Scurit dans lemploi des cytostatiques

Marcel Jost, Martin Regger, Bernard Liechti, Alois Gutzwiller

Suva Caisse nationale suisse dassurance en cas daccidents Division mdecine du travail Renseignements: Case postale, 1001 Lausanne Tl. 021 310 80 76-78 Fax 021 310 81 10 E-mail: medecine.travail@suva.ch Commandes: Case postale, 6002 Lucerne www.suva.ch/waswo Fax 041 419 59 17 Tl. 041 419 58 51 Scurit dans lemploi des cytostatiques Auteurs: Dr. med. Marcel Jost, Division Mdecine du travail, Suva Lucerne Dr. med. Martin Regger, Division Mdecine du travail, Suva Lucerne Dr. med. Bernard Liechti, Division Mdecine du travail, Suva Lausanne Dr. phil.II Alois Gutzwiller, Division de services prvention, Suva Lucerne Reproduction autorise avec mention de la source. 1re dition: novembre 1990 Edition revue et corrige: novembre 2004 3e dition: novembre 2004, de 11 500 22 500 exemplaires Rfrence: 2869/18.f

Index

1. 2. 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 3. 3.1 3.2 3.3 3.4 4. 4.1 4.2 4.3 4.4 4.5

Introduction et domaine dapplication . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 Risques lors de la manipulation de cytostatiques . . . . . . . . . . . . 6 Classification des cytostatiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 Maladies professionnelles causes par les cytostatiques . . . . . . . . . 7 Effets mutagnes et carcinognes des cytostatiques . . . . . . . . . . . . 9 Effets toxiques sur la reproduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 Evaluation globale du risque . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 Evaluation du risque aux postes de travail . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 Evaluation Evaluation Evaluation Evaluation de la contamination par chantillonnage de surface de lexposition par mesures dans lair ambiant . . . . de lexposition par monitoring biologique . . . . . . . . du risque gnotoxique par monitoring biologique . . . . . .19 . . . . 20 . . . . 21 . . . . 23

Principes de scurit lors de la manipulation des cytostatiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 Buts de la protection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hirarchie des mesures de protection . . . . . . . . . . . Directives internes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Devoirs de lemployeur et de lemploy . . . . . . . . . . Interdiction doccupation pour les femmes enceintes ou qui allaitent . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 26 28 29

. . . . . . . . . . . 31

5.

Mesures de protection lors de la fabrication et de la reconstitution des cytostatiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33

5.1 Mesures techniques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 5.2 Mesures organisationnelles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40 5.3 Mesures de protection personnelle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

2869/18.f

6.

Mesures de protection lors du transport, de ladministration et de llimination des cytostatiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45

6.1 Transport . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45 6.2 Administration des cytostatiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46 6.3 Elimination des cytostatiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 7. Mesures prendre lors de contamination accidentelle par les cytostatiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50

7.1 Contamination du personnel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50 7.2 Contamination accidentelle des surfaces . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51 7.3 Set de dcontamination . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52 8. Mdecine du personnel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54

8.1 Surveillance mdicale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54 8.2 Mesures mdicales en cas dexposition accidentelle . . . . . . . . . . . 55 9. Droit des assurances . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56

10. Bibliographie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58 10.1 Textes lgaux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58 10.2 Directives et recommandations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58 10.3 Littrature choisie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59 Annexe Recommandations gnrales de scurit lors de la manipulation de mdicaments . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64

1.

Introduction et domaine dapplication

Le recours aux mdicaments cytostatiques a amlior le pronostic de nombreuses affections noplasiques. Il existe un grand nombre de ces mdicaments dont la structure chimique est varie. Les cytostatiques sont galement utiliss dans le traitement daffections rhumatismales ou autoimmunes comme immunosuppresseurs. Les cytostatiques peuvent prsenter des proprits carcinognes, mutagnes et toxiques pour la reproduction. Une mise en danger du personnel est donc envisager si lon ne prend pas les mesures de protection ncessaires lors de leur prparation, leur administration et leur limination. La section de mdecine interne oncologique du Groupe suisse de recherche clinique sur le cancer (SAKK) a valu en 1985 dj les risques datteintes la sant et mis des recommandations sur les mesures de protection adopter dans ce domaine. En vertu de lOrdonnance sur la prvention des accidents et des maladies professionnelles (OPA) du 19 dcembre 1983, la Suva surveille depuis 1984 lapplication des prescriptions sur la prvention des maladies professionnelles dans toutes les entreprises suisses (4). Elle a publi en 1987 des recommandations sur la manipulation sans risques des cytostatiques qui, aprs consultation de la Socit suisse doncologie et du Groupe suisse de recherche clinique sur le cancer, ont constitu la premire dition de la prsente brochure en 1990. Dans lintervalle, des nouvelles dispositions lgales sont entres en vigueur, telles que la Directive 6508 de la Commission fdrale de coordination pour la scurit au travail (Directive de la CFST sur lappel aux mdecins du travail et autres spcialistes de la scurit au travail)(12), lOrdonnance 1 relative la Loi sur le travail sur la protection spciale des femmes (6), ainsi que lOrdonnance du DFE du 20 mars 2001 sur les activits dangereuses ou pnibles en cas de grossesse et de maternit (Ordonnance sur la protection de la maternit) (7). La prsente brochure rsume ltat actuel des connaissances sur les risques encourus par le personnel en manipulant des cytostatiques; manant de lorgane dexcution responsable de la prvention des maladies professionnelles en Suisse, elle souhaite contribuer minimiser ces risques par des mesures de protection techniques, organisationnelles et personnelles.
2869/18.f 3

Les recommandations qui suivent concernant la manipulation des cytostatiques se basent sur la Loi sur lassurance-accidents (LAA) (2). Elles ne concernent que les aspects ayant trait la protection des travailleurs et ne sappliquent donc quaux salaris assurs selon la LAA. Les mesures ayant trait la protection du produit et la scurit des patients ne font pas lobjet de cette publication. Ces aspects sont traits dans la Loi fdrale du 15 dcembre 2000 sur les mdicaments et les dispositifs mdicaux (Loi sur les produits thrapeutiques, LPTh) et les ordonnances qui en dcoulent, ainsi que dans les dispositions lgales cantonales sur les mdicaments (9, 10). Les termes fabrication et reconstitution sont dfinis comme suit (Swissmedic): La fabrication dun cytostatique comprend toutes les tapes de travail comme lacquisition du matriel et des produits, la production, le contrle de qualit, la libration, le stockage et les contrles y relatifs. Seul le pharmacien en possession dune autorisation adquate est habilit effectuer une fabrication. La reconstitution dun cytostatique est la prparation dune spcialit prte lemploi selon les indications de linformation officielle et destine lapplication un patient par le mdecin traitant. Lorsque le terme prparation est utilis dans la prsente publication, il regroupe la fois la notion de fabrication et de reconstitution. Les recommandations de cette publication concernent les cytostatiques qui font partie des mdicaments portant la mention CMR. Les mdicaments CMR comprennent ceux qui possdent des proprits carcinognes (C), mutagnes (M) et toxiques pour la reproduction (R) (voir annexe page 65). La prsente publication ne concerne que la manipulation des cytostatiques par des professionnels de la sant. La protection de la sant lors de la production industrielle ne fait pas lobjet de cette publication.

Llimination des cytostatiques et du matriel contamin par ceux-ci doit tre organise en accord avec les autorits cantonales et communales comptentes. Les questions concernant loccupation des femmes enceintes et qui allaitent sont rgles dans la Loi sur le travail et ses ordonnances; cet aspect du problme est du ressort des inspectorats cantonaux du travail, respectivement du Secrtariat dtat lconomie (seco). Cette nouvelle dition a fait lobjet dune procdure de consultation auprs des institutions suivantes: Socit suisse doncologie mdicale, Socit suisse dhmatologie, Swiss Medical Society for Occupational Health in Health Care Facilities (SOHF), Socit suisse de pharmacie, Socit suisse des pharmaciens de ladministration et des hpitaux (GSASA), Association suisse des infirmires et infirmiers SBK/ASI, Soins en oncologie Suisse, Fdration des mdecins suisses FMH, Swissmedic, H+, ainsi que le Secrtariat dtat lconomie, seco, pour les aspects relatifs la Loi sur le travail. Pour la mise disposition des illustrations, nous remercions particulirement la firme B. Braun (Fig. 6 et 9), HomeCare-Medical (Fig. 12), Skan (Fig. 3 et 4) et Teco Medical/Carmel ( Fig. 1, 7, 8).

2869/18.f

2.

Risques lors de la manipulation de cytostatiques

Les cytostatiques sont des mdicaments qui inhibent la croissance cellulaire. Leur point dimpact principal est dirig contre toutes les structures qui participent la division cellulaire. On distingue les cytostatiques phase-spcifiques, cycle-spcifiques et cycle-non spcifiques. En raison de leur action, des effets secondaires de type carcinogne, mutagne et toxique pour la reproduction (atteinte ftale et diminution de la fertilit) sont possibles en cas dexposition. Selon les classifications, des hormones, des anticorps monoclonaux et dautres substances figurent aussi parmi les cytostatiques.

2.1

Classification des cytostatiques

On classe les cytostatiques dans les grandes catgories suivantes:

Alkylants: Ils ragissent avec de nombreuses macromolcules au sein du plasma et du noyau, avant tout avec lADN (acide dsoxyribonuclique), et inhibent de cette manire la division cellulaire. Exemples: busulfan, carboplatine, carmustine (BCNU), chlorambucil, chlormthine, cisplatine, cyclophosphamide, ifosfamide, lomustine (CCNU), melphalan, mitomycine, oxaliplatine, procarbazine, smustine, streptozotocine et thiotpa. Antimtabolites: Ils bloquent avant tout la synthse des acides nucliques lors de la phase S du cycle cellulaire ou dautres voies mtaboliques importantes de la cellule. Exemples: 5-fluorouracil, cytarabine, 2deoxycoformycine, fludarabine, gemcitabine, 6-mercaptopurine et 6-thioguanine, azathioprine se substituant aux constituants normaux du mtabolisme des acides nucliques ou mthotrexate agissant comme inhibiteur de lenzyme dihydrofolate-rductase. Lhydroxyure agit vraisemblablement comme antimtabolite en inhibant linclusion de la thymidine dans la cellule. Antibiotiques: Les antibiotiques action antinoplasique inhibent lADN en sintercalant entre les acides nucliques. Exemples: blomycine, dactinomycine, anthracyclines comme la daunorubicine, doxorubicine, pirubicine et idarubicine, ainsi que mithramycine, mitomycine et mitoxantrone.

Inhibiteurs de la topoisomrase I: Exemples: irinotcan, topotcan. Inhibiteurs de la topoisomrase II: Exemples: amsacrine, toposide (VP 16), tniposide (VM 26). Alcalodes de la pervenche et taxanes: lors de la mitose, les microtubules et dautres organes cellulaires participent la formation du fuseau. Les alcalodes de la pervenche se lient la tubuline, constituant des microtubules, et en inhibent ainsi la formation. Exemples: vinblastine, vincristine, vindsine et vinorelbine. Les taxanes inhibent la dpolymrisation de la tubuline ce qui entrane au cours de la mitose la formation de fuseaux anormaux ou multiples. Exemples: paclitaxel et doctaxel. Inhibiteurs de la transmission du signal (STI): imatinib, gefitinib. Autres substances au mcanisme daction encore inconnu: asparaginase et dacarbazine. Hormones: Exemples: inhibiteurs de laromatase, estramustine (possde galement un effet alkylant et identique celui des alcalodes de la pervenche), flutamide, fosfestrol/dithylstilbestrol, mdroxyprogestrone, mitotane, prednisone, tamoxifne et autres. Anticorps anti-cellules tumorales: rituximab, trastuzumab.

2.2

Maladies professionnelles causes par les cytostatiques

Chez les patients, doses thrapeutiques, des effets secondaires locaux des cytostatiques peuvent tre observs, par exemple lors de contact direct avec la peau ou les muqueuses ou lors dinjections paraveineuses. Des effets indsirables dautres niveaux sont galement possibles. Comme les effets toxiques des cytostatiques sont proportionnels aux doses administres, il est difficile de se baser sur ceux-ci lorsquon dsire valuer les risques encourus par le personnel lors de leur manipulation. On ne dispose ainsi que de trs peu dinformations sur les possibles maladies qui auraient pu affecter le personnel au contact des cytostatiques et celles-ci datent dune priode antrieure lintroduction des mesures de prcaution en vigueur depuis de nombreuses annes.

2869/18.f

2.2.1

Intoxications systmiques

Il nexiste que de trs rares observations dintoxications systmiques aigus du personnel par les cytostatiques. Les causes en taient soit une contamination aigu soit des conditions dhygine de travail dfavorables avant lintroduction des mesures de prcaution usuelles aujourdhui lors de la fabrication ou de la reconstitution des cytostatiques. Cest ainsi quont t dcrits des troubles tels que cphales, vertiges, nauses et irritations des muqueuses chez des personnes travaillant sans poste de scurit biologique PSB (Hottes flux laminaire dair vertical HFLAV) ou isolateurs dans des petites pices mal ventiles (51, 59, 78). Lors dune contamination tendue de ses habits par la carmustine, un travailleur a prsent des vomissements et des diarrhes, sans irritation cutane locale. Cette exposition importante sexplique par le fait que cette personne navait pas chang dhabits aprs stre essuye la peau dans les zones touches (51). Un travailleur qui avait prpar de la vincristine sous une hotte flux laminaire dair horizontal, un systme qui nest plus autoris aujourdhui, a souffert dun dme palpbral, dune dyspne et dune oppression thoracique, toutefois sans atteinte des fonctions pulmonaires (51). Aucune consquence tardive na t enregistre dans ces cas. Des tudes relativement anciennes ont suspect une atteinte hpatique conscutive la manipulation prolonge de cytostatiques. Sotaniemi a dcrit en 1983 trois cas de maladies hpatiques chez des infirmires qui avaient travaill durant plusieurs annes dans des units doncologie (73). A cette poque, aucune prcaution particulire ntait prise lors de la prparation de cytostatiques. Dans deux cas il sagissait dune cirrhose avec statose, dans lautre dune atteinte portale. En raison de la diversit de ces atteintes histologiques, la relation entre lexposition professionnelle aux cytostatiques et ces atteintes hpatiques reste cependant douteuse.

2.2.2

Action irritative et sensibilisante

De nombreux cytostatiques ont des proprits irritantes pour la peau et les muqueuses. Des affections cutanes ont t dcrites au sein du personnel manipulant des cytostatiques. Lors de contact direct, des atteintes de type toxique-irritatif ainsi que des eczmas de contact allergiques peuvent survenir. Des observations de ce type ont t faites avec la doxorubicine, la daunorubicine, le 5-fluorouracil et lamsacrine. Un cas durticaire a galement t rapport aprs exposition lamsacrine (59).
8

2.3 2.3.1

Effets mutagnes et carcinognes des cytostatiques Classification des cytostatiques parmi les produits carcinognes

Des expriences animales et in vitro ont abouti la classification des cytostatiques en fonction de leurs proprits carcinognes, mutagnes et toxiques pour la reproduction. Sur la base dobservations de tumeurs secondaires apparues chez des patients ayant reu des doses leves et prolonges de cytostatiques, ainsi que sur lexprimentation animale, le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC) a propos la classification suivante des cytostatiques concernant leur carcinognicit (46):

Groupe 1 (vidence suffisante de carcinognicit chez lhomme): azathioprine, busulfan, chlorambucil, chlornaphazine, cyclophosphamide, melphalan, smustine, thiotpa, trosulfan, schma MOPP, combinaison toposide/cisplatine/blomycine (schma BEP). Groupe 2A (action carcinogne probable chez lhomme): azacitidine, carmustine, chlormthine, chlorozoticine, cisplatine, doxorubicine, lomustine, procarbazine. Groupe 2B (action carcinogne possible chez lhomme): amsacrine, blomycine, dacarbazine, daunorubicine, mitomycine, mitoxantrone, streptozotocine. Groupe 3 (non classifiable concernant son action carcinogne chez lhomme): dactinomycine, 5-fluorouracil, hydroxyure, 6-mercaptopurine, mthotrexate, tormifne, vinblastine et vincristine.

2.3.2

Mise en vidence de leffet gnotoxique des cytostatiques

La charge interne en produits gnotoxiques peut tre mise en vidence par llimination de substances mutagnes dans lurine, la sollicitation de lorganisme par ces produits en observant leur effet sur divers types de cellules.

2869/18.f

2.3.2.1 Charge interne La mise en vidence de la charge interne en produits gnotoxiques seffectue en principe par le test dAmes (test de fluctuation) dans lequel on recherche la prsence de substances mutagnes dans lurine. On dtecte ainsi des substances mutagnes auxquelles le travailleur a t expos principalement au cours des trois derniers jours prcdant lexamen. Ce test fait preuve dune bonne sensibilit, par contre dune spcificit limite. Les facteurs confondants pouvant falsifier le test doivent tre pris en considration, avant tout le tabac. De nombreuses tudes sur le pouvoir mutagne de lurine ont t effectues chez des travailleurs exposs aux cytostatiques. Lors de travaux excuts sans mesures de protection spciales, on observe une augmentation significative de la mutagnicit urinaire par comparaison aux sujets non exposs. Par contre, chez les personnes travaillant sous PSB ou prenant des mesures de protection personnelle, une telle dmonstration nest en gnral pas apporte. Ltude effectue en Suisse par Friedrich parvient aux mmes conclusions (37). Certaines tudes ont galement montr que lintroduction de mesures de protection chez les travailleurs exposs permettait de faire disparatre la mutagnicit initialement observe (13, 35, 50). 2.3.2.2 Effets sur lorganisme Les effets sur lorganisme des substances gnotoxiques peuvent tre valus par lobservation daberrations chromosomiques (CA), les changes de chromatides-surs (SCE), les micronucli (MN), la formation dadduits et les ruptures de lADN.

Aberrations chromosomiques (CA): Les modifications chromosomiques sont recherches dans les lymphocytes sanguins. Les observations refltent une action gnotoxique couvrant une priode relativement longue. La prise en compte de facteurs confondants est importante. Des aberrations chromosomiques peuvent galement sobserver dans la population gnrale. Labsence dune relation dose-effet et la persistance de ces aberrations durant longtemps ne permettent pas dvaluer ainsi lefficacit de mesures de protection nouvellement introduites. Dans les anciennes tudes, une augmentation des aberrations chromosomiques a t dcrite chez les personnes exposes travaillant sans mesures de protection. La mme constatation a t faite dans deux tudes rcentes pour des travailleurs non protgs, mais par contre pas chez ceux qui travaillaient sous PSB (40, 54).

10

Echanges de chromatides-surs (SCE): lchange dADN entre deux chromatides-surs du mme chromosome est recherche dans les lymphocytes sanguins. Ce test est plus sensible que le CA. Comme les SCE ne sont observs que durant quelques semaines dans les lymphocytes, ce test permet dapprcier lexposition des dernires semaines qui le prcdent. Il faut tenir compte des facteurs confondants. Les rsultats des tudes menes jusqu prsent chez des personnes exposes aux cytostatiques sont controverss. Les tudes montrant une augmentation significative des SCE sont contrebalances par dautres qui ne dmontrent pas cet effet. Dans plusieurs tudes rcentes, aucune augmentation des SCE na t observe chez les travailleurs appliquant les mesures de protection recommandes (PSB). Mise en vidence de micronucli (MN): les micronoyaux constitus de fragments dADN sont des indicateurs de ruptures chromosomiques. Lanalyse seffectue en gnral dans les rythrocytes ou dans les lymphocytes. Les tudes rcentes ne font pas tat daugmentation des micronucli chez les travailleurs exposs respectant les mesures de protection usuelles. Adduits: la plupart des substances gnotoxiques forment des adduits avec les macromolcules intracellulaires telles que lADN ou les protines. Les adduits lADN sont recherchs dans les leucocytes, ceux lhmoglobine dans les rythrocytes. Le recours cette mthode pour juger de lexposition aux cytostatiques fait encore lobjet de recherches. Ruptures de lADN: ces perturbations peuvent tre mises en vidence par le test de la comte, resp. par llution alcaline ou neutre. Les rares investigations recourant cette mthode ne permettent pas encore de conclusion claire.

Lorsque les cytostatiques carcinognes sont prpars sous des PSB, on nobserve pas deffets gnotoxiques. De telles perturbations sobservent uniquement lorsque la fabrication ou la reconstitution de ces substances seffectue sans mesures de scurit. En outre, aucune corrlation na pu tre tablie ce jour en toxicologie humaine entre gnotoxicit et augmentation du risque de cancer.

2869/18.f

11

2.3.3

Etudes pidmiologiques menes chez des travailleurs

Jusqu la date de cette publication, trois tudes ont t consacres la relation entre la manipulation professionnelle de cytostatiques et la frquence des noplasies malignes. Skov a publi en 1990 une tude sur lincidence du cancer chez les mdecins exposs aux cytostatiques. Pour les leucmies, le risque relatif compar au groupe tmoin se montait 2.85 avec un intervalle de confiance de 0.5116.02. Aucune association significative entre lexposition aux cytostatiques et les leucmies, resp. les lymphomes non hodgkiniens, ne ressort donc de cette tude (70). Une nouvelle publication de Skov est parue en 1992. Elle tudiait le risque de leucmie chez des infirmires danoises manipulant des cytostatiques. Le risque relatif tait certes significativement augment par rapport au groupe tmoin (RR = 10.65) mais ne sappuyait en fait que sur deux observations, savoir un cas de leucmie myloblastique aigu et un cas de leucmie mylode chronique. Le risque relatif pour lensemble des tumeurs malignes tait de 1.2 (intervalle de confiance 0.65 2.01), pour les tumeurs lymphatiques et hmatopotiques de 5.37 (intervalle de confiance 1.1115.7) et pour les leucmies de 10.65 (intervalle de confiance 1.29 38.5) (71). Hansen et Olsen ont examin la morbidit cancreuse daides en pharmacie danoises qui avaient fabriqu et administr des mdicaments, entre autres des cytostatiques. La morbidit cancreuse ne sest pas rvle plus leve quattendue. Un risque accru a t observ pour les tumeurs cutanes (mlanomes excepts) (Odds Ratio 1.5, intervalle de confiance 1.1 2.1), et les lymphomes non hodgkiniens (OR 3.7, intervalle de confiance 1.2 8.9), toutefois sur la base dun petit nombre de cas (41). Par consquent, en se basant sur les tudes pidmiologiques, il nexiste pas dvidence que les travailleurs qui fabriquent, reconstituent ou administrent des cytostatiques courent un risque accru de dvelopper un cancer sils observent les mesures de prcaution recommandes actuellement.

12

2.3.4

Estimation du risque ventuel de cancer chez les travailleurs, base sur lexprimentation animale et sur les donnes concernant lapparition de tumeurs secondaires chez les patients traits

Une estimation du risque additionnel de dvelopper un cancer suite la manipulation de cytostatiques a t effectue sur la base de la relation dose-effet en exprimentation animale et auprs des patients traits par des cytostatiques, en postulant une relation linaire galement dans le domaine des faibles doses. Une tude du Berufsgenossenschaftliches Institut fr Arbeitssicherheit BIA et de la Berufsgenossenschaft fr Gesundheitsdienst und Wohlfahrtspflege BGW a calcul un risque additionnel de tumeur se situant entre 2 x10-5 et 7 x10-4 pour des travailleurs exposs quotidiennement au cyclophosphamide durant 35 ans, en tenant compte de la concentration urinaire (Biomonitoring) de ce mdicament (43). A titre de comparaison, le risque noplasique attribu en Allemagne aux facteurs environnementaux est estim 2x10-4 en milieu rural et jusqu 10-3 dans les agglomrations. Une autre tude a donn des chiffres quivalents de risque additionnel lors de la fabrication ou de la reconstitution des cytostatiques (64). En conclusion, le risque additionnel thorique encouru lors de la manipulation quotidienne de cytostatiques durant toute une vie professionnelle se situe nettement en dessous de celui qui peut tre attribu lenvironnement gnral. La fiabilit des affirmations qui se basent sur des relations dose-effet dans la zone des doses leves nest pas tablie de faon dfinitive lors dextrapolations linaires au domaine des petites doses.

2869/18.f

13

2.4

Effets toxiques sur la reproduction

La question du risque encouru en cas de grossesse par les femmes manipulant des cytostatiques a fait lobjet de plusieurs tudes, cites ci-dessous dans lordre chronologique: Hemminki a effectu une tude cas-tmoins auprs dinfirmires qui avaient reconstitu ou administr des cytostatiques au cours de leur grossesse. Il nobserva aucune augmentation des avortements spontans. Le risque de malformations nonatales ntait pas significativement augment chez les infirmires qui avaient manipul des cytostatiques moins dune fois par semaine (OR 2.0, intervalle de confiance 0.7 5.3), il ltait cependant pour celles ayant dpass cette frquence dexposition (OR 4.7, intervalle de confiance 1.2 18.1). A cette poque, aucune mesure de prcaution ntait prise lors de la manipulation des cytostatiques (45). Selevan a conduit une tude cas-tmoins dans 17 hpitaux finlandais. Lauteur part du principe quaucune mesure de prcaution ntait prise par le personnel. Une relation significative entre avortements spontans et exposition aux cytostatiques durant le premier trimestre de la grossesse a t observe (OR 2.3, intervalle de confiance 1.2 4.39). Une association entre avortements spontans et exposition tait particulirement suspecte pour le cyclophosphamide, la doxorubicine et la vincristine (63). McDonald a tudi linfluence de diverses activits professionnelles sur la grossesse. Chez les infirmires et les mdecins qui avaient manipul des cytostatiques au cours du premier trimestre de leur grossesse, il observa une augmentation significative des avortements spontans (8 cas pour 4.07 attendus). Cette tude ne prcise pas si des mesures de protection avaient t appliques (52). Stcker a conduit une tude de cohorte en France. La reconstitution des cytostatiques ntait pas effectue sous un PSB et les mesures de protection personnelle ntaient appliques que de faon sporadique. Lors dexposition aux cytostatiques en cours de grossesse, les avortements spontans survinrent de faon significativement plus leve que dans le groupe de contrle (75).

14

Skov a relev chez des infirmires danoises exposes aux cytostatiques en cours de grossesse le nombre davortements spontans, de naissances prmatures, le poids de naissance et la frquence des malformations. Les mesures de protection usuelles taient appliques (PSB, quipements de protection personnelle). Il nobserva aucune relation entre lexposition aux cytostatiques en cours de grossesse et les paramtres mentionns (71). Schaumburg a tudi linfluence de diverses activits hospitalires sur le poids de naissance et sur la frquence de prmaturit. Il nobserva aucune corrlation entre la manipulation de cytostatiques et les paramtres retenus (61). Stcker a tudi en France la relation entre le poids du nouveau-n et lexposition de la mre aux cytostatiques en cours de grossesse. Il nobserva aucune relation significative entre ces deux paramtres (76). En France galement, Saurel-Cubizolles sest intress la relation entre la manipulation de cytostatiques et la frquence de grossesses extra-utrines. Une association positive fut observe avec lge de la mre et le nombre de grossesses antrieures. Le risque relatif de grossesse extra-utrine en cas de manipulation de cytostatiques lors de la grossesse se montait 10.0 (intervalle de confiance 2.1 56.2). Le niveau des mesures de protection appliques nest pas clair (60). Bouyer a men une tude cas-tmoins auprs de travailleuses hospitalires sur la frquence de grossesses extra-utrines en rapport avec lactivit professionnelle. Des mesures de protection lors de la manipulation de cytostatiques taient probablement appliques. Il nobserva aucune association entre lactivit professionnelle et la frquence des grossesses extra-utrines (28). Peelen a suivi le devenir des grossesses chez des infirmires en oncologie qui manipulaient des cytostatiques. Des mesures de protection taient recommandes. Lors de contrles au sein dune partie de ce collectif, des cytostatiques ont t frquemment mis en vidence dans lurine, tmoignant de linsuffisance des mesures prises. Les nouveaux-ns prsentaient une frquence accrue de malformations (OR 5.1, intervalle de confiance 1.1 23.6) et un plus petit poids de naissance (OR 16.7, intervalle de confiance 3.4 81.6) (57).

2869/18.f

15

Valanis a tudi la frquence de malformations survenues chez des infirmires et des pharmaciennes manipulant des cytostatiques en cours de grossesse. Le risque davortement spontan tait accru (OR 1.5, intervalle de confiance 1.2 1.8). Les rsultats ont t enregistrs en 1988/89, ce qui donne penser que des mesures de protection partielles avaient t prises. Ltude ne donne cependant aucune information ce sujet (79). Au sein demployes de lindustrie pharmaceutique, Taskinen na mis en vidence aucune influence dfavorable sur le droulement des grossesses de femmes exposes aux cytostatiques (77). Malgr les restrictions mthodologiques caractrisant certaines tudes pidmiologiques cites ci-dessus, celles-ci constituent un indice srieux de risque potentiel pour la grossesse si les femmes enceintes manipulent des cytostatiques sans mesures de protection adquates.

16

2.5

Evaluation globale du risque

A ce jour, des maladies professionnelles causes par la manipulation de cytostatiques nont t que rarement rapportes. Le contact direct ou lexposition des arosols dus labsence de mesures de protection ou lors daccidents peut causer des dermites, des irritations des conjonctives et des muqueuses respiratoires, ainsi que des symptmes gnraux par rsorption cutane ou respiratoire. Parmi les cytostatiques, ce sont surtout les substances alkylantes qui ont une action mutagne et carcinogne. En labsence de mesures de protection adquates, des signes daction mutagne ont pu tre mis en vidence chez les travailleurs. Cependant, la toxicologie humaine na pas pu dmontrer quil existe une relation claire entre ces anomalies telles quaberrations chromosomiques, change de chromatides-surs et micronucli et un risque accru de noplasie. Il est noter que les tudes pidmiologiques visant mettre en vidence une relation entre exposition professionnelle aux cytostatiques et noplasies malignes sont peu nombreuses, portent sur des collectifs rduits et ont t effectues auprs de personnes qui ne prenaient vraisemblablement pas de mesures de protection. Elles ne parviennent pas dmontrer un risque accru daffections cancreuses. En ce qui concerne la reproduction, la majorit des tudes pidmiologiques menes chez des femmes exposes aux cytostatiques durant leur grossesse ont montr une influence dfavorable, ceci en labsence de mesures de protection. Ces tudes montrent notamment un risque accru davortements, de malformations, mais aussi de petit poids de naissance. Les tudes menes auprs de femmes ayant appliqu des mesures de protection au cours de leur grossesse lors de la manipulation de cytostatiques donnent des rsultats contradictoires. Par consquent, il est ncessaire dattendre le rsultat dtudes sur les grossesses de femmes ayant appliqu de faon consquente les mesures de protection recommandes dans la prsente publication.

2869/18.f

17

3.

Evaluation du risque aux postes de travail

Une valuation des risques doit tre effectue aux postes de travail o lon manipule des cytostatiques. Celle-ci doit prendre en compte entre autres le type de cytostatiques utiliss, les mesures de protection prises ainsi que le genre et la dure dactivit des collaborateurs. Lorsque les mesures de protection recommandes dans la prsente publication sont appliques, il nest pas ncessaire de procder une analyse de risque dtaille en recourant aux mthodes dcrites aux chapitres 3.1 3.4. Pour rpondre aux questions particulires lors de la manipulation de cytostatiques, on dispose des mthodes suivantes:

Evaluation de la contamination par chantillonnage de surface. Evaluation de lexposition externe des travailleurs par des mesures dans lair ambiant. Evaluation de la charge interne par le monitoring biologique. Evaluation du risque gnotoxique par le monitoring biologique. Evaluation des effets toxiques par des examens mdicaux prventifs.

18

3.1

Evaluation de la contamination par chantillonnage de surface

La contamination des surfaces lors de la fabrication, de la reconstitution ou de ladministration des cytostatiques peut tre dmontre par chantillonnage de surface. De telles dterminations ont entre autres t effectues pour le cyclophosphamide, lifosfamide, le 5-fluorouracil et le mthotrexate. Des contaminations ont dj t constates dans les armoires mdicaments ce qui fait suspecter que les pharmacies des hpitaux se font livrer des emballages dont lextrieur est dj contamin. Dans les locaux servant la prparation des cytostatiques, on a pu mettre en vidence des contaminations des surfaces de travail, des parois externes des PSB, des sols et des murs. Dans les locaux o lon administre les cytostatiques, on a pu mettre en vidence une contamination des parois, des sols, des tables, des supports et appareils de perfusion et des toilettes. Elle pouvait mme parfois atteindre les bureaux adjacents (39, 66). Une tude couvrant 21 tablissements dans lesquels les cytostatiques sont prpars sous des PSB de classe II a permis de mettre en vidence dans la plupart des cas des contaminations par le cyclophosphamide atteignant des valeurs moyennes de 0.13 ng/cm2 sur les sols, de 0.79 ng/cm2 proximit des PSB et de 10 ng/cm2 sur les surfaces extrieures des flacons de perfusion aprs leur prparation. Aprs lintroduction dun dispositif de scurit permettant la prparation des cytostatiques en milieu ferm avec un systme permettant dquilibrer la pression (Securmix ), plus aucune de ces contaminations na pu tre observe (69). Lutilisation dun systme ferm avec compensation de la pression (PhaSeal ) a galement prouv son efficacit (67). Lchantillonnage de surface permet de mettre en vidence des contaminations mme trs minimes par les cytostatiques. Il ne permet pas pour autant den dduire le risque encouru par les travailleurs. Il constitue donc avant tout un instrument de contrle de lefficacit des mesures techniques et organisationnelles prises. Le marquage la fluorescine constitue une autre mthode de documentation de lorigine et de ltendue de la contamination dinstruments et de surfaces par les mdicaments. Il permet notamment de comparer le niveau de contamination associ divers procds de prparation des mdicaments (74) (Figure 1).

2869/18.f

19

3.2

Evaluation de lexposition externe des travailleurs par mesures dans lair ambiant

Le niveau de lexposition externe aux cytostatiques peut tre document par des mesures dans lair ambiant. Lors de la reconstitution de cytostatiques sans usage de PSB et lors de leur administration, la prsence de quantits mesurables de 5-fluorouracil et de cyclophosphamide dans lair a t releve par certaines tudes. On a pu ainsi dmontrer quen labsence de mesures de protection, la prparation des cytostatiques engendre la formation darosols inhalables susceptibles de contaminer le travailleur par voie respiratoire. Des tudes rcentes ont montr qu temprature ambiante dj des solutions standard de certains cytostatiques peuvent mettre des vapeurs en quantit significative; cest notamment le cas du cyclophosphamide, du 5-fluorouracil et de la carmustine (31, 55). Cela permettrait de supposer que les arosols gnrs par la prparation des cytostatiques et capts dans les filtres HEPA des PSB pourraient svaporer secondairement et conduire une contamination du local. La signification pratique des ces constatations fait actuellement lobjet de controverses (34, 47). Comme jusqu prsent peu de rsultats de mesures de cytostatiques dans lair ont t publis et que les tudes pidmiologiques mentionnes au chapitre 2 ne comportent pas de mesures dexposition, il nest pas possible dtablir une corrlation dose-effet qui permettrait de proposer des valeurs moyennes limites dexposition (VME) pour les cytostatiques.

20

3.3

Evaluation de lexposition par monitoring biologique

Certains cytostatiques ou leurs mtabolites peuvent tre mis en vidence dans le sang ou dans lurine. Des rsultats sont disponibles surtout pour le cyclophosphamide, lifosfamide, le 5-fluorouracil, le mthotrexate et le cisplatine. Le monitoring biologique permet de mesurer la charge interne dun produit utilis professionnellement. Cette mthode tient compte de toutes les voies dentre dans lorganisme, respiratoire, cutane et digestive. Les rsultats de diverses tudes ont montr quune charge interne par les cytostatiques peut rsulter de leur fabrication, de leur reconstitution et de leur administration. Certaines revues contiennent davantage de dtails sur cette question (66). Des tudes rcentes au sein de pharmacies hospitalires et de divisions doncologie ont montr au moyen du monitoring biologique que la mise en vidence dune charge interne nest pas rare malgr le respect de mesures de protection (58); et ceci non seulement chez les personnes effectuant la fabrication ou la reconstitution, mais galement chez celles qui y assistent (62). La mise en vidence de ces produits par le monitoring biologique est corrle avec leur frquence dutilisation au sein des units. Le monitoring biologique permet galement de comparer lefficacit de diffrentes mthodes de protection lors de la prparation des cytostatiques (81). La rsorption cutane constitue une porte dentre importante (34, 82).

Figure 1 Mise en vidence d'une fuite par marquage la fluorescine, lors de la prparation de cytostatiques. Figure 1a: systme conventionnel avec fuite dans le bouchon de protection de l'aiguille. Figure 1b: systme PhaSeal sans fuite.

2869/18.f

21

Figure 2 Test de la comte pour la mise en vidence de rupture des brins d'ADN. (Figure: Dr. U. Glck, Division Mdecine du travail, Lucerne) En haut: Pas de rupture d'ADN En bas: Formation d'une trane en raison de rupture de l'ADN
22

En labsence de bases pidmiologiques, il nest pas possible de fixer des valeurs biologiques tolrables (VBT) dans le sang ou dans lurine pour les cytostatiques. Pour interprter les rsultats, on doit donc faire appel des valeurs de rfrence. On peut donc envisager de mettre en uvre un monitoring biologique aprs une contamination aigu accidentelle, lorsquon suspecte une dficience des systmes de protection tels que les PSB ou lorsque des travailleurs se plaignent de troubles qui pourraient tre corrls avec leur exposition aux cytostatiques.

3.4

Evaluation du risque gnotoxique par monitoring biologique

Leffet de substances gnotoxiques peut tre valu par le monitoring biologique. On recourt avant tout aux mthodes suivantes:

Aberrations chromosomiques (CA) Echange de chromatides-surs (SCE) Mise en vidence de micronucli (MN) Mise en vidence dadduits (adduits dADN, adduits de protines) Mise en vidence de mutations ponctuelles Mise en vidence de ruptures de lADN

Les investigations menes chez les travailleurs exposs aux cytostatiques ont t dcrites au chapitre 2.3. Les mthodes utilises dans ce type de monitoring biologique ne sont en gnral pas spcifiques, lexception de la dtermination des adduits. Elles permettent cependant de juger de lexposition globale des substances gnotoxiques. Cette technique ne convient donc en gnral qu des surveillances de collectifs de travailleurs suffisamment nombreux.

2869/18.f

23

On pourra lenvisager dans les situations suivantes:

Dmonstration ou exclusion dune exposition gnotoxique accrue en cas de suspicion de dficience des dispositifs de protection technique (PSB, ventilation des locaux) ou de mauvaise application des prescriptions de travail. Dmonstration ou exclusion dune exposition gnotoxique suite un accident avec contamination aigu, notamment en cas de rsorption cutane dun cytostatique. Evaluation de lefficacit de nouvelles mesures de protection visant diminuer lexposition aux cytostatiques.

Pour lvaluation dune exposition gnotoxique de courte dure, savoir de jours ou de semaines, la mthode dchange des chromatides-surs ou celle des adduits est recommander. Comme mentionn au chapitre 2.3, il nexiste pas de relation clairement dmontre entre les signes dun effet gnotoxique dcels par le monitoring biologique et la survenue de noplasies malignes, aussi bien au niveau individuel que collectif. Il faudra en tenir compte lors de linterprtation de ces rsultats et lors de leur communication aux travailleurs concerns.

24

4.

Principes de scurit lors de la manipulation des cytostatiques

4.1

Buts

En labsence de mesures de protection adquates, lexposition professionnelle aux cytostatiques entrane un risque pour la sant des travailleurs, par des mcanismes toxiques-irritatifs, sensibilisants, carcinognes, mutagnes et toxiques pour la reproduction. Les buts fondamentaux de protection viser sont donc les suivants: La mise en danger des travailleurs par des effets toxiques-irritatifs, sensibilisants, carcinognes, mutagnes et toxiques pour la reproduction imputables aux cytostatiques doit tre prvenue par des mesures de protection techniques, organisationnelles et personnelles adquates. Ces mesures doivent garantir que les travailleurs ne courent aucune augmentation du risque gnotoxique dcel par le monitoring biologique, aucun risque accru de cancer, aucun effet dfavorable sur la grossesse et nont craindre aucune maladie professionnelle aigu ou chronique. Ces mesures de protection ont pour but de maintenir un niveau dexposition externe et interne aux cytostatiques le plus bas possible pour les travailleurs.

2869/18.f

25

Pour atteindre ces buts, il faut empcher la formation darosols et de poussires, ainsi que les contaminations qui peuvent survenir lors de la fabrication, la reconstitution, ladministration et llimination, aussi bien que lors du stockage et du transport des cytostatiques. Si celles-ci surviennent quand mme, il faut veiller ce quelles ne parviennent pas dans la zone respiratoire ni sur la peau des personnes. Il est important que ces objectifs soient galement appliqus au personnel de nettoyage et dentretien, ainsi quaux quipes de travail externes qui effectuent des oprations de nettoyage, de maintenance et de rparation dans des locaux o lon manipule des cytostatiques. Les fabricants de cytostatiques doivent garantir que les emballages externes et internes ne sont pas contamins. Des investigations ont montr que ce point na pas toujours reu lattention quil mrite (36).

4.2

Hirarchie des mesures de protection

Les mesures de protection technique ont toujours la priorit. Elles visent empcher ou au minimum limiter les contacts avec le travailleur. Des PSB ou des isolateurs doivent tre utiliss pour la fabrication et la reconstitution des cytostatiques. Dans les tablissements o lon ne prpare quoccasionnellement des cytostatiques, ce but peut tre atteint en utilisant des systmes qui empchent la dispersion (Sealed system). Pour viter la formation darosols, on peut galement recourir mme lors de travail sous PSB des systmes de transfert et dquilibration de pression. Lors de ladministration des cytostatiques, on donnera la prfrence des systmes de scurit. Les mesures organisationnelles viennent complter les mesures techniques. Chaque tablissement dans lequel on manipule des cytostatiques doit laborer un concept visant viter les risques lors du contact avec ces produits. Des directives dtailles doivent tre rdiges et appliques pour chaque poste de travail. Une personne responsable de la scurit doit tre dsigne dans chaque tablissement. Le personnel doit recevoir un enseignement sur les risques et les prcautions observer lors de la manipulation des cytostatiques. La centralisation de la fabrication ou de la reconstitution des cytostatiques, lengagement de spcialistes, ainsi que la protection des femmes enceintes ou qui allaitent doivent tre clairement rgls. Les me26

sures organisationnelles doivent galement tre dfinies pour la prparation, ladministration, le transport, le stockage et llimination de ces mdicaments, ainsi quen cas de libration accidentelle de cytostatiques et de travaux de nettoyage. En font partie les techniques de travail appropries lors de la fabrication, la reconstitution et ladministration des cytostatiques ainsi que lutilisation et la maintenance correctes des PSB. Les mesures de protection personnelle ont galement toute leur importance. Au premier plan figure le port de gants adquats et de vtements de protection appropris lors de la fabrication et de la prparation de cytostatiques ou lors de nettoyages, particulirement la suite de librations accidentelles de ces produits. A ne pas oublier le port de masque ou de lunettes de protection dans certaines situations, comme la prparation sans PSB ou systme ferm, ainsi que les travaux de nettoyage ou aprs dispersion accidentelle de produit. La surveillance en mdecine du travail inclut les examens par le mdecin du personnel, lvaluation des mesures de protection des femmes enceintes et qui allaitent, lvaluation du risque encouru en cas dexposition accidentelle ou de dficience avre, resp. suspecte des systmes de protection technique, les investigations mettre en uvre en cas de suspicion de troubles associs lexposition aux cytostatiques.

2869/18.f

27

4.3

Directives internes

Dans chaque tablissement sanitaire, des directives internes bases sur une analyse de risque effectue par des spcialistes de la scurit au travail doivent tre labores pour la manipulation sans risque des cytostatiques. Elles doivent figurer par crit et tre appliques au sein des diverses units fonctionnelles. Elles doivent comporter au minimum les points suivants relatifs la fabrication/reconstitution, ladministration, llimination, le transport et les procdures adopter en cas de dispersion accidentelle de cytostatiques.

Principes de scurit lors de la manipulation de cytostatiques Recours aux moyens de protection technique: PSB; systmes de ventilation; dispositifs techniques comme ceux permettant dquilibrer la pression ou de transfrer des produits; recours des systmes vitant la dispersion accidentelle de cytostatiques. Mesures organisationnelles gnrales: Principes de linformation et de lenseignement; locaux destins la fabrication ou la reconstitution des cytostatiques (centraux ou dcentraliss); engagement du personnel appel manipuler des cytostatiques; protection des femmes enceintes et qui allaitent; cahier des charges du responsable et des spcialistes de la scurit. Mesures organisationnelles particulires: techniques de travail adquates, prvention des contaminations, nettoyages, utilisation et maintenance correcte des appareils et des installations, comportement en cas de dispersion accidentelle. Mesures de protection personnelle: Port de gants, dhabits de protection, de masques et de lunettes. Mdecine du personnel: examens par le mdecin du personnel; mesures mdicales prendre en cas dexposition accidentelle, de dficience des installations techniques ou de troubles prsents par le travailleur.

Lemployeur est tenu de contrler et de documenter lapplication des mesures de protection.

28

4.4 4.4.1

Devoirs de lemployeur et de lemploy Devoirs de lemployeur

Lemployeur est tenu de prendre, pour assurer la scurit au travail, toutes les dispositions et mesures de protection qui rpondent aux prescriptions de la prsente ordonnance, aux autres dispositions sur la scurit au travail applicables son entreprise et aux rgles reconnues en matire de technique de scurit et de mdecine du travail (Art. 3, alina 1 de lOrdonnance sur la prvention des accidents et des maladies professionnelles [OPA] du 19 dcembre 1983) (4). La responsabilit de protger les travailleurs des accidents et des maladies professionnelles incombe ainsi lemployeur. Celui-ci doit mettre sur pieds une organisation permettant de garantir le respect des prescriptions lgales de scurit au travail et leur mettre disposition les moyens personnels et matriels ncessaires laccomplissement de leur tche. Lemployeur est galement tenu dinformer les travailleurs des risques auxquels ils sont exposs dans lexercice de leur activit et de les instruire des mesures prendre pour les prvenir (Art. 6 OPA). Cette instruction doit tre dispense avant ou lors de lentre en service, elle doit tre rgulirement rpte et documente par crit. Lemployeur doit galement veiller ce que les mesures de protection prescrites soient observes. En dehors des mesures techniques et organisationnelles, des mesures de protection personnelle, savoir le recours des quipements de protection individuelle, sont ncessaires dans certaines situations. Lemployeur doit mettre ceux-ci disposition, en vertu de lart. 5 OPA. Lemployeur doit faire appel des mdecins du travail et autres spcialistes de la scurit au travail lorsque la protection de la sant des travailleurs et leur scurit lexigent. Cette obligation dpend du niveau du risque, du nombre de personnes occupes et des connaissances spcifiques disponibles dans lentreprise. La Commission fdrale de coordination pour la scurit au travail (CFST) a mis en 1996 une directive dapplication sur lappel des mdecins du travail et autre spcialistes de la scurit au travail (directive MSST). La scurit au travail et la protection de la sant doivent tre intgres dans lorganisation et les processus au sein des entreprises. Les entreprises occupant moins de 5 travailleurs et tant soumises un taux de prime jusqu 5 pour mille pour les accidents professionnels peuvent
2869/18.f 29

appliquer cette directive si elles le dsirent. Les dispositions de la directive de la CFST peuvent tre appliques dans le cadre dune solution individuelle ou collective (solutions par branches, par groupes dentreprises ou solutions types). Lassociation H+ a labor une solution par branche qui a t accepte par la CFST. Pour les dtails concernant lengagement de spcialistes MSST, on se rfrera la directive 6508 de la CFST (12). Des dtails sur les aspects lgaux et administratifs de la scurit au travail figurent dans la publication de la CFST Directives pour la scurit au travail (11).

4.4.2

Devoirs et collaboration des travailleurs

Les principes fondamentaux tablissant les devoirs des travailleurs dans la prvention des accidents et des maladies professionnels figurent larticle 82, alina 3 de la Loi sur lassurance-accidents (LAA) du 20 mars 1981 (2). Les travailleurs sont tenus de seconder lemployeur dans lapplication des prescriptions sur la scurit au travail. Ils doivent en particulier effectuer leur travail consciencieusement, cest--dire suivre les directives de lemployeur en matire de scurit au travail, observer les rgles de scurit gnralement reconnues, utiliser les installations de scurit et les quipements de protection individuelle et les maintenir dans un tat de fonctionnement irrprochable. De plus, les travailleurs doivent signaler lemployeur les dficiences quils ont pu constater au niveau des installations de scurit. Des informations dtailles sur ce sujet peuvent tre trouves dans lOrdonnance sur la prvention des accidents et des maladies professionnelles (OPA) ainsi que dans les Directives pour la scurit au travail de la CFST (4, 11). La Loi fdrale du 17 dcembre 1993 sur linformation et la consultation des travailleurs dans les entreprises (Loi sur la participation) garantit entre autres aux travailleurs un droit de participation en matire de scurit au travail. Les droits des travailleurs en matire de scurit et de protection de la sant au poste de travail ont t introduits dans lOPA, lors de la rvision du 16 septembre 1997 (entre en vigueur le 1er janvier 1998). Les travailleurs ou leurs reprsentants dans lentreprise ont le droit dtre consults sur toutes les questions relatives la scurit au travail. Il comprend le droit dtre entendu suffisamment tt et de manire complte sur ces questions ainsi que celui de faire des propositions avant que lemployeur ne prenne
30

une dcision (Art. 6a OPA). Les organes dexcution de la scurit au travail sont tenus dinformer les employeurs et les employs ou leurs reprsentants de manire approprie sur leurs devoirs et leurs comptences dans le but de garantir la scurit au travail. Les travailleurs ou leurs reprsentants au sein de lentreprise doivent, leur demande, tre associs dune manire approprie aux visites dentreprises et enqutes effectues par les organes dexcution (Art. 61, alina 1bis OPA).

4.5

Interdiction doccupation pour les femmes enceintes ou qui allaitent

En vertu de larticle 62 de lOLT 1 (6), les femmes enceintes ou qui allaitent ne peuvent tre occupes que lorsque la sant de la mre et de lenfant nest pas menace, resp. lorsque les risques sont exclus par des mesures de protection. Dans lOrdonnance du DFE du 20 mars 2001 sur les activits dangereuses ou pnibles en cas de grossesse et de maternit (Ordonnance sur la protection de la maternit) (7), leffet de substances chimiques dangereuses est rgi aux articles 13 et 16. Sont considres comme particulirement dangereuses pour la mre et pour lenfant les substances caractrisation de type R 40, R 45, R 49 et R 61 (peut porter atteinte lenfant dans le corps maternel), ainsi que les inhibiteurs de mitose. Figurant parmi les mdicaments classs CMR, les cytostatiques entrent dans cette catgorie ( voir aussi lannexe page 64). En raison de ces dispositions lgales, le seco a pris en sa qualit dorgane dexcution comptent la dcision suivante: Malgr toutes les mesures de protection, une exposition ne peut tre exclue avec les procds de travail actuellement appliqus. Seuls des systmes ferms garantiraient une scurit suffisante. Les femmes enceintes et qui allaitent ne doivent donc pas tre occupes la fabrication, la reconstitution, ladministration et llimination de cytostatiques. Lors de leur engagement de tels postes de travail, les femmes en ge de procrer doivent tre informes des risques lis lexistence dune grossesse. Il est recommand de ne pas affecter ces activits des femmes qui dsirent concevoir. Si une grossesse est suspecte ou confirme, la collaboratrice doit en informer immdiatement son suprieur. Celui-ci la fera quitter le poste de travail la mettant en contact avec les cytostatiques.

2869/18.f

31

Dautres questions concernant loccupation de femmes enceintes et qui allaitent sont traites dans la Loi sur le travail et ses ordonnances. Le respect de ces dispositions lgales est surveill par les inspectorats du travail cantonaux, resp. par le secrtariat dEtat lconomie, seco, en leur qualit dorganes dexcution comptents.

32

5.

Mesures de protection lors de la fabrication et de la reconstitution des cytostatiques

Lors de la fabrication et de la reconstitution des cytostatiques, des mesures de protection adquates sur le plan technique, organisationnel et personnel doivent tre prises et les principes de base numrs au chapitre 4 pour prvenir les risques datteinte la sant doivent tre observs. Les mesures dcrites dans ce chapitre ne traitent que de la protection des travailleurs. En ce qui concerne la protection des produits, on se rfrera la lgislation relative aux mdicaments, notamment la Loi fdrale sur les mdicaments (9) et LOrdonnance sur les autorisations dans le domaine des mdicaments (10), la documentation mdicale accompagnant chaque produit et ltat actuel de la science et de la technique. Les termes de fabrication et reconstitution sont dfinis au chapitre 1, page 4. Ces deux concepts font rfrence aux aspects de protection du produit et de scurit du patient, mais pas de protection des travailleurs.

5.1

Mesures techniques

Voici les mesures techniques appliquer lors de la prparation des cytostatiques:

Locaux et quipements adquats. Procder la fabrication et la reconstitution sous un PSB ou dans un isolateur. Recours des dispositifs empchant la formation darosols (systmes de transfert ou dquilibration des pressions). Recours des systmes qui empchent la dispersion du cytostatique, surtout si lon ne dispose ni dun PSB ni dun isolateur.

2869/18.f

33

5.1.1

Locaux et quipements

La fabrication et la reconstitution des cytostatiques doivent seffectuer dans un local spar. Ce local doit bnficier dune ventilation efficace. La ventilation mcanique du local ne doit pas perturber le fonctionnement du PSB. Durant la prparation des cytostatiques, les portes et les fentres doivent rester fermes. Les locaux servant la fabrication et la reconstitution des cytostatiques doivent tre signaliss. Le plan de travail et toutes les surfaces doivent tre lisses et aises nettoyer. Les principes dergonomie du poste de travail doivent tre respects. Ceux-ci concernent notamment la climatisation, lclairage, la position de travail et les horaires.

Figure 3 Poste de scurit biologique (PSB) de classe II.

34

5.1.2

Postes de scurit biologique PSB (hottes flux laminaire dair vertical HFLAV) et isolateurs

La prparation des cytostatique doit seffectuer en principe sous un PSB de classe II ou dans un isolateur. En cas dacquisition dun nouveau PSB, on veillera ce quil satisfasse la norme DIN 12980 (23) pour la prparation des cytostatiques. Il est autoris de continuer utiliser des PSB de classe II dj installs, rpondant par ex. aux normes DIN 12950, NF X 44-201 ou EN 12469. En cas de fabrication et de reconstitution frquente de cytostatiques, il faut installer un systme dvacuation de lair vers lextrieur. En cas de prparation occasionnelle de cytostatiques, il est recommand de disposer dun systme dvacuation de lair vers lextrieur.

Figure 4 Isolateur dans un pharmacie d'hpital.

2869/18.f 35

Evacuation Filtre HEPA Zone en dpression

Ventilateur Zone en surpression

Filte HEPA principal

Zone de travail

Prfiltre (HEPA) changeable dans la zone interne

Figure 5 Schma de la circulation d'air dans un poste de scurit biologique de classe II.
36

Lors de la mise en service dun nouveau PSB, aprs des rparations et aprs chaque renouvellement du filtre, il faut procder un test du systme de scurit et le consigner par crit. Une maintenance rgulire du systme est ncessaire. Celle-ci devrait seffectuer une ou deux fois par anne selon les instructions du fabricant. Les filtres des PSB ne peuvent tre remplacs et limins que par du personnel qualifi. Ces oprations doivent tre consignes par crit. Les ventilateurs des PSB ne doivent tre arrts au plus tt que 30 minutes aprs la fin des travaux. La zone de travail du PSB doit tre rgulirement nettoye. Durant le nettoyage, la ventilation doit reste enclenche, afin que les vapeurs des produits de nettoyage soient aspires. On renoncera lusage de produits en spray. Le bon fonctionnement du PSB ne doit pas tre perturb par des courants dair au sein du local; ceci implique que la vitesse de lair proximit du PSB ne dpasse pas 0,2 mtre par seconde. Les entres dair (vents) des PSB ne doivent pas tre obstrus par des objets. Seul les objets indispensables doivent tre prsents sur le plan de travail du PSB; ils doivent tre situs dans la partie arrire de celui-ci afin de ne pas perturber le flux laminaire.

2869/18.f

37

5.1.3

Dispositifs techniques visant empcher la formation darosols

Il est recommand demployer des dispositifs techniques visant empcher la formation darosols lors de la fabrication et de la reconstitution des cytostatiques sous le PSB.

Pour la mise en solution et le mlange des produits, il est recommand dutiliser des dispositifs de dcompression tels que filtres hydrophobes pour quilibrer les pressions ou systmes de transfert. Lquilibration des pressions doit seffectuer lentement. Lutilisation de connexions de type Luer-Lock est recommande pour viter une dconnexion en cas de surpression. Les travaux sous le PSB doivent seffectuer sur un matriau absorbant dont la couche infrieure est impermable, afin dviter une contamination de la surface de travail.

Figure 6 Dispositif de transfert (Mini-Spike V ) pour la fabrication et la reconstitution des cytostatiques avec filtre arosols de 0.45 m et particules de 5 m.
38

5.1.4

Systmes vitant la dispersion des cytostatiques

Si la prparation seffectue sans PSB, il faut systmatiquement recourir un dispositif qui vite de faon sre la contamination de lenvironnement et lexposition du personnel (Figure 7). Il nest licite de renoncer un PSB que si la frquence de prparation est infrieure une par jour en moyenne.

Figure 7 Dispositif ferm pour la fabrication et la reconstitution des cytostatiques PhaSeal . Le systme d'galisation des pressions empche la fuite d'arosols.

2869/18.f

39

5.2

Mesures organisationnelles

Elles comportent les trois points suivants en ce qui concerne la fabrication et la reconstitution:

Mesures organisationnelles gnrales. Techniques de travail appropries visant viter la dispersion de cytostatiques. Observation de linterdiction doccupation de femmes enceintes ou qui allaitent.

5.2.1

Mesures organisationnelles gnrales

Dans la perspective de la protection des travailleurs, une centralisation totale ou partielle de la prparation des cytostatiques est sense lorsquelle permet une amlioration de la scurit. Le nombre de personnes exposes aux cytostatiques doit tre le plus limit possible. Seul le personnel inform des risques et instruit sur les mesures de scurit appliquer est habilit manipuler des cytostatiques. Le personnel de nettoyage et dentretien doit tre galement instruit des risques et des mesures de protection appliquer. Laccs aux locaux dans lesquels les cytostatiques sont prpars doit tre interdit aux personnes non autorises. Il est interdit de manger, de boire et de fumer dans ces locaux. Le nettoyage rgulier du local de prparation des cytostatiques doit tre consign dans un plan dhygine (voir chapitre 5.2.4). Les mesures de protection appliquer lors de la manipulation des cytostatiques doivent figurer dans les directives internes.

40

5.2.2

Techniques de travail adquates

Des techniques de travail adquates doivent prvenir toute dispersion accidentelle de cytostatiques. Les phnomnes de surpression et de dpression doivent tre vits lors de la prparation. On veillera tout particulirement quilibrer lentement les pressions lors du retrait du mdicament de son flacon. Le recours des filtres hydrophobes pour quilibrer la pression est recommand. Si le mdicament se trouve dans une ampoule, la substance sche doit tre sdimente sur le fond de celle-ci avant louverture. Lors de louverture on utilisera un tampon strile pour viter les coupures et la libration de poudre ou darosol. La mise en solution du contenu de lampoule seffectuera lentement. Lvacuation de lair rsiduel de la seringue seffectuera prudemment en utilisant un tampon strile. Les seringues pleines seront fermes par un bouchon de protection viss sur lembout Luer-Lock. La surface extrieure des seringues et des rcipients contenant des cytostatiques doit tre nettoye avec un chiffon humide avant le transport. Ceux-ci seront ensuite transports dans des rcipients de transport appropris ou dans des sachets scells (voir chapitre 6.1).

5.2.3

Interdiction doccupation pour les femmes enceintes ou qui allaitent

Tout dbut de grossesse doit tre annonc sans dlai au mdecin du personnel ou au service responsable de lengagement du personnel. Les femmes enceintes ou qui allaitent ne doivent pas tre occupes la fabrication ou la reconstitution des cytostatiques, mme en qualit dassistantes (voir chapitre 4.5).

2869/18.f

41

5.2.4

Nettoyage des locaux

La procdure de nettoyage doit tre consigne par crit. Les nettoyages doivent se faire par voie humide (pas de balayage sec, pas daspirateur). Le personnel de nettoyage doit porter des gants tanches. Aprs le retrait des gants, il faut se laver les mains. Le matriel utilis lors du nettoyage doit tre rassembl et limin de manire viter toute dispersion de cytostatiques.

5.3

Mesures de protection personnelle

Les mesures de protection personnelle sont les suivantes:

Port de gants de protection appropris. Port dhabits de protection appropris. Dans certaines situations, port dun masque de protection respiratoire, de lunettes ou dun cran facial.

Les habits et les gants de protection ne seront pas seulement ports par les personnes qui procdent la prparation des cytostatiques, mais galement par celles qui y assistent.

42

5.3.1

Gants de protection

Des gants adapts doivent tre ports lors de la fabrication et de la reconstitution des cytostatiques. La qualit de la protection dpendra de lpaisseur et du type de matriau du gant, du cytostatique manipul ainsi que de la dure de contact du gant avec le produit (33, 38, 48, 49). Il est recommand de porter des gants en latex non poudrs dune paisseur minimale de 0,2 mm ou des gants en nitrile. Lors de la manipulation de cytostatiques ayant un haut degr de pntration, tels que carmustine, cyclophosphamide ou thio-thpa, il est conseill de porter deux paires de gants superposes (Double Gloving). Les gants doivent tre changs toutes les 30 minutes. En cas de contamination directe ou de dchirure, ils doivent tre remplacs immdiatement. Aprs le retrait des gants, il faut se laver les mains. Certains gants comportent une coloration spciale qui permet de dtecter rapidement les trous et les dchirures en cours dusage. Dans les isolateurs, les gants fixes sont en gnral constitus dun matriau nettement plus pais et rsistant. Dans ces cas, il est recommand de changer rgulirement le gant (p.ex. en latex) port directement sur la peau.

5.3.2

Habits de protection

Lors de la fabrication et de la reconstitution des cytostatiques, il faut porter une blouse longues manches serres aux poignets. Il faut trouver un compromis acceptable entre degr de confort et de protection. Les blouses offrant le meilleur confort sont en polypropylne non doubl, celles apportant la meilleure protection comportent une couche de polythylne ou de chlorure de polyvinyle. Les matriaux qui opposent la meilleure rsistance la pntration des cytostatiques sont constitus de Tyvek recouvert de Saranex ou de polythylne (42). Les habits de protection doivent tre retirs, resp. changs, avant de quitter la salle de prparation des cytostatiques.

2869/18.f

43

5.2.3

Masques de protection respiratoire et lunettes

En cas de prparation en labsence de PSB ou autre systme de confinement, il faut porter un masque respiratoire de degr P2 ou P3, des lunettes avec protections latrales ou un cran facial, permettant de se protger efficacement contre les projections ventuelles de cytostatiques. Un masque de protection respiratoire et des lunettes doivent tre ports pour tous les travaux de nettoyage ou dentretien des PSB qui dpassent le simple essuyage de la surface de travail; il en est de mme lors du nettoyage dune dispersion accidentelle de cytostatiques.

44

6.

Mesures de protection lors du transport, de ladministration et de llimination des cytostatiques

Transport Aprs la fabrication et la reconstitution des cytostatiques, les surfaces extrieures des rcipients doivent tre nettoyes avec un chiffon humide. Le transport des cytostatiques doit seffectuer dans des rcipients rsistants la rupture, tanches et pouvant tre scells. Il est de plus recommand de les dispenser dans des poches scelles. Aprs leur fabrication ou reconstitution, les seringues avec le piston sorti doivent tre fermes au moyen de bouchons visss. Les rcipients contenant des cytostatiques et ceux servant au transport doivent tre clairement identifis. Les personnes charges du transport de cytostatiques doivent connatre la procdure adopter en cas de dispersion accidentelle. Il est recommand de munir le rcipient de transport dun document indiquant les mesures prendre ou un numro de tlphone quil est possible dappeler en cas de problme. Le lieu dentreposage du set de dcontamination doit tre connu (voir chapitre 7.3). A condition de respecter les mesures de scurit ci-dessus, il nest pas ncessaire de porter des quipements de protection individuelle lors du transport.

6.1

2869/18.f

45

6.2

Administration des cytostatiques

Lors de ladministration des cytostatiques, des mesures techniques, organisationnelles et personnelles doivent permettre dviter la dispersion accidentelle de cytostatiques.

6.2.1

Mesures techniques

Il faut donner la prfrence aux systmes de scurit visant prvenir la dispersion accidentelle de cytostatiques. Il faut utiliser des systmes de connexion qui vitent toute dconnexion accidentelle (p. ex. des systmes vis).

Figure 8 Systme de scurit empchant les fuites de cytostatiques lors de l'administration (PhaSeal).

Figure 9a et 9b Systme de scurit pour le transfert du cytostatique dans la poche de perfusion (Cyto-Set).
46

6.2.2

Mesures organisationnelles

Le personnel qui administre des cytostatiques doit tre inform des risques et instruit sur la faon correcte de les manipuler. Les directives internes doivent tre rdiges par crit et appliques. Les techniques suivantes visant viter des contaminations doivent tre utilises: Le rcipient contenant la solution de perfusion doit tre rempli et purg en labsence de cytostatiques. Lors de la prparation de la perfusion, une contamination de lentourage doit tre vite. A la fin de la perfusion, il faut viter toute dispersion du cytostatique et si une dconnexion est ncessaire, elle doit tre effectue de manire ce que lensemble du cytostatique reste dans le systme. Llimination doit se faire dans des rcipients tanches et pouvant tre scells. En prsence dobjets pointus ou tranchants, ces rcipients doivent tre en outre rsistants la perforation. Aprs ladministration du cytostatique, les mains une fois dsinfectes seront encore laves leau et au savon. Les femmes enceintes et qui allaitent ne doivent pas tre affectes ladministration de cytostatiques (voir chapitre 4.5). Les consignes de nettoyage des locaux figurent au chapitre 5.2.4.

6.2.3

Mesures de protection personnelle

Lors de ladministration de cytostatiques, sil existe un risque de contamination de la peau, il faut porter des gants (en latex non poudrs ou en nitrile). Sil existe un risque de contamination des habits de travail, un survtement de protection doit tre port. En rgle gnrale, il nest pas ncessaire de porter un masque respiratoire ni des lunettes de protection lors de ladministration de cytostatiques. Le comportement adopter en cas de dispersion accidentelle de cytostatiques ainsi que le lieu dentreposage du set de dcontamination (voir chapitre 7.3) doivent tre connus du personnel qui administre ces mdicaments.

2869/18.f

47

Figure 10 Masques de protection respiratoire de type FFP3 (selon Euronorme 149).

Figure 11 Lunettes de protection contre les projections de cytostatiques.

48

6.3

Elimination des cytostatiques

Llimination des cytostatiques et du matriel contamin doit tre rgle avec les autorits cantonales ou communales comptentes. En ce qui concerne la protection des travailleurs, les points suivants sont observer:

Les systmes de perfusion ne doivent pas tre dmonts mais intgralement limins. Les seringues et les aiguilles ne doivent pas tre spares aprs linjection, mais limines en bloc. Le recapuchonnage est interdit. Les rcipients dchets doivent tre tanches et rsistants la perforation en cas dlimination dobjets pointus ou tranchants. Les rcipients servant llimination des cytostatiques et du matriel contamin doivent tre clairement identifis. On vitera soigneusement de contaminer la surface externe des rcipients de rcupration. Lors de toute opration comportant un risque de contact avec la peau, on portera des gants de protection adapts. Lors de llimination de liquides corporels et dexcrtions, il est en principe recommand par mesure dhygine de porter des gants. Ceux-ci seront ports systmatiquement lors de llimination de vomissements aprs prise orale ou dexcrtions provenant de patients ayant reu de hautes doses de cytostatiques. Les PSB devraient en vertu de la norme DIN12980 tre quips de dispositifs de changement de filtres peu contaminants. Les filtres air ne doivent tre changs que par du personnel qualifi. Il faut utiliser des rcipients spciaux rsistants pour llimination des filtres provenant des PSB.

2869/18.f

49

7.

Mesures prendre lors de contamination accidentelle par les cytostatiques

Les souillures rsultant de la dispersion accidentelle de cytostatiques doivent tre immdiatement limines en prenant des mesures de protection personnelle. Le matriel ncessaire la dcontamination et lquipement de protection (set de dcontamination) doivent tre disponibles dans tous les tablissements au sein desquels des cytostatiques sont prpars ou administrs. Le comportement adopter lors de dispersion accidentelle et la localisation du set de dcontamination doivent tre connus de toutes les personnes qui manipulent des cytostatiques. 7.1 Contamination du personnel

En cas de contamination aigu, il existe un risque deffet toxique irritatif du cytostatique sur la peau, les muqueuses ou les conjonctives ainsi que celui de rsorption cutane. En cas de contamination, les vtements souills, les gants ou autres quipements de protection doivent tre retirs immdiatement. Le matriel usage unique contamin par les cytostatiques doit tre collect dans des rcipients prvus cet effet. Les articles contamins rutilisables, tels que les habits de protection, doivent tre recueillis dans des rcipients tanches et nettoys selon la rglementation interne. Les zones de peau contamines doivent tre immdiatement laves leau et au savon. En cas de projection dans lil, il faut le rincer durant au moins 5 minutes avec de leau courante ou une solution isotonique. On consultera ensuite un ophthalmologue.

50

En cas de contamination de travailleurs, le mdecin du personnel doit tre averti et lvnement document. 7.2 Contamination accidentelle des surfaces

Il faut immdiatement nettoyer les souillures accidentelles par les cytostatiques. Les mesures suivantes doivent tre prises:

Le nettoyage des surfaces contamines par des cytostatiques ne doit tre confi qu des personnes qualifies. Lors des nettoyages, on portera lquipement suivant: lunettes, masque respiratoire de degr de protection P3, gants de protection (2 paires de gants superposes en latex ou en nitrile), survtement et protection de chaussures tanches. Les liquides contenant des cytostatiques seront essuys laide de chiffons usage unique ou de cellulose. Les substances sches seront essuyes avec de la cellulose humide. Les surfaces touches seront ensuite nettoyes de manire approfondie (2 3 fois) au savon et leau. Les clats de verre seront recueillis laide dinstruments et limins dans des rcipients tanches et rsistants la perforation. En cas de dispersion accidentelle de grandes quantits de produits, lendroit contamin doit tre balis et interdit daccs jusqu la fin du nettoyage. Llimination du matriel ayant servi au nettoyage se fera selon les instructions du chapitre 6.3.

2869/18.f

51

7.3

Set de dcontamination

Dans tout tablissement o lon manipule des cytostatiques, un set de dcontamination (ex. Spill Kit ) doit tre disposition avec le matriel ncessaire au nettoyage en cas de dispersion accidentelle. Lendroit dentreposage du set de dcontamination doit tre connu de toutes les personnes qui manipulent des cytostatiques. Le set de dcontamination doit contenir les lments suivants:

Deux paires de gants adapts (en latex non poudrs dune paisseur dau minimum 0,2 mm ou en nitrile) Masque de protection respiratoire de degr de protection P3 Lunettes de protection Blouse tanche usage unique Sur-chaussures tanches Tissus absorbants et cellulose en quantit suffisante Instrument permettant de recueillir les clats de verre Balais et ramassoire Savon liquide et alcool pour le nettoyage Granuls absorbants pour les liquides Panneaux de signalisation/stylos indlbiles pour le marquage Rcipients tanches et rsistants pour les objets pointus ou coupants Rcipients tanches pour le recueil du matriel et des quipements de protection contamins par les cytostatiques.

52

Figure 12 Exemple de set de dcontamination.

2869/18.f

53

8.

Mdecine du personnel

8.1

Surveillance mdicale

Les personnes qui manipulent des cytostatiques doivent tre enregistres selon les principes habituels applicables tous les travailleurs occups au sein dtablissements sanitaires. Elles doivent tre informes de la possibilit de sadresser au mdecin du personnel en cas de problmes de sant quelles mettraient en relation avec ces mdicaments. Lors de lexamen dentre des travailleurs exposs aux cytostatiques, le mdecin du personnel doit tre particulirement attentif tout problme susceptible daccrotre le risque dexposition, surtout au niveau de la peau. Le mdecin du personnel doit sassurer que le travailleur est suffisamment inform sur la manipulation correcte des cytostatiques. Des examens de contrle ultrieurs pour les personnes exposes aux cytostatiques ne sont par contre pas ncessaires en ltat actuel des connaissances. Il est recommand de mentionner dans le dossier du travailleur le genre et la quantit de cytostatiques manipuls.

54

8.2

Mesures mdicales en cas dexposition accidentelle

En cas de contamination accidentelle extraordinaire, il faut consulter rapidement un mdecin. Les mesures prendre dpendront du type, de limportance et de la localisation de la contamination. En cas de projection dans les yeux, un ophtalmologue sera consult aprs les premiers soins. Chaque incident doit tre annonc au mdecin du personnel. Ses causes doivent tre analyses afin den viter la rptition. En cas dexposition massive, des investigations plus approfondies peuvent tre envisages, telles quanamnse (recherche de symptmes associs aux cytostatiques), status clinique (peau et ses annexes, muqueuses, conjonctives, systme lymphatique), examens de laboratoire (formule sanguine, tests hpatiques et rnaux) ou monitoring biologique. Ce dernier est cependant dun intrt limit, puisquaucune valeur biologique tolrable na t fixe dans ce domaine.

2869/18.f

55

9.

Droit des assurances

La Loi fdrale du 6 octobre 2000 sur la partie gnrale des assurances sociales (LPGA), la Loi fdrale du 20 mars 1981 sur lassurance-accidents (LAA), ainsi que son Ordonnance du 20 dcembre 1982 sur lassuranceaccidents (OLAA) rglent lassurance contre les suites conomiques des accidents professionnels, non professionnels et des maladies professionnelles (1, 2, 3). Suite ces dispositions lgales, tous les salaris suisses, y compris les travailleurs domicile, les apprentis, les stagiaires et les volontaires, ainsi que les personnes travaillant dans les ateliers protgs sont obligatoirement assurs. Selon larticle 9, alina 1 de la LAA, sont rputes maladies professionnelles les maladies dues exclusivement ou de manire prpondrante, dans lexercice de lactivit professionnelle, des substances nocives ou certains travaux. Le Conseil fdral tablit la liste de ces substances ainsi que celle de ces travaux et des affections quils provoquent. Dans la liste de lannexe 1 OLAA, les cytostatiques et autres mdicaments ne figurent pas lheure actuelle. Cependant, sont aussi rputes maladies professionnelles les autres maladies dont il est prouv quelles ont t causes exclusivement ou de manire nettement prpondrante par lexercice de lactivit professionnelle, en vertu de larticle 9, alina 2 LAA. Dans ces conditions, une maladie survenant dans le cadre dun contact professionnel avec les cytostatiques peut tre reconnue comme une maladie professionnelle si elle peut tre attribue avec un haut de degr de probabilit leur manipulation. Les prestations dues sont alors les mmes que lors dun accident.

56

Selon larticle 4 de la LPGA, est rpute accident toute atteinte dommageable, soudaine et involontaire, porte au corps humain par une cause extrieure extraordinaire qui compromet la sant physique ou mentale ou qui entrane la mort (1). Lorsque, lors de la manipulation de cytostatiques, en raison dun facteur extrieur extraordinaire, une libration soudaine survient, entranant une contamination de la peau, des muqueuses ou des conjonctives ou une inhalation du produit, on peut considrer les atteintes la sant conscutives un tel vnement comme un accident. En principe, lors de toute suspicion fonde de maladie professionnelle ou lors de tout vnement accidentel, une annonce doit tre faite lassureur LAA comptent.

2869/18.f

57

10. Bibliographie

10.1

Textes lgaux

1) Loi fdrale du 6 octobre 2000 sur la partie gnrale du droit des assurances sociales (LPGA) 2) Loi fdrale du 20 mars 1981 sur lassurance-accidents (LAA) 3) Ordonnance du 20 dcembre 1982 sur lassurance-accidents (OLAA) 4) Ordonnance du 19 dcembre 1983 sur la prvention des accidents et des maladies professionnelles (OPA) 5) Loi fdrale du 13 mai 1964 sur le travail dans lindustrie, lartisanat et le commerce (LTr), tat au 2 aot 2000 6) Ordonnance 1 du 10 mai 2000 relative la Loi sur le travail (OLT1) 7) Ordonnance du DFE du 20 mars 2001 sur les activits dangereuses ou pnibles en cas de grossesse et de maternit (Ordonnance sur la protection de la maternit) 8) Ordonnance 3 du 18 aot 1993 relative la Loi sur le travail (OLT3) 9) Loi fdrale du 15 dcembre 2000 sur les mdicaments et les dispositifs mdicaux (Loi sur les produits thrapeutiques, LPTh) 10) Ordonnance du 17 octobre 2001 sur les autorisations dans le domaine des mdicaments (OAMd), tat au 28 dcembre 2001

10.2

Directives et recommandations

11) Commission fdrale de coordination pour la scurit au travail (CFST): Directives pour la scurit au travail. CFST Form. 6029 12) Commission fdrale de coordination pour la scurit au travail (CFST): Directive relative lappel des mdecins du travail et autres spcialistes de la scurit au travail. Directive spciale No. 6508 13) Association internationale de la scurit sociale AISS: Emploi des cytostatiques. Documentation de base. AISS, srie prvention No. 2019/ISBN 92-843-7100-7 (1996) 14) Association internationale de la scurit sociale AISS: Scurit dans lemploi des gaz anesthsiques. Documentation de base. AISS, srie prvention No. 2042/ISBN 92-843-2148-4 (2002) 15) Association internationale de la scurit sociale AISS: Prvention des risques professionnels dans larosolthrapie (pentamidine, ribavirine). Documentation de base. AISS, srie prvention No. 2035/ISBN 92-843-2133-6 (1998) 16) Caisse nationale suisse dassurance en cas daccidents (Suva): Conditions de travail lors dexposition aux gaz anesthsiques. Mdecine du travail 2869/29.f 17) Caisse nationale suisse dassurance en cas daccidents (Suva): Traitement par arosols de pentamidine. Mdecine du travail 2869/32.f
58

18) Caisse nationale suisse dassurance en cas daccidents (Suva): Allergie au latex, risques et mesures prventives au poste de travail. Mdecine du travail 2869/33.f 19) Caisse nationale suisse dassurance en cas daccidents (Suva): Liste de contrle: Equipements de protection individuelle (EPI). Form. 67091.f 20) Occupational Safety and Health Administration, U.S. Department of Labor: OSHA Technical Manual: Controlling occupational exposure to hazardous drugs. www.osha-slc.gov 21) Berufsgenossenschaft fr Gesundheitsdienst und Wohlfahrtspflege (BGW): Sichere Handhabung von Zytostatika. Merkblatt M 620 22) Ausschuss fr Gefahrstoffe (AGS): Umgang mit Gefahrstoffen in Einrichtungen zur humanmedizinischen Versorgung. Technische Regeln fr Gefahrstoffe TRGS 525. Bundesarbeitsblatt 5/98: 99 106 (1998) 23) Deutsches Institut fr Normung e.V.: DIN 12980, Laboreinrichtungen-Sicherheitswerkbnke fr Zytostatika und hochwirksame Substanzen. Beuth Verlag GmbH, D-10772 Berlin (2004). 24) Institut of Applied Healthcare Sciences: Quality Standards for the Oncologic Pharmacy Service (1999). 25) Institut National de Recherche et de Scurit INRS: Les mdicaments cytostatiques en milieu de soins. Toxicit et risques professionnels. Fiche Mdico-Technique 33 26) Institut National de Recherche et de Scurit INRS: Les mdicaments cytostatiques en milieu de soins. Recommandations pour la prvention des risques professionnels. Fiche Mdico-Technique 36

10.3

Littrature choisie

27) Bos R.P., Sessink P.J.M.: Biomonitoring of occupational exposure to cytostatic anticancer drugs. Rev Environ Health 1997; 12:43 58 28) Bouyer J., Saurel-Cubizolles M.J., Grenier C., Aussel L., Job-Spira N.: Ectopic pregnancy and occupational exposure of hospital personnel. Scand J Work Environ Health 1998; 24:98 103 29) Connor T.H.: Permeability testing of glove materials for use with cancer chemotherapy drugs. Oncology 1995; 52:256 59 30) Connor T.H., Anderson R.W., Sessink P.J.M., Broadfield L., Power L.A.: Surface contamination with antineoplastic agents in six cancer treatment centers in the United States and Canada. Am J Health-Syst Pharm 1999; 56:14271432 31) Connor T.H., Shults M., Fraser M.P.: Determination of the vaporization of solutions of mutagenic antineoplastic agents at 23 and 37 C using a desiccator technique. Mutat Res 2000; 470:85 92 32) Connor T.H., Anderson R.W., Sessink P.J., Spivey S.M.: Effectiveness of a closed-system device in containing surface contamination with cyclophosphamide and ifosfamide in an i.v. admixture area. Am J Health-Syst Pharm 2002; 59:68 72
2869/18.f 59

33) Connor T.H.: Permeability of nitrile rubber, latex, polyurethane, and neoprene gloves to 18 antineoplastic drugs. Am J Health-Syst Pharm 1999; 56:2450 53 34) Eickmann U.: Dampfdruck von Zytostatika Problem oder Fiktion? Gefahrstoffe Reinhaltung der Luft 2004, 64:217 221 35) Falck K.P.: Mutagenicity in urine of nurses handling cytostatic drugs. Lancet 1979; I:1250 1251 36) Favier B., Gilles L., Ardiet C., Latour J..F: External contamination of vials containing cytotoxic agents supplied by pharmaceutical manufacturers. J Oncol Pharm Practice 2003; 9:15 20 37) Friederich U., Molko F., Hofmann V. et al.: Limitations of the Salmonella/Mammalian Microsome Assay to Determine Occupational Exposure to Cytostatic Drugs. Eur J Cancer Clin Oncol 1986; 22:567-575 38) Gross E.R., Groce D.F.: An evaluation of nitrile gloves as an alternative to natural rubber latex for handling chemotherapeutic agents. J Oncol Pharm Practice 1998; 4:165-168 39) Funck S., Schmaus G., Schierl R.: Ein neues Wischproben-Verfahren fr das Zytostatikum 5-Fluorouracil. Zbl Arbeitsmedizin 2002; 52:137 40) Glatzel M., Oestreicher U., Stephan G.: Zytogenetische Untersuchungen an zytostatikaexponierten Krankenschwestern. Arbeitsmed Sozialmed Prventivmed 1992; 27:269 275 41) Hansen J., Olsen J.H.: Cancer morbidity among Danish female pharmacy technicians. Scand J Work Environ Health 1994; 20:22 26 42) Harrison B.R., Kloos M.D.: Penetration and splash protection of six disposable gown materials against fifteen antineoplastic drugs. J Oncol Pharm Practice 1999; 5:61 66 43) Hauptverband der gewerblichen Berufsgenossenschaften (HVBG): Krebsrisiko durch beruflichen Umgang mit Zytostatika quantitative Betrachtungen. BIA-Report 5/2001 44) Heese W., Zur Mhlen A.: Umgang mit Zytostatika. Ein Leitfaden fr die Praxis. Bayerisches Staatsministerium fr Gesundheit, Ernhrung und Verbraucherschutz, Mnchen 2001 45) Hemminki K., Kyyrnen P., Lindbohm M.L.: Spontaneous abortions and malformations in the offspring of nurses exposed to anaesthetic gases, cytostatic drugs and other potential hazards in hospitals, based on registered information of outcome. J Epidemiol Community Health 1985; 39:141 47 46) International Agency for Research on Cancer (IARC): IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. IARC Lyon. http://193.51.164.11/
60

47) Kiffmeyer Th.K., Kube C., Opiolka S., Schmidt K.G., Schppe G., Sessink P.J.M.: Vapour pressures, evaporation behaviour and airborne concentrations of hazardous drugs: implications for occupational safety. The Pharmaceutical Journal 2002; 268:331 337 48) Klein M., Rau S., Samev N., Carstens G.: Protection offered by selected medical gloves made of either latex or a synthetic elastomer against exposure to nine cytotoxic agents. European Hosp Pharm 1999; 5:152 58 49) Klein M., Lambov N., Samev N., Carstens G.: Permeation of cytotoxic formulations through swatches from selected medical gloves. Am J Health-Syst Pharm 2003; 60:1006 1011 50) Kolmodin-Hedman B., Hartvig P., Sorsa M., Falck K.: Occupational Handling of Cytostatic Drugs. Archives of Toxicology 1983; 54:25 33 51) McDiarmid M., Egan T.: Acute occupational exposure to antineoplastic agents. J Occup Med 1988; 30:984 87 52) McDonald A.D., McDonald J.C., Armstrong B., Cherry N.M., Ct R., Lavoie J., Nolin A.D., Robert D.: Congenital defects and work in pregnancy. Br J Ind Med 1988; 45:581 88 53) Niklasson B., Bjorkner B., Hansen L.: Occupational contact dermatitis from antitumor agent intermediates. Contact Dermatitis 1990; 22:233 35 54) Oestreicher U., Stephan G., Glatzel M.: Chromosome and SCE Analysis in Peripheral Lymphocytes of Persons Occupationally Exposed to Cytostatic Drugs Handled with and without Use of Safety Covers. Mutat Res 1990; 242:271 277 55) Opiolka S., Mlter W., Goldschmidt R., Erich E., Schppe G.: Evaporation of cytostatic drugs during preparation. Gefahrstoffe Reinhaltung der Luft 1998; 58:291 295 56) Opiolka S., Mlter W., Kiffmeyer T.K., Goldschmidt R., Schppe G.: Dampfdrcke von Zytostatika. Gefahrstoffe Reinhaltung der Luft 1999; 59:443 444 57) Peelen S., Roeleveld N., Heederik D., Krombout H., de Kort W.: Toxic effects on reproduction in hospital personnel. Dutch Ministry of Social Affairs and Employment 1999 58) Pethran A., Schierl R., Hauff K., Grimm C.H., Boos K.S., Nowak D.: Uptake of antineoplastic agents in pharmacy and hospital personnel. Int Arch Occup Environ Health 2003; 76:5 10 59) Reynolds R.D., Ignoffo R., Lawrence J., Torti F.M., Kuretz M., Anson N., Meier A.: Adverse reactions to AMSA in medical personnel. Cancer Treat Rep 1982; 66:1885 60) Saurel-Cubizolles M.J., Job-Spira N., Estryn-Behar M.: Ectopic pregnancy and occupational exposure to antineoplastic drugs. Lancet 1993; 341:1169 71 61) Schaumburg I., Olsen J.: Birth Weight and Gestational Age among Children of Danish Pharmacy Assistants. J Epidemiol Community Health 1991; 45:49 51
2869/18.f 61

62) Schreiber C., Radon K., Pethran A., Schierl R., Hauff K. et al.: Uptake of antineoplastic agents in pharmacy personnel. Study of work-related risk factors. Int Arch Occup Environ Health 2003; 76:1116 63) Selevan S.G., Lindbohm M.L., Hornung R.W., Hemminki K.: A study of occupational exposure to antineoplastic drugs and fetal loss in nurses. N Engl J Med 1985; 313:1173 78 64) Sessink P.J.M., Kroese E.D., van Kranen H.J., Bos R.P.: Cancer risk assessment for health care workers occupationally exposed to cyclophosphamide. Int Arch Occup Environ Health 1993; 67:317 23 65) Sessink P.J.M., Verplanke A.J.W., Herber R.F.M., Bos R.P.: Occupational exposure to antineoplastic agents and parameters for renal dysfunction. Int Arch Occup Environ Health 1997; 69:215 18 66) Sessink P.J.M., Bos R.P.: Drugs hazardous to healthcare workers. Evaluation of methods for monitoring occupational exposure to cytostatic drugs. Drug Safety 1999; 20 (4):347 59 67) Sessink P.J.M., Rolf M.A.E., Rydn N.S.: Evaluation of the PhaSeal hazardous drug containment system. Hosp Pharm 1999; 34:131117 68) Singleton L.C., Connor T.H.: An evaluation of the permeability of chemotherapy gloves to three cancer chemotherapy drugs. Onc Nurs Forum 1999; 26:1491 96 69) Soave C., Giuliari C., Bartolucci G.B., Carrieri M., Sannolo N. et al.: Cyclophosphamide environmental contamination in drug reconstitution units in twenty one Italian hospitals. European Journal of Hospital Pharmacy 2003;10:15 19 70) Skov T., Lynge E., Maarup B., Olsen J., Rorth M., Winthereik H.: Risks for physicians handling antineoplastic drugs. Lancet 1990; 336:1446 71) Skov T., Maarup B., Olsen J., Rorth M., Winthereik H., Lynge E.: Leukaemia and reproductive outcome among nurses handling antineoplastic drugs. Br J Ind Med 1992; 49:855 61 72) Sorsa M., Anderson D.: Monitoring of occupational exposure to cytostatic anticancer agents. Mutat Res 1996; 355:253 61 73) Sotaniemi E.A., Sutinen S., Arranto A.J., Sutinen S., Sotaniemi K.A., Lehtola J., Pelkonen R.O.: Liver damage in nurses handling cytostatic agents. Acta Med Scand 1983; 214:181 89 74) Spivey S., Connor T.H.: Determining Sources of Workplace Contamination with Antineoplastic Drugs and Comparing Conventional IV Drug Preparation with a Closed System. Hospital Pharmacy 2003; 38:135 139 75) Stcker I., Caillard J.F., Collin R., Gout M., Poyen D., Hmon D.: Risk of spontaneous abortion among nurses handling antineoplastic drugs. Scand J Work Environ Health 1990; 16:102 07
62

76) Stcker I., Mandereau L., Hmon D.: Relationship between birthweight and occupational exposure to cytostatic drugs during or before pregnancy. Scan J Work Environ Health 1993; 19:148 153 77) Taskinen H. et al.: Spontaneous abortions among women working in a pharmaceutical industry. Br J Ind Med 1986; 43:199 205 78) Valanis B., Vollmer W.M., Labuhn K.T., Glass A.G.: Acute symptoms associated with antineoplastic drug handling among nurses. Cancer Nurs 1993; 16:288 295 79) Valanis B., Vollmer W.M., Steele P.: Occupational exposure to antineoplastic agents. Self reported miscarriages and stillbirths among nurses and pharmacists. J Occup Environ Med 1999; 41:632 38 80) Vanderbroucke J., Robays H.: How to protect environment and employees against cytotoxic agents, the UZ Ghent experience. J Oncol Pharm Practice 2001; 6:146 152 81) Wick C., Slawson M.H., Jorgenson J.A., Tyler L.S.: Using a closed-system protective device to reduce personnel exposure to antineoplastic agents. Am J Health-Syst Pharm 2003; 60:2314 2320 82) Fransman W., Vermeulen R., Kromhout H.: Occupational Dermal Exposure to Cyclophosphamide in Dutch Hospitals. Ann Occup Hyg 2004; 48:237 244

2869/18.f

63

Annexe Recommandations gnrales de scurit lors de la manipulation de mdicaments

1. Principes Les considrations ci-dessous concernent la protection des travailleurs. On tiendra compte de toutes les prescriptions fdrales et cantonales concernant les mdicaments. Afin de garantir la scurit, les mesures suivantes doivent tre prises lors de la manipulation de mdicaments:

Chaque tablissement sanitaire doit tablir la liste des risques et de leur gravit. Cette dmarche doit tre effectue par des spcialistes disposant des connaissances requises. En cas de doute, on fera appel des spcialistes de la scurit, notamment aux mdecins du travail ou aux hyginistes, dans le cadre de la directive MSST 6508. Les mesures techniques, organisationnelles et personnelles prendre lors de la manipulation de mdicaments doivent tre dfinies par ltablissement en fonction de lanalyse de risque; elles doivent figurer dans des directives internes crites. Les travailleurs doivent tre informs des risques encourus et recevoir une instruction sur les manipulations correctes effectuer. Certains mdicaments ncessitent des directives particulires. Cest notamment le cas pour les mdicaments de la liste CMR, les gaz anesthsiques et les traitements par arosols. Des recommandations particulires doivent tre observes lors de la manipulation de ces mdicaments. Lors de la manipulation des autres mdicaments, cest surtout leur formulation galnique qui est importante:

a) Formulation galnique sans risque dexposition pour le personnel: Comprims/granuls films Comprims/granuls rsistant aux sucs gastriques Capsules Capsules molles
64

b) Formulation galnique avec un risque possible dexposition pour le personnel: Comprims/granuls non films Comprims ou capsules endommags Poudres pour administration orale Poudres servant la prparation dune suspension ou dune solution pour administration orale Poudres pour application cutane Poudres pour la prparation dune solution injectable Solutions injectables Liquides topiques, crmes et pommades

2. Mdicaments classs CMR Dans cette catgorie, on inclut les mdicaments carcinognes (C), mutagnes (M) et toxiques pour la reproduction (R). La dfinition des catgories C 1 3, M 1 3 et R 1 3 figurera ds 2005 dans la Liste des valeurs limites dexposition publie par la Suva. La classification dun mdicament dans la liste CMR doit se faire au sein de ltablissement par des spcialistes comptents et en fonction de la littrature (essais prcliniques). En dehors des cytostatiques, certains antiviraux comme les antagonistes des nuclosides sous forme liquide entrent galement dans cette liste. Les mesures de prcaution adopter lors de la manipulation de mdicaments classs CMR sont les mmes que celles qui figurent aux chapitres 4.8 de la prsente publication.

2869/18.f

65

3. Recommandations complmentaires En fonction des rsultats de lanalyse de risque, les mesures gnrales suivantes sont recommandes:

Lors de ladministration de comprims ou de granuls, ainsi que de capsules ne comportant pas de risque dexposition pour le personnel, aucune mesure de protection particulire nest prendre en dehors des mesures dhygine habituelles. Lors de ladministration de comprims, de granuls ou de poudres comportant un risque possible dexposition du personnel, le contact direct avec la peau doit tre vit. Il faut alors porter des gants ou utiliser des pincettes ou des cuillres. Lors de ladministration de prparations liquides, de ptes, de crmes ou de pommades, le contact direct avec la peau doit tre vit. Il faut porter des gants ou utiliser des instruments tels que spatule, pinceau ou applicateur. Pour lapplication de solutions colores, les gants en nitrile offrent la protection la mieux adapte. Lors de lapplication de produits de soin pour la peau, aucune protection nest ncessaire. Lors de traitements par arosols ou vaporisations, lexposition du personnel devrait tre vite dans la mesure du possible. Ce but peut tre atteint en utilisant des appareils actionns par le patient lui-mme. Aprs le traitement, les locaux doivent tre bien ars. Pour le cas particulier des traitements par arosols de pentamidine et de ribavirine, on se rfrera la brochure de la Suva Traitement par arosols de pentamidine: risques, mesures de protection, rfrence 2869/32.f. Lors de la prparation et de ladministration de perfusions et dinjections, toute dconnexion et formation darosols doivent tre vites. Si ncessaire, des dispositifs techniques tels que filtres hydrophobes pour quilibrer la pression seront employs. Sil existe un risque de contact de la peau avec les solutions de perfusion, il est recommand de porter des gants.

66

Rfrence: 2869/18.f 3e dition revue et corrige