos hatsai Toxikus mellkhatsok ltalban adagfggk a farmako-toxikolgia trgyt kpezik Teratogn s mutagn hatsok Idioszinkrzia s intolerancia a sejtek genetikai llomnyt krostjk egyes gygyszerekkel szembeni fokozott rzkenysg genetikai httrrel vagy anlkl Allergis reakcik elzetes szenzibilizlst kveten fellp immunreakcik Gygyszer tolerancia, tahifilaxia Gygyszer dependencia a gygyszerrzkenysg cskkense a gygyszerrel szembeni fggsg

A mellkhatsok fellptnek magyarzata az, hogy a receptorok, amelyekre hatnak a szervezet tbb szvetben megtallhatak. Ha a gygyszer receptorspecificitsa nem nagy, hatst fejthet ki ms receptorokon is. Ugyanakkor lehet a receptortl fggetlen, pld. sejtkrost hatsa is. a.) Toxikus mellkhatsok Paracelsus mg a XVI. szzadban megllaptotta, hogy minden anyag mreg csak az adag az, amely nem teszi mrgezv. A gygyszerekre jellemz, hogy bizonyos adagban terpis hatst fejtenek ki, ennl nagyobb adagok esetben azonban toxikusak is lehetnek. Egy szer alkalmazsa esetn meghatrozhat a veszlyessg s a biztonsgossg. Ezek hrom tnyeztl fggnek: a toxicits mrtktl, az expozci mrtktl s az ellenanyag elrhetsgtl. Gygyszerek esetben a veszlyessg s a biztonsgossg a terpis s a toxikus adagok viszonytl fgg, s a biztonsgi

48

indexszel (BI) fejezhet ki, amely a minimlis toxikus (TD1) vagy letlis (LD1) s a maximlis terpis (ED99) dzis hnyadosa. b.) Teratogn hatsok A gygyszer mellkhatsoknak egy specilis formja a teratogenits, vagyis a magzatkrost hats. A veleszletett fejldsi rendellenessgek egy rszt sajnos a gygyszerek okozzk. A Contergan-katasztrfa a hatvanas vek elejn a thalidomid hatanyag nyugtat s hnyingercsillapt bevezetsvel vette kezdett. A szer terhes nkn val alkalmazst tbb mint 8000 vgtaghinyos gyermek szletse kvette. Ennek kvetkeztben kezddtek el a humn farmakolgiban a teratogenitsi (teratos grgl szrnyet jelent) vizsglatok. Szintn a thalidomid kapcsn derlt fny a teratogn tulajdonsgok fajspecificitsra is, mivel a thalidomid patknyban s egrben nem okozott semmifle rendellenessget, ugyanakkor erre ellenpldaknt az aszpirin s a kortikoszteroidok ksrleti llatokban teratognek, emberben viszont nem. ldott llapotban lev nknek a gygyszerels sorn ppen ezrt specilis szempontokat kell figyelembe venni. Terhessg alatt gygyszert csak abszolt indokolt esetben alkalmazzunk, mivel egyetlen gygyszerrl sem lehet biztosan lltani, hogy bizonyos krlmnyek kztt nem okozhat magzati krosodst. Bizonytottan teratogn gygyszerek alkalmazsa termkeny korban csak fogamzsgtls mellett javallt. A gygyszer hatsa a magzatra nem felttlenl ugyanaz, mint az anyra, s a gygyszer metabolizmus terhessgben lassbb, ezt mindenkppen figyelembe kell venni az adagolskor. j gygyszerek s sszetett ksztmnyek alkalmazsa terhessgben ellenjavallt, s minden esetben mrlegelni kell a kezelend betegsg slyossgt s annak potencilis veszlyt a magzatra. Statisztikk szerint az egszsges magzatot vilgra hoz anyknak csak mintegy 7,8%a nem kapott gygyszereket a visels idszaka alatt. ldott llapotban a farmakoterpia klnsen nagy figyelmet ignyel, mivel egyes gygyszerek krosthatjk az erre fogkony brnyt, magzatot, majd jszlttet. Az

49

egyes gygyszerek hatsa s teratogenitsa eltrst mutat a terhessg klnbz szakaszaiban (l. Tblzat). Humn teratogn gygyszerek s lehetsges hatsuk az els trimeszterben Ksztmny, hatanyag 1.Thalidomid Hats vgtagredukci, fl- s hallsi rendellenessgek, facilis hemangioma, vese- s szv rendellenessgek 2.Andrognek 3.Cytostatikumok (alkilez mitosisgtlk) 4.Folsavantagonista cytostaticumok a lenymagzat maszkulinizcija multiplex rendellenessgek, intrauterin retardci, szvrremdszeri rendellenessgek intrauterin retardci, microcephalus, hydrocephalus, meningochele

A methotrexat hasznlt a mhen kvli terhessgek konzervatv kezelsre, de az esetleg szimultn ltrejtt intrauterin terhessgre nincs hatssal Antiepileptikumok Hydantoin-szrmazkok -hydantoin-tnetegyttes: mentlis retardci, microcephlia, facilis diszmorfizmus Trimethadion szrmazkok Valprotok -jellegzetes facilis diszmorfizmus -facilis diszmorfizmus, velcszrdsi rendellenessgek Szintetikus sztrognek vaginlis adenocarcinoma, lenymagzat masculinizcija (folsavval trstva kisebb a veszly). Orlis antikoagulnsok orr-, szem-, kz-, nyak-anomlia, cerebrlis hypoplzia, hydrocephalus Lithium szv- s nagyrfejldsi rendellenessgek, de a belltott alacsony szrumszintek minimlis kockzatot jelentenek A-vitamin Isoretinoin (nagy adagban) szv- s nagyr fejldsi rendellenessgek, KIR rendellenessgek

50

Kbtszerek

KIR rendellenessgek, koraszls, vetls, halvaszls Az 1-4 csoportba sorolt gygyszerek tertogenitsa 25-100% Az 5-10 csoportba sorolt gygyszerek tertaogenitsa 10-25%

Humn teratogn gygyszerek s lehetsges hatsuk a msodik s a harmadik trimeszterben Kumarinszrmazkok Nem-szteroid gyulladsgtlk (szaliciltok, indomethacin) Sulfonamidok Tetracyclinek Aminoglycosidok Bta-receptor-blokkolk Lithium Narkotikumok Benzodiazepinek Jdszrmazkok magzati hemorrhgia vrzsek, a ductus Botalli korai zrdsa, pulmonlis hypertensio hyperbilirubinmia a fogazat elsznezdse, a csontkpzds zavara sketsg, egyenslyzavarok intrauterin retardci, hypoglycaemia, bradycardia hypotonia, hyporeflexia lgzsdepresszi, megvonsi tnetek a thermoregulci zavara hypothyreosis

A terhessg els hnapjban az anyk lltalban mg nem tudnak errl, gy nyugodtan fogyasztanak gygyszereket. Az ekkor kialakul zygoopthia vagy blastopthia legtbbszr a minden vagy semmi trvnyt kveti: teljes gygyuls vagy vetls. A kvetkez kt hnap tekinthet a legkritikusabb idszaknak a gygyszerteratogenits szempontjbl, ugyanis a foetopthia az organogenzis idszaka. A negyedik hnaptl embripthirl beszlnk, ilyenkor fleg az idegrendszer kialakulst s fejldst befolysol gygyszerek lehetnek veszlyesek. A ksrletes s a klinikai farmakolgiai tanulmnyok sorn nyert eredmnyek alapjn a gygyszerek a teratogn/diszmorfogn hats alapjn t kategriba sorolhatk be: 1./ X-kategria: ebbe a csoportba azok a gygyszerek tartznak, amelyek humn megfigyelsek alapjn bizonytottan teratogn/diszmorfogn hatssal rendelkeznek (I. trimeszter), vagyis a terhessggel sszefrhetetlenek. Ilyenek pldul bizonyos rk ellenes ksztmnyek).

51

2./ D-kategria: ezek a gygyszerek llat-tanulmnyokban teratognnek bizonyultak, a humn alkalmazst illeten azonban hinyoznak a kiterjedt tanulmnyok. Terpis hasznuk bizonyos esetekben meghaladja a kockzatot, mint pldul bizonyos antiepileptikumok esetben. 3./ C-kategria: ez a kategria tartalmazza a legtbb gygyszert. Jellemzjk, hogy a teratogn hats altmasztsra nem ll elegend adat a rendelkezsnkre, viszont felttelezhet, hogy a kockzat meghaladja a terpis hasznot. 4./ B-kategria: azok a szerek tartznak ebbe a csoportba, amelyeknek a teratogn hatst vagy annak hinyt sem bizonytottk, de a gyakori alkalmazs nem mutatott ki ilyen jelleg hatsokat. Ide tartznak pldul a penicillinek. 5./ A-kategria: nagy betegszm humn vizsglatok bizonytjk, hogy ebbe a csoportba olyan gygyszerek tartznak, amelyek nem rendelkeznek teratogn hatssal. Ilyenek pldul a prenatlis vitaminok, a folsav. A drogabzus s a terhessg a modern kor egy igen fontos problmjt kpezi. A erhessg alatti hypertnia, akut tddma, hirtelen hall, vetls s koraszls gyakori szvdmnyek, de az egyes szerek jellegzetes szvdmnyeket is okozhatnak. Az opitok hasznlata magzati toxikus hatsokban, facilis dysmorphismusban nyilvnul meg. Szlets utni elvonsi tnetek jelentkezhetnek, mg csecsemkorban gyakran tapasztalhat hallskrosods, irritabilits, csecsmhall-szindrma. A heroin 50%-ban slyos mentlis retardcit s a szletst kveten elvonsi tneteket (tremor, srs, hasmens, hnys, etetsi nehzsg, lz) okoz. A methadon szedse kvetkeztben megvonsi tnetek jelentkeznek szlets utn, leggyakrabban grcsrohamok lpnek fel. A kokain retardcit, fejldsi rendellenessgeket okoz, de a megvonsi tnetek jelentkezse ritka. A nikotin hatsra kialakul tnetek az intrauterin nvekedsi- s mentlis retardci s a hasmens, mg az alkohol sszetett, minden szervet rint rendellenessgeket okozhat. c.) Idioszinkrzia s intolerancia Egyes emberek az tlagos npessggel szemben eltr vlaszt adnak bizonyos gygyszerekre. Ez a reakci megnyilvnulhat hipo- illetve hiperreaktivits formjban. A hiperreaktivits (idioszinkrzis reakci) nem sszekeverend a hiperszenzitivitssal, amely allergis reakcit jell. Idioszinkrzinak azt a jelensget nevezzk, amikor a

52

gygyszer a szoksostl minsgileg eltr reakcit vlt ki. Ha a reakci htterben genetikai tnyez mutathat ki, valdi idioszinkrzis reakcirl beszlnk, amennyiben nem, a folyamatot intolerancinak nevezzk. d.) Allergis reakcik Az allergis reakcik egyes gygyszerek ismtelt adagolsa esetn jhetnek ltre. Azonban elfordulhat allergis reakci az els adagolsnl is, ilyenkor a szervezet hasonl jelleg allergnnel mr tallkozott, s keresztezett allergia alakult ki. Az allergia oka az, hogy a szervezet antitesteket termel a gygyszerrel, vagy a plazmafehrjhez kttt gygyszerrel szemben. Fontos megklnbztetni, hogy a szenzibilizl hats fleg a brrel val rintkezs, a lgutakba juts kapcsn vagy a szisztms keringsbe kerlve rvnyesl. A gygyszerek okozta allergis reakcik is ngy tpusba sorolhatk (l. Tblzat).

Tblzat: Allergis reakcik Reakci tpusa I. Anafilaxis A reakci jellemzi II. Citolitikus III. Arthus IgE ellenanyaggal valsulnak meg Hisztamin, leukotrin, prosztaglandin felszabadulst eredmnyez Tnetei az rtgulat, dma, gyulladsos reakcik Az allergn eltvoltsval a reakci gyorsan megsznik IgG s IgM ellenanyaggal valsulnak meg A komplement-rendszer aktivldik ltalban a vrsejteket krostjk Az allergn eltvoltsval a reakci nem sznik meg IgG ellenanyaggal valsulnak meg Antitest-antign komplex keletkezik A komplexek az rfalban lerakdva a szrumbetegsget eredmnyezik IV. Ksi A tnetek urtikria, lz, zleti fjdalom Az allergn eltvoltsval a reakci gyorsan megsznik A T-limfocitk s a makrofgok kzvettik A szenzibilizlt sejtek az allergnnel tallkozva gyulladsos

53

reakcit okoznak

Allergis tnetek megjelensekor antihisztaminikumokat vagy slyosabb esetben kortikoszteroidokat alkalmazhatunk. e.) Tolerancia Bizonyos gygyszerekkel szemben hosszabb ideig trtn adagolst kveten tolerancia alakul ki, ez azt jelenti, hogy a gygyszer hatsa idben cskken, ugyanazt a hatst egyre nagyobb adagokkal lehet csak elrni. Lehet farmakokinetikai (pl. enzimindukci), farmakodinmiai (pl. receptor up- s down regulation) vagy fiziolgiai (minden rtgt a vrnyomscskkens miatt reflexes tachikardit vt ki). A deszenzitizci (tachyphylaxia) a tolerancinak egy specilis esete, amikor a gygyszer hatkonysga percek alatt cskken, azaz rgtn kialakul tolerancirl van sz. Ugyancsak specilis forma a baktriumok antibitikumokkal szembeni, legtbbszr fokozatosan kialakul rezisztencija. f.) Dependencia A dependencia valamely, a szervezetbe bejuttatott anyaggal szemben kialakul fggsget jelent. A dependencia kialakulsra klnbz fokozatok jellemzek, illetve bizonyos gygyszerek csak egyes stdiumok ltrejttt eredmnyezhetik. A gygyszermegszoks (habituci) egyik klasszikus pldja a hashajtk szedse. A pciens a gygyszernek hinyt rzi, de ez nem okoz megvonsi tneteket. Az addikci gygyszerhozzszokst jelent, amikor a beteg lekzdhetetlen knyszert rez a gygyszer bevtelre. Ez a pszichs dependencia. Ksbb a szer megvonsa (vagy antagonista beadsa) esetn slyos elvonsi tnetek jelentkeznek, vagyis megnyilvnul a fizikai dependencia. A krnikus mrgezs llapotban az illet mr trsadalmi veszlyt jelent. Az eufomnia a leggyakoribb oka a narkomninak, a kbtszerek abzusnak. E veszlyes folyamatnak rsze a kbtszer, a (gyakran prediszponlt) egyn s ennek trsadalmi krnyezete is. Az EVSZ (WHO) szerint dependencit okoz szerek: Morfinszrmazkok (opitok) Kokain

54

Amfetamin Hallucinognek: szintetikusak (lizergsavamid: LSD), termszetesek (Cannabis Sativa indiai kender kivonatai: hasis, marihuana) Alkohol Egyes altatszerek (barbiturtok, benzodiazepinek) Szerves oldszerek

Fontos megllaptani, hogy az gynevezett enyhe kbtszerek (a hallucinognek) is majdnem akkora gygyszertani, toxikolgiai s trsadalmi veszlyt jelentenek, mint az un. kemny drogok, ezrt hasznlatuk szigoruan tiltand. A placebohats a hatanyagot nem tartalmaz tablettra adott vlaszreakci, amely a bizonyos felttelezett hatanyag hatsra jellemz. A placebohats kialakulsnak htterben elssorban pszichikai folyamatok llnak, de a pontos hatsmechanizmus nem teljesen ismert (e tmban sok az erdekes, nehezen megmagyarzhat eredmny).

A gygyszerek egyttes adagolsa a farmakolgia egy kln trgykrt kpezi, hiszen ebben az esetben nagyon gyakran gygyszer interakcik jelentkezhetnek. Az interakcik kt vagy tbb gygyszer egyttes adsakor fellp elre nem kiszmthat hatsok. Bizonyos szerek egyms farmakokinetikjt megvltoztatva fokozhatjk vagy cskkenthetik egyms hatst. Sokszor elegend egyetlen gygyszer is, ha a szervezetben olyan metabolikus folyamatokat indt be, amelyek bizonyos felttelek mellett veszlyesek lehetnek. Lteznek olyan llapotok veleszletett vagy szerzett -, amikor egyes enzimek hinyoznak vagy elgtelenl mkdnek. Pldul azoknl, akiknl az alkohol-dehidrogenz hinyzik, mr egszen kis mennyisg alkohol fogyasztsa utn slyos rszegsg vagy mrgezsi tnetek jelennek meg.

A gygyszerhatst befolysol tnyezk A gygyszerek terpis alkalmazsa sorn szmos egyni klnbsg tapasztalhat a kivltott hatsok tern. ppen ezrt egyre nagyobb jelentsge van az egynre szabott, individualizlt gygyszeradagolsnak. A gygyszerek szervezetre kifejtett hatst

55

szmos kls s bels tnyez befolysolja, ezek kzl a legfontosabbakat mutatjuk be (l. Tblzat). Tblzat: A gygyszerhatst befolysol tnyezk Bels tnyezk 1. letkor (jszltt, csecsem, gyermek, felntt, ids) 2. nem (frfi, n) 3. testsly 4. specilis lettani llapotok (pl. terhessg) 5. rassz, genetikai polimorfizmus 6. betegsgek 7. idioszinkrzia, gygyszerallergia (l. elbb) 8. tolerancia (l. elbb) 9. placebo-hats (l. elbb) Az letkorbeli eltrsek fknt arra vonatkoznak, hogy a gygyszerek adagja s terpis bevizsglsa ltalban kzpkor felnttekre (20-60 v kzttiek) vonatkozik. Ehhez kpest a fiatalabb s idsebb pciensek esetben farmakokinetikai s farmakodinmis eltrsek figyelhetk meg. jszltt-, csecsem- s gyermekkorban (leginkbb az els kettben) farmakokinetikai eltrseket figyelhetnk meg, gy a felszvdsra, mint az eloszlsra, a metabolizmusra s a kivlasztsra vonatkozan. A felszvdst az befolysolja, hogy gyerekeknl a felszvhmok mg kevsb fejlettek, mint felntteknl. Az eloszlsbeli klnbsgek abbl addnak, hogy egyrszt az albumin koncentrcija kisebb, msrszt pedig a vzterek megoszlsa sem azonos. A metabolizci sem azonos a felnttben vgbemen lebont folyamatokkal, hiszen a mj s a szksge enzimkszlet is egyarnt fejletlenebb, ugyanez jellemz a kivlasztsra is. A 65 v feletti populci gygyszerelse (gerontfarmakolgia) azrt jelent klnsen fontos krdskrt, mivel k azok, akik a legnagyobb mennyisg gygyszert fogyasztjk. Az idskori farmakokinetikt az jellemzi, hogy minden fzisban lassbb s Kls tnyezk 1. krnyezeti (foglalkozs, tpllkozs, dohnyzs, alkoholfogyaszts) 2. gygyszeres interakcik (l. elbb) 3. compliance

56

kevsb hatkony, mint felnttkorban, s n a zsirszvet mennyisge is. Ezrt fknt a toxicits, a tladagols jelentenek komoly veszlyt ebben a korosztlyban. A gygyszervlaszts s dozrozs specilis szempontjai gyerekkorban A gygyszerhats kialakulst az let sorn a nvekeds, fejlds s regeds befolysolja, klnsen gyerek- s idskorban, amikor a testsszetevk s a funkcionlis mkds minsgi- s mennyisgi vltozsokon megy keresztl. Az let idbeni lefolyst tekintve az albbi szakaszokra oszthat: 1.) hrom hnapos intrauterin korig 2.) perinatlis idszak 3.) jszltt (2 hnapos korig) 4.) csecsem (2 hnap 1 v) 5.) gyermek (1 12 v) 6.) serdl (12 18 v) 7.) felntt 8.) ids (65 v felett) Neonatlis s csecsem farmakokinetika A gygyszerek hasznlati elrsa gyakran gyermekgygyszati ajnls nlkl jelenik meg, mert nincsen a biztonsgos adagolshoz elegend adat. Ebben az esetben az adagolt gygyszer nem vrt mellkhatsokat okozhat, mint pldul a chloramphenicol, amely nagyobb gyerekek esetben 50mg/kg-s adagban jl tolerlt, de 2-3 hnapos csecsemknl a szrke baba szindrmt okozza. Hasonlan a fenobarbital esetben is eltrsek szlelhetk, ugyanis nvelni kell a terpis adagot a 40mg/l-s szrumszint elrsig, mert az agy/plazma megoszlsi hnyados az letkorral n. a. Felszvds. A gyomor-blhuzambl a felszvdst szmos tnyez befolysolja. Ezek kzl nhny eltrst mutat a felnttkorhoz viszonytva. gy pldul a gyomor pHja, amely az jszltt esetben semleges vegyhats, csak a 3-4. hnapra ri el a felntthz hasonl rtket. A kisgyermekkori perisztaltika gyakran irregulris a megnvekedett perisztaltika (hasmens esetn) cskkenti a felszvd gygyszer mennyisgt, mg a lelassult perisztaltika miatt bekvetkez lelassult gyomorrls

57

kvetkeztben a felszvd gygyszer mennyisge megjsolhatatlan, esetenknt intoxikcit okozhat. A gastrointestinlis enzimek aktivitsa jszlttben gyengbb. Az amilz s ms hasnyl-enzimek aktivitsa 4 hnapos korig cskkent, ugyanakkor alacsonyabb az epesavak s a lipz szintje, ami tovbb cskkenti a zsroldkony szerek felszvdst. A tdbl val felszvds is eltrseket mutat a felnttkorhoz kpest. A gzhalmazllapot szerek felszvdsa gyorsabb, mint felnttekben, a magasabb szvfrekvencinak ksznheten. 30 perccel az adagols utn a gzhalmazllapot Halothan liquor s szrumszintje 20%-al magasabb, mint felnttekben. Parenterlis intramuscularis adagols esetn a felszvds nagymrtkben fgg a terlet vrelltstl. Beteg gyerek esetben ez jelentsen cskkenhet, ugyanakkor az izomtmeg is jval kisebb, mint felntteknl. Figyelni kell arra, hogy az izomszvet gygyszerraktrt kpez, s a kerings javulsval hirtelen jelents gygyszermennyisg kerlhet be a keringsbe. b. Eloszls A gygyszer-megoszls fgg a teljes test vztartalmtl, a zsrszvet mennyisgtl, a szrumban jelenlev gygyszerkt fehrjk mennyisgtl, a vrtramlstl, a test mreteitl s a membrnpermeabilitstl. De mg a felntt testslynak 50%-a a teljes vztartalom, jszltt esetben ez 70-75%-t tesz ki, s a felntt extracellulris vztere a testsly 20%-a, mg ehhez kpest jszlttnl 40%. Ugyanakkor a fehrjkhez val ktds a plazmban jszlttek esetben kisebb, ennek kvetkezben a szabad gygyszerszint megn, s toxikus hats alakulhat ki. Ez igazolhat pld. xilin, diazepam, ampicillin esetben is. Az jszlttek esetben a vr-agy gt retlen, ezrt bizonyos gygyszerek (pldul a biseptol) magicterust okozhatnak, mert kivltjk a bilirubin agyba val bejutst, st jszltt- s kisgyermekkorban olyan gygyszerek is bejuthatnak az agyba, amelyek felnttkorban mr nem tudnak thatolni a barrieren. c. Metabolizmus Itt a legfontosabb szerepe a mjnak van, de emellett meg kell emlteni a td, a br s a vese szerept is. Az enzimmkds jszlttkorban elgtelen, ezrt az egyes gygyszerek felezsi ideje jelentsen megnylik. d. Kivlaszts (eliminci): A gygyszerek fknt az epvel s a vesn keresztl vlasztdnak ki, de a vesn keresztl trtn kivlasztst jelentsen befolysolja, hogy

58

a vese mkdse 12 hnapos korra ri el a felnttkori rtket, ez mginkbb megnyjthatja jszlttben a gygyszer hatsnak az idejt. Megllapthat teht, hogy helytelen a gygyszerels sorn a gyermekeket miniatrizlt felnttknt kezelni, mert nem csak mennyisgi, hanem jelents minsgi klnbsg is van kztk s a felnttek kztt. ppen ezrt a gygyszeres kezels sorn a gygyszeradagokat individualizlni kell. Gyermekek esetben a szksges terpis adagok a kvetkez egyenletek segtsgvel szmthatk ki (l. Tblzat).

Tblzat: Gyermekadagok Young-kplet (az letkort veszi alapul) A testtmeg alapjn Lnrt-kplet (kros helyzetekben alkalmazand) gyermekadag = 2 x letkor + testsly / 100 x felntt adag gyermekadag = felntt adag x v / v + 12 gyermekadag = felntt adag x kg / 70

A nemi klnbsgek fiatal felnttkorban jelentkeznek, s jellemz, hogy nk esetben lassbb a gastrointestinalis felszvds s az eliminci is, ugyanakkor a CYP3A enzimcsald cskkent mennyisge kvetkeztben lassulnak a mikroszomlis oxidcis reakcik is. Ennek kvetkeztben lassbb pldul az alkohol, a -blokkolk, a szaliciltok valamint az sztrognek lebontsa, mint frfiak esetben. A menstruci idszaka is befolysolhat gygyszerhatsokat. Nk esetben egy specilis esetet jelent a terhessgi gygyszerels (lsd elbb). A testsly fknt azltal befolysolja a gygyszerek hatsait, hogy pldul tlslyos s sovny egynek esetben a vzterek ms-ms arnyban fordulnak el. Ez fontos lehet egyes zsroldkony vegyletek (pld. narkotikumok) esetben, mivel ezek felhalmozdnak a zsrszvetben. A testfelsznre szmtva esetenknt pontosabb adagols biztosthat, mint kilogrammra vonatkoztatva, fknt gyermekkorban, amikor a relatv testfelszn a testtmeghez viszonytva nagyobb.

59

A genetikai polimorfizmus fknt a gygyszermetabolizmus folyamataiban nyilvnul meg. Erre klasszikus plda az N-acetiltranszferz mennyisgi illetve aktivitsbeli jellegzetes klnbsgi, minek alapjn a populci lass s gyors acetillkra oszthat fel. Az eszkimk gyakorlatilag 100%-ban, a japnok 85-90%-ban gyors acetillk; az eurpaiak, amerikaiak fele lass acetill, a msik fele a gyors acetill csoportba tartozik. Az egyes betegsgek tbbflekppen befolysolhatjk a gygyszerek hatst. A paracetamol pl. a krosan magas testhmrsletet (lzat) cskkenti, de (terpis adagban) a normlis testhmrskletet nem. A mj akut vagy krnikus betegsgei sok gygyszer metabolizmust befolysolhatjk. gy pldul az alkoholos hepatitisz, a cirrzis, az akut virlis vagy gygyszer-induklta hepatitis esetn a hepatikus gygyszermetabolizl enzimek, fleg a mikroszomlis oxidzok funkcija krosodik; cskken a gygyszerek elimincis sebessge, flletidejk megn. Kvetkezskppen a szoksos adagok mellett tladagolsi tnetek jelentkezhetnek. Ha a mj vrtramlsa romlik (egyes szvrrendszeri betegsgekben), kvetkezetesen cskken egyes vegyletek hepatikus elimincija. A gyomor-blrendszer betegsgei is befolysolhatjk a gygyszerek kinetikjt. A gyomorsav hinya gtolja a savas jelleg szerek felszvdst, az intrinszik faktor hinyban pedig a B12 vitamin nem tud felszvdni. Blcsonkt mttek utn krosodik a felszvds. Amikor a vese elimincis kpessge cskken, a vizelettel kivlasztd gygyszerek toxikus szintet rhetnek el a plazmban, ezrt vesebetegsgben sok gygyszerek adagjt cskkenteni kell. Az endokrin szervek kzl a pajzsmirigy befolysolja leginkbb a gygyszerek kinetikjt, a metabolizmusra kifejtett serkent vagy gtl hatsa rvn. Egyes fertz betegsgek is befolyssal lehetnek a farmakokinetikai tnyezkre. A gygyszerek plazmaszintjnek monitorozsa jelenti a legjobb megoldst arra, hogy megelzzk a toxikus gygyszer-koncentrcik miatt ltrejv slyos mellkhatsokat. A kls tnyezk kzl a tpllkozs tbb szempontbl is befolysolja a gygyszerek hatsnak a ltrejttt. Egyrszt a gyomor teltettsge, msrszt az elfogyasztott tel kmiai jellege hat klnbzkppen az egyes szerek felszvdsra. A gyomor teltettsgnek klns jelentsge a gyomorfeklyt okoz szerek esetben van.

60

A gygyszerhats idszakos ingadozsaival a kronofarmakolgia foglalkozik. Noha elszr llatksrletekben vettk szre a jelensget, emberben is bizonytott, hogy az vszakok s a napszakok befolysoljk egyes gygyszerek hatst. Erre klasszikus plda a kortikoszteroidok kora reggeli rkban javallt adagolsa, vagy az a tapasztalati tny, hogy nyron (az izzads miatt) a vrnyomscskkentk hatkonyabbak, adagjukat ilyenkor cskkenteni kell. A beteg egyttmkdse (compliance) is befolysolja a gygyszer hatst, elssorban krnikus kezels sorn. Az orvos-beteg kapcsolat nagyban befolysolhatja a pciens viselkedst, hiszen klnsen rossz a compliance azokban az esetekben, ahol a beteg nem rzi fontosnak a gygyszer szedst, vagy ha srn illetve nagy mennyisgben kell a gygyszert szednie. ltalban rosszabb a compliance ids korban s pszichitriai betegsgekben. A gygyszerszedsnek igazodnia kell a beteg letmdjhoz, letritmushoz, gy legindokoltabb napi egyszeri (reggel) vagy ktszeri (reggel s este) adagot elrni.

A farmakogenomika alapjai A farmakogenetika a gygyszertannak azon ga, amely a gygyszerhatsok rklhet variabilitsval foglalkozik, mg a farmakogenomika trgya a teljes gnllomny, illetve a gnek ltal kdolt termkek s a gygyszerek kztti klcsnhatsok rendszeres

61

vizsglata. A genomika, azaz a teljes genom lptk biolgia nemcsak az ember, hanem minden l organizmus nukleotidsorrendjnek a feltrsval foglalkozik. A farmakogenomika fejldst a genomprogramok elrehaladsa, a nagyteljestmny microarray eljrsok megjelense valamint a bioinformatika ltrejtte tette lehetv. A farmakogenomika fogalma a hatvanas vek elejtl ltezik, s Werner Kalow nevhez fzdik. Ezt kveten szmtalan olyan mutci kerlt felismersre, amelyek sszefggsben vannak a gygyszerekre adott egyedi reakcikkal. Az emberi genom szekvencijnak teljes feltrsa, az j nagy teljestkpessg genomikai technolgik bevezetse s szleskr elterjedse valamint a vilghln rendelkezsre ll naponta bvl adatbzisok egyttesen mra j helyzetet teremtett a gygyszerbiolgiban is. A gygyszerbiolgia genomikai vizsglata mostantl fogva a teljes genom szintjn bioinformatikai elemzs segtsgvel trtnik. A farmakogenomika kt f terlett ma a gygyszerhats-gygyszermellkhats predikci valamint a genomikn alapul gygyszerfejleszts kpezi. A genomikus gygyszertervezs ma mr jelents mrtkben szmtgpes molekulatervezssel, in silico trtnik. A potencilis gygyszermolekula hatkonysgnak megtlse genomikai predikcival igen szmottev mrtkben gyorsthat. A kutats llomsai pl. antimikrobilis szerek esetn a pathogn genom feltrkpezse, kzs gnek azonostsa; genetikai eltrsek keresse a nem-pathogn trzsektl, az antibiotikumok hatsmechanizmusnak feltrsa, a hatsok optimalizlsa, a gygyszertargetek kivlasztsa, in vitro vizsglatok. A farmakogenomika teljesen jszer eszkzrendszert hasznl, amelynek taln legkritikusabb pontja a bioinformatika, mivel a vizsglatokbl hatalmas mennyisg adat szrmazik. Annak ellenre, hogy a farmakogenomika viszonylag j tudomnyg, mgis szmos, eddig ismeretlen tnyezre dertett fnyt, gy pldul felismersre kerlt nhny gygyszerrel szembeni megvltozott reakcikszsg oka (l. Tblzat).

Tblzat: A gygyszerek genetikailag megvltozott reakcikszsge Betegsg Kumarinrezisztencia Tnet hatstalan vralvadsgtls Patogenzis emelkedett Kvitamin affinits Hatanyag warfarin Genetika AD

62

Hemoglobin H Fokozott isoniazid rzkenysg Malignus hyperthermia

hemolzis polyneuritis

instabil hemoglobin cskkent isoniazid acetilz aktivits

szulfonamid AD isoniazid AR

csillapthatatlan lz

ryanodine-receptor mutci

halothan

AD

AD: autoszomlis dominns, AR: autoszomlis recesszv

A farmakogenomika mr most fontos szerepet jtszik a gygyszerelsi stratgik kidolgozsban. Noha a jelenlegi gygyszerelsi stratgit, a farmakolgiai meggondolsok mellett csaldi, rassz illetve etnikai meggondolsok hatrozzk meg, a modern farmakolgiai gyakorlat a genetikai markerek s ezek kombincii alapjn szemlyreszabott lesz s sokkal prediktvebb. Amint majd egyre inkbb eltrbe fog kerlni az individualizlt, genomikai alapokon felptett farmakoterpia, vrhatan jelentsen le fog cskkeni vilgszerte a gygyszermellkhatsokkal sszefggsbe hozhat hallesetek szma. Valsznstheten a farmakogenomika kpezi a prediktv s szemlyestett orvosbiolgia egyik legfontosabb alapkvt.

63

IRODALOM

1) Frst Zs.: Gygyszertan, Medicina Knyvkiad, Budapest, 1999, pp. 32-119 2) Gyres K, Frst Zs.: Farmakolgia, Medicina Knyvkiad, Budapest, 2007, pp. 19-94 3) Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK : Pharmacology Fifth Edition, 2003 4) Katzung, BG Basic and Clinical Pharmacology Ninth Edition, 2004 5) Ross EM., Kenakin T.P.: Pharmacodynamics. Mechanisms of drug action and the relationship between drug concentration and effect, ed. Goodman Gilman A., McGraw-Hill, New York, 10th edition, 2001 6) Vizi Esz.: Humn farmakolgia, Medicina Knyvkiad, Budapest 2002, pp. 25152

64