SNTESIS DE LA PIRIDINA Y SUS DERIVADOS

La piridina es un lquido incoloro de olor desagradable, presenta en su estructura un heterociclo de seis eslabones, y tiene un carcter aromtico; le sigue en importancia a la quinolena debido a que se encuentra presente en numerosos alcaloides y frmacos de diversos usos. Es muy soluble en agua, con un pKa 5.17 de punto de ebullicin 115 C y es una base dbil, pKa del amonaco 9.2 de la piperidina 11.2 y un poco ms fuerte que la anilina cuyo pKa es 4.6. Normalmente se lo extrae del alquitrn de hulla conjuntamente a las metilpiridinas, denominadas picolinas. 1. Reacciones qumicas de la piridina

La piridina debido a su alta estabilidad no es afectada con los agentes oxidantes comunes, sin embargo se reduce con mayor facilidad que el benceno, para formar la correspondiente piperidina. Por otro lado, se puede afirmar que la reactividad de la piridina es equivalente a la de una anillo bencnico disustituido con dos grupos nitro en posicin para, razn por la cual no todas las sustituciones electroflicas aromticas que se dan en el benceno, ocurren en la piridina. As por ejemplo no se producen la alquilacin y acilacin de Friedel Crafts, tampoco ocurre la nitracin a temperaturas moderadas y de la halogenacin la nica reaccin significativa es la bromacin. Las estructuras de resonancia de la piridina que reciben (o toman) un sustituyente B electrfilo y que a continuacin se muestran, permiten la prediccin de los lugares en los cuales se producirn las reacciones de sustitucin electroflica:

La inspeccin de las formas de resonancia cargadas sugiere que la densidad electrnica sobre los tomos de carbono alfa y gamma es especialmente baja; consiguientemente debe esperarse una sustitucin en beta, adems debido a que esta posicin es la nica en la que el estado de transicin en la sustitucin, no tiene una forma de resonancia con una carga sobre el nitrgeno trivalente. Halogenacin. La bromacin es ms estereoespecfica que la cloracin, porque se puede obtener slo el derivado monobromado en beta, separable de la dibromopiridina por destilacin.

Sin embargo, tambin se pueden obtener derivados clorados, a partir de las alfa o gamma hidroxipiridinas

 Sulfonacin. La piridina puede sulfonarse a temperaturas altas utilizando como catalizador sulfato de vanadio, formando cido sulfnico, con muy buenos rendimientos; importante intermedio para la sntesis de piridinas sustituidas.

2. Sntesis y reacciones de los derivados de la piridina. La qumica de los grupos sustituyentes en la piridina, depende de la posicin de sustitucin, habindose arribado luego de las observaciones empricas a las siguientes generalizaciones: a) Los grupos funcionales sustituidos en la posicin beta (3 5) de la piridina, presentan propiedades aromticas caractersticas. b) Los grupos funcionales ubicados en las posiciones alfa o gamma de la piridina (2,4 o 6) presentan reacciones caractersticas idnticas a los que estn unidos al carbono alfa de los grupos carbonilo (por ejemplo acidez de los hidrgenos). cidos piridincarboxlicos y sus derivados cidos nicotnico, isonicotnico y picolnico Pueden formarse por oxidacin a partir de las picolinas obtenidas por extraccin del alquitrn de hulla, con KMnO4/H+.

El cido nicotnico, as como su amida, tienen propiedades de vitamina (vitamina B). Recibe ese nombre debido a que el mismo fue obtenido por oxidacin de la nicotina, alcaloide muy txico. El cido nicotnico es un importante intermediario, para la preparacin de vitaminas, razn por la cual tiene una produccin industrial significativa, y el procedimiento ms comn, parte del cido beta-sulfnico que se obtiene por Sulfonacin directa de la piridina.

 a)

Derivados de cidos carboxlicos: Haluros de cido

b)

Formacin de aminopiridinas, a partir de las amidas, por reaccin de Hofmann.

Las sales de diazonio de la piridina en las posiciones 2 y 4 no permiten la inclusin de otros grupos como ocurre en el benceno, para ello el grupo diazoico debe estar ubicado en la posicin beta (3). Sin embargo puede reaccionar sobre otros compuestos aromticos, para formar colorantes azoicos. lquilpiridinas Las distintas metilpiridinas, ya se ha dicho que se extraen del alquitrn de hulla, sin embargo las dems alquilpiridinas deben prepararse por otros procedimientos.

Sntesis de la beta-alquilpiridina: La misma se puede conseguir por reduccin del grupo carbonilo de la cetona al correspondiente grupo metileno CH2 - , Las 2- y 4alquilpiridinas se pueden obtener por mtodos ms directos.

CH2 - , Las 2- y 4-alquilpiridinas se pueden obtener por mtodos ms directos.

Las 4-alquilpiridinas superiores se preparan aprovechando la acidez de los hidrgenos de un metilo sustituido en 4, hacindolo reaccionar con Li, y este producto con un haluro de alquilo, para hacer crecer la cadena alqulica.

La acidez de los hidrgenos de los grupos alquilo en la posicin 2, permite que la misma reaccione de maneras distinta como puede observarse a continuacin:

Reacciones de acoplamiento. Las piridinas participan de reacciones de acoplamiento, cuando la piridina es tratada con Na/NH3 y O2. Este comportamiento se ha utilizado para efectuar la sntesis del paraquat el cual es un efectivo herbicida.

Otras reacciones de acoplamiento, son catalizadas por metales como el paladio o cobre as como por el bronce:

3. Sntesis de la piridina de Hantzsch. A pesar de que puede obtenerse casi cualquier derivado monosustituido de la piridina por las reacciones ya expuestas, la sntesis de derivados polisustitudos requiere, a menudo, una secuencia inicial implicando un procedimiento de ciclacin, por esa razn se han estudiado muchas alternativas. La sntesis de piridinas de acuerdo a Hantzsch, consiste en la condensacin con amoniaco de un compuesto beta-dicarbonlico y un aldehdo, para formar una dihidropiridina que por oxidacin posterior conduce a la respectiva piridina. El camino seguido por la reaccin, y la naturaleza del producto formado (dihidropiridina) depende de la cantidad relativa de los reactivos utilizados.
. Usando exceso del compuesto dicarbonlico (piridinas simtricas)

Mecanismo. Inicialmente un aldehdo se combina con un compuesto 1,3 - dicarbonlico, segn la reaccin de Knovenagel y el compuesto , - insaturado resultante luego sufre una adicin de Michael con el enolato de otra molcula 1,3-dicarbonilo. El medio bsico para todo esto lo proporciona el mismo amonaco o amina.

Problema 1. El Nifedipino es un frmaco denominado antagonista del calcio, por lo cual reduce la entrada de calcio en las clulas del miocardio y vasos sanguneos. Produce vaso dilatacin arterial a nivel perifrico y aumenta el flujo sanguneo coronario y la oxigenacin del miocardio. Proponer un diseo de sntesis par este frmaco. Anlisis retrosinttico: La simetra de los sustituyentes sobre el anillo dihidropiridnico, orienta la sntesis hacia la utilizacin en exceso del compuesto 1,3 dicarbonlico, aspecto que se puede observar luego de la primera desconexin de los enlaces C N, lo que al mismo tiempo permite visualizar la estructura del benzaldehdo, con un grupo NO2, en la posicin orto.

Sntesis del Nifedipino: El material de partida es el tolueno, que luego de nitrarse y

separar el ismero orto-nitrotolueno, permite halogenar el grupo metilo y luego transformarlo en aldehdo, para hacerlo reaccionar con el cetoster segn Knoevenagel. Al compuesto , insaturado CO formado se adiciona el enolato del cetoster, para formar el 1,5-diCO que se cicla con el amonaco.. . Usando exceso del aldehdo (piridinas asimtricas) El aldehdo se combina de acuerdo a la reaccin de Knovenagel con el 1,3 dicarbonilo, para producir el ster a,b insaturado que luego se combina con el enolato del aldehdo por la reaccin

de adicin de Michael. El ltimo paso es una oxidacin de la dihidropiridina formada.

Problema 2. La CLEVIDIPINA es un bloqueador de los canales de calcio de accin ultra rpida que se est desarrollando para el control endovenoso inmediato de la hipertensin arterial. Proponer un plan de sntesis para este frmaco.

Anlisis retrosinttico:

Las reacciones de la sntesis, como se ve, resultan ser recurrentes, establecido el modelo de desconexin. 4. Sntesis de piridinas por reacciones de ciclacin. 1,5 Dinuclefilo como sustrato y un nuclefilo nitrogenado (amonaco) . Condensacin de un compuesto 1,5-Dicarbonlico con amonaco (o aminas). Esto corresponde, a la siguiente desconexin:

Mecanismo de la reaccin:

. Condensacin de un compuesto 1,5 dicarbonlico con hidroxilamina. Se puede evitar el paso de la oxidacin final si se utiliza como nuclefilo una hidroxilamina; as, por prdida de agua se obtiene la piridina.

1,3Dielectrfilo como sustrato y 1,3Dinuclefilo como reactivo. Aqu se puede contar con un conjunto de sustratos dielectrfilos y varios dinuclefilos, que pueden viabilizar la formacin de una piridina multisustituda y que responde a la siguiente secuencia de desconexin:

A modo de ejemplo, se

vern algunas alternativas de un conjunto de combinaciones para formar derivados de piridinas. . 1,3-dicarbonilo con 3-aminoenona ( 3-aminoacrilato).

Se considera a esta sntesis como la ms verstil, porque permite el acceso a piridinas no simtricas a partir de precursores relativamente sencillos. . 1,3-dicarbonilo con cianoacetamida (o su equivalente). Con la cianoacetamida, normalmente se obtienen 3-ciano-2-piridonas, reaccin que es conocida como la sntesis Guareschi.

. Beta-cetonitrilo con enamina (3 - aminoenona o 3-aminoacrilato)

5.

Sntesis de piridinas de Bohlmann Rahtz.

Esta sntesis responde al siguiente esquema , donde EWG, es un grupo atractor de electrones como CHO, -COR, -COOR, etc.

Las altas temperaturas en el paso de la deshidratacin se pueden evitar mediante la realizacin de la condensacin en condiciones cidas y utilizando una resina como la amberlita 15.

6. Sntesis de piridinas por Cicloadiciones: De igual manera, las reacciones de cicloadicin de Diels Alder, entre derivados del 1,3-oxazol como dienos y diversos dienfilos, pueden obtenerse aductos intermedios que luego de eliminar el oxgeno puente formado por simple calentamiento, permiten arribar a compuestos piridnicos con sustituyentes difciles de conseguir por otras vas, como puede verse en los siguientes ejemplos:

Los azadienos, tambin permiten formar heterociclos piridnicos, para lo cual se deber seleccionar un dienfilo adecuado:

7. Proponer un anlisis retrosinttico para los siguientes derivados de piridina:

1.

Rosoxacin

2.

Amrinona:

3.

Piridoxina.

4.

Etoricoxib

5.

Nevirapina

6.

Benedipino (Benidipine)

SOLUCIONES: 1. Rosoxacin. Es un antibitico quinolnico de primera generacin, conocido tambin como acrosoxacin, o segn su nombre comercial: Eradacil. Es utilizado para el tratamiento de infecciones del tracto urinario y otras enfermedades de transmisin sexual.

2.

Amrinona. Es un agente inotrpico cardaco positivo, que a la vez presenta actividad vasodilatadora. Su estructura y modo de accin la diferencian de los glucsidos digitlicos y de las catecolaminas. Su sntesis puede responder al siguiente anlisis retrosinttico:

3.

Piridoxina. La Piridoxina o Vitamina B6, participa en diferentes procesos del organismo, favoreciendo la digestin y el fraccionamiento de las protenas y aminocidos, y en menor medida de lpidos e hidratos de carbono. Tambin participa en la sntesis de cidos nucleicos y en la produccin de glbulos rojos sanguneos. Su sntesis puede encarase segn el siguiente anlisis retrosinttico:

4. Etoricoxib. Comercializada como ARCOXIA(etoricoxib). Es un miembro de una clase de

medicaciones para la artritis/analgesia, denominada Coxibs. ARCOXIA es un inhibidor altamente selectivo de la ciclooxigenasa-2 (COX-2).

5. Nevirapina. Comercializada con el nombre de Viramune es un inhibidor de la transcriptasa reversa no anlogo de los nuclesidos, empleado en el tratamiento de la infeccin por VIH tipo 1 y del SIDA. Se recomienda su uso, siempre en combinacin con otros retrovirales.

6.

Benidipino (Benidipine DCI). Es tambin conocido como Benidipinum o clorhidrato de benidipine, es un bloqueante de los canales de calcio, pertenece a la familia de los compuestos dihidropiridnicos muy tiles para el tratamiento de la hipertensin.

BIBLIOGRAFA. 1. ACHESON R.M. Qumica Heterocclica. Publicaciones Cultural S.A. Mxico, 1976. 2. CASON J. Qumica Orgnica MOderna. URMO S.A. De Ediciones., Espaa,1975 3. EICHER et. al. The Chemistry of Heyerocycles. 4. ESTEBAN S. et. al. Qumica Orgnica Heterocclica. 5. KOUZNETSOV V. Y PALMA A. Qumica bsica de los heterociclos y su importancia para la prctica. Editorial Universidad INdustrial de Santander UIS. 1997 6. PAQUETTE L. Fndamentos de Qumica Heterocclica. Editorial Limusa- Mxico. 2003.