2011

USMP Filial Norte Chiclayo

ANEMIA A CLULAS FALCIFORMES

Seminario de Bioqumica
Integrantes:
Arrieta Esteves Cynthia Stefany Camacho Meja Lilian Anayda Guerrero Centurin Francisco Xavier Hernndez Alvites Ricardo Harsh Llun Siesqun Rosana Isabel

Docente:
Biol. Guzmn Vigo Csar MSc.

Grupo:
03-A

Chiclayo, 2011

INTRODUCCIN
La hemoglobina es una protena tetramrica capaz de transportar oxigeno a todos los tejidos del cuerpo, sin ella no habra el oxigeno necesario para el metabolismo oxidativo, y por ende no tendramos energa. Esta hemoglobina, como toda protena, tiene una estructura definida para poder cumplir su funcin, aunque existen varios tipos de mutaciones gnicas que la alteran, la mayora son benignas y la protena no pierde su funcin biolgica. En cambio si la mutacin es capaz de alterar su funcin, la hemoglobina seria incapaz de transportar oxigeno, o solo en pocas cantidades, a este tipo de enfermedades se les llama hemoglobinopatas, las cuales uno de sus principales sntomas es la anemia. Podra ocurrir el caso de que una persona tenga un nivel de hemoglobina normal, pero esa hemoglobina que tiene esta alterada, lo cual se observa al medir la saturacin de oxigeno en la sangre, o al hacer un examen de los tipos de hemoglobina que tiene el paciente. En el caso de la anemia de clulas falciformes la hemoglobina tiene las subunidades 2S2. En este informe revisaremos la etiologa, su herencia, cuadro clnico, diagnostico y tratamiento de esta enfermedad, adems de su importancia en la bioqumica, ya que al saber la forma de actuar de esta enfermedad de manera molecular, nos quedara mas clara la funcin de las protenas transportadoras de oxigeno.

Los Autores

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NDICE
INTRODUCCIN NDICE ANEMIA A CLULAS FALCIFORME Resumen Protenas Protenas Plegadas Niveles estructurales Gentica de la Anemia falciforme Estructura de la hemoglobina normal Estructura de la hemoglobina y los eritrocitos en la Anemia falciforme Fisiopatologa de la enfermedad Sintomatologa de la Anemia falciforme Tratamiento CONCLUSIONES REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS 00 00 00 00 00 00 00 00 00 00 00 00 00 00 00

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ANEMIA A CLULAS FALCIFORME

Resumen

Palabras Claves:
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Abstract

Key Words:
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La anemia de clulas falciformes o tambin llamada drepanocitosis es una patologa adquirida genticamente de manera autosmico recesiva. Es considerada una hemoglobinopata ya que afecta principalmente a la estructura de la hemoglobina presente en los eritrocitos, y por tanto al adecuado funcionamiento. El problema a nivel gentico se da por la sustitucin del aminocido cido glutmico por valina en la sexta posicin de la cadena beta globina.1

Devlin TM. Bioqumica: libro de texto con aplicaciones clnicas. Reverte; 2004. Pgina 4

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1. Protenas Las protenas son compuestos de elevada masa molecular formadas por la unin de cientos o miles de molculas de aminocidos por sus extremos. La Fig. 12 indica como se forma esta unin cuando se ensartan tres aminocidos. Cada aminocido posee un grupo lateral, un fragmento molecular constituido por varias combinaciones de H, C, N, O y S, como el grupo metilo, -CH3, de la alanina. Los diferentes grupos laterales proporcionan la identidad propia de cada uno de los aminocidos. La cadena de aminocidos unidos se llama el esqueleto de la protena. Los grupos laterales estn espaciados a los largo de la columna como los adornos en una pulsera.

Fig. 1 Unin de aminocidos para formar una cadena Los tomos representados en rojo son parte de la estructura de todos los aminocidos que se encuentran en las protenas

Protenas Plegadas Para que una protena ejerza su funcin en un organismo, la cadena de aminocidos debe estar plegada sobre si misma en los que se conoce como su forma activa. Muchas de las interacciones que mantienen a las protenas en su forma activa son los enlaces de hidrogeno que se forman a lo largo del esqueleto de la protena. El esqueleto es lo suficientemente flexible como para permitir que se formen enlaces de hidrogeno entre un tomo de hidrogeno unido covalentemente a un nitrgeno, y un tomo de oxigeno que se encuentra cuatro aminocidos mas all en la cadena. Una estructura bsica, la hlice , presente en la mayor parte de las protenas, se mantiene en su forma por estos enlaces de hidrogeno, que se encuentran representados por lneas de puntos gruesos en la Fig. 2a. La
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Society AC, lvarez RM, Yunta MJR. Qumica: un proyecto de la American Chemical Society. Reverte; 2005. Pgina 5

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cadena se dobla sobre si misma formando una estructura en conjunto similar a la representada en la Fig. 2b. los enlaces de hidrogeno entre puntos del esqueleto que se encuentran separados por decenas o centenas de aminocidos ayudan a mantener fija esta estructura.

Fig. 2 Plegamiento de una cadena proteica en (a) una hlice y (b) la forma activa de la protena

Niveles estructurales El carcter macromolecular de las protenas hace que conceptos empleados en la qumica estructural de compuestos de bajo peso molecular tengan un uso mucho mas restringido. Por otra parte, es obvio que la metodologa empleada en el estudio estructural de las protenas ha de ser distinta a la que se utiliza en el caso de compuestos de bajo peso molecular. Debemos a Linderstrom-Lang algunos de los conceptos bsicos que hoy son de uso comn en la qumica estructural de protenas. Su estudio estructural pasa por reconocer cuatro niveles diferentes de organizacin en una protena: estructuras primaria, secundaria, terciaria y cuaternaria. Se da por conocida la estructura de una protena cuando podemos describir estos cuatro niveles con un grado razonable de precisin. 1. Estructura primaria: es la secuencia de aminocidos de una protena, esto es, una informacin que nos dice qu aminocidos y en qu orden estn colocados en la

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estructura polipeptdica. Los mtodos de determinacin de las estructuras primarias reciben el nombre de mtodos de secuenciacin. 2. Estructura secundaria: es el plegamiento que la cadena peptdica experimenta gracias al establecimiento de enlaces de hidrogeno entre los tomos de las distintas uniones peptdicas CO-NH-. El plegamiento secundario de la cadena peptdica puede adquirir diversas formas, pero las ms importantes son las hlices y las lminas. 3. Estructura terciaria: con o sin estructura secundaria, la cadena peptdica presenta un plegamiento tridimensional que adopta una forma determinada en el espacio, concepto equiparable al de configuracin absoluta en otras molculas. Las propiedades biolgicas de una protena vienen determinadas de manera inmediata por su estructura terciaria. A su vez, todo indica que la estructura terciaria de una protena es nica y siempre la misma e igualdad de condiciones ambientales; en otras palabras, las cadenas polipeptidicas en estado nativo nunca forman polmeros estadsticos, sino que presentan una estructura tridimensional fija y determinada. 4. Estructura cuaternaria: protenas oligomricas. Consta de ms de una cadena polipeptdica. Por lo tanto, queda definida por el nmero de polipeptidos presentes en una protena y su disposicin espacial. 2. Gentica de la Anemia falciforme La anemia falciforme es una hemoglobinopata heredada de forma autosmico recesiva. Los nios que heredan el gen defectuoso por parte de ambos padre, tendrn y manifestarn la anemia falciforme. Sin embargo, aquellos nios que slo heredan el gen de uno de los progenitores, tendrn en su material gentico un 50 % de HbA y un 50% de HbS, sin manifestar sntomas de la enfermedad a menos que se le encuentre una hipoxia aguda. Esta enfermedad tiene mayor recurrencia en el continente Africano y en personas cuyos antepasados provienen de regiones cercanas al desierto de Sahara, Arabia Saudita, India y pases del mediterrneo. Esto se debe a que la anemia falciforme tuvo sus orgenes en esta zona hace miles de aos tras una transformacin o mutacin gentica relacionada con el paludismo.

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5. Estructura de la hemoglobina normal La hemoglobina est formada por cuatro cadenas polipeptdicas denominadas globinas, a cada una de estas se le adhiere un grupo hemo, este presenta un tomo de hierro capaz de unir de forma reversible a una molcula de oxigeno para su posterior transporte, liberacin y uso. (Fig. 3)

Fig. 3 Estructura normal de la hemoglobina Se observan las cadenas polipeptdicas y los grupos hemos

El grupo hemo adems est formado por: 1. Unin del succinil-Co-A al aminocido glicina formando un grupo pirrol. 2. Cuatro grupos pirrol se unen formando la protoporfirina IX. 3. La protoporfirina IX se une a un in ferroso (Fe2+) formando el grupo hemo. Todas estas condiciones le proporcionan la estructura que ya conocemos de la hemoglobina, y la forma peculiar bicncava del hemate. 6. Estructura de la hemoglobina y los eritrocitos en la Anemia falciforme Genticamente existe una sustitucin de adenina por timina en el gen de la globina beta del cromosoma 11, esto corresponde a una sustitucin del cido glutmico por valina en la posicin 6 de la cadena polipeptdica de la globina beta; teniendo como resultado la produccin de hemoglobina funcionalmente defectuosa, denominada Hemoglobina S.

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En consecuencia la hemoglobina S tiene un grupo de cadena lateral polar en la superficie exterior de la molcula, en lugar de una cadena lateral con un grupo no polar hidrofbico; a esto se le conoce como una mutacin no conservadora. Debido al cambio estructural que sufre en la sustitucin del aminocido, la hemoglobina se agrega formando fibras y proporcionndole al eritrocito la forma de hoz. (Fig. 4) La deformacin que sufre el eritrocito se da cuando este libera el oxigeno, es decir no lo transporta; pues, con oxihemoglobina, el glbulo tiene la forma clsica bicncava. Esta transformacin tambin se produce por la menor presin de oxgeno por el reemplazo de los aminocidos, pues el carcter apolar hidrofbico de la valina produce una precipitacin de la hemoglobina al interior del eritrocito.

Fig. 4 Diferencia estructural entre el hemate normal y el falciforme Se observa la forma bicncava del hemate normal y la forma de hoz del afectado

7. Fisiopatologa de la enfermedad Ya sabemos que los eritrocitos normales adoptan una forma bicncava caracterstica, la cual le permite el fcil desplazamiento a travs de los capilares ms pequeos del organismo. Los glbulos rojos falciformes, como su nombre lo indica, tienen una forma de hoz la cual no les permite pasar a travs de los capilares y vnulas. Se asocian unos con otros, quedan enganchados debido a su forma curvada y causan obstrucciones en los vasos, produciendo episodios peridicos de molestias (Fig. 5). As
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mismo sus extremos puntiagudos, pueden llegar a desgarrar las paredes de los vasos. A diferencia de los hemates normales, que duran unos 120 das en la corriente sangunea, los falciformes son eliminados despus de slo unos 10 o 20 das y, como no pueden reponerse con suficiente rapidez, la sangre tiene insuficiencia permanente de glbulos rojos, causando la enfermedad misma: Anemia de clulas falciformes.

Fig. 5 Desplazamiento de Eritrocitos a travs del torrente sanguneo Arriba, paso libre de hemates sanos. Abajo, obstruccin de capilares y vnulas por la estructura en hoz de los hemates afectados

8. Sintomatologa de la Anemia falciforme Los trastornos sintomatolgicos son respuesta a la obstruccin continua de los eritrocitos falciformes durante su desplazamiento en el torrente sanguneo.

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1. La enfermedad manos-pie, o dactilitis drepanoctica. Los pequeos capilares y vnulas de las manos y los pies se obstruyen ocasionando un cuadro de dolor, hinchazn y fiebre. 2. Fatiga, palidez y dificultad respiratoria. Esto responde a la insuficiencia de glbulos rojos por su rpida muerte celular (slo duran de 10 a 20 das). 3. Dolor. Se da en el lugar donde las clulas falciformes obstruyen los capilares e impiden la suficiente oxigenacin de la zona u rgano. 4. Problemas oculares. La retina necesita de una buena irrigacin y oxigenacin, cuando no llega el suficiente oxigeno se originan procesos de deterioro llegando incluso a la ceguera. 5. Piel y ojos amarillentos. Signos comunes de ictericia resultado del rpido deterioro eritrocitario. 6. Crecimiento y desarrollo puberal tardo. La insuficiencia de glbulos rojos son la causa de la tasa de crecimiento baja. 7. Infecciones. El bazo, rgano encargado de destruir las bacterias presentes en la sangre, sufre un dao considerable por la forma en hoz de los hemates falciformes y sobre todo por sus terminaciones en punta. Esto impide su correcto funcionamiento, haciendo al individuo ms susceptible a infecciones y muerte en las primeras horas de vida. 8. Derrame cerebral. As como las clulas falciformes obstruyen capilares de todo el organismo, podramos considerar como ms peligrosa la obstruccin de vasos cerebrales, lo que ocasionara un ataque o derrame principalmente en los nios. 9. Tratamiento Por el momento, la anemia falciforme no tiene curacin y, por lo tanto, los tratamientos son paliativos y preventivos de las complicaciones. Los objetivos del tratamiento son el manejo de las crisis vasooclusivas, el alivio de los dolores crnicos, el tratamiento de la anemia hemoltica crnica, la prevencin y tratamiento de las infecciones, el tratamiento de las complicaciones en los rganos

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afectados por la enfermedad, la prevencin del ictus y la deteccin y tratamiento de la hipertensin pulmonar. La aparicin de una crisis drepanoctica aguda con dolores intensos y fiebre de 38 o ms requiere un tratamiento de urgencia para aliviar el dolor, descartar la posibilidad de una infeccin y prevenir la deshidratacin. Las crisis vasooclusivas son tratadas mediante una hidratacin adecuada con fludos intravenosos (salino y dextrosa al 5%); para el tratamiento del dolor, se recomiendan los opiceos, siendo la morfina el frmaco de primera eleccin. El tratamiento de la anemia aguda requiere la prctica de frecuentes transfusiones hasta conseguir valores de hemoglobina del orden de los 100 g/L. Es frecuente recomendar pautas de inmunizacin preventiva, en particular frente a Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenza. Algunos pediatras aconsejan administrar de forma preventiva penicilina por va parenteral cada 3 semanas. En los ltimos aos se han intentado utilizar frmacos antidrepanocticos, con objeto de estabilizar le membrana del eritrocito, disminuir la tendencia de la deoxi-hemoglobina a la polimerizacin, aumentar la afinidad de la hemoglobina S hacia el oxgeno y mejorar las propiedades reolgicas de los eritrocitos con objeto de evitar las vasooclusiones. Aunque el clotrimazol por va oral ha demostrado prevenir la deshidratacin celular al estabilizar la membrana eritrocitaria inhibiendo el transporte de iones Cl- y K+, solo existen unos pocos datos clnicos en sujetos normales y pacientes voluntarios. Solo la hidroxiurea, un agente alquilante inhibidor de la fase S del ciclo celular empleado en la policitemia vera, est autorizado para su uso en la anemia falciforme. Este frmaco acta directamente sobre el gen beta de la globina y aumenta los niveles de HbF reduciendo la adhesividad de los eritrocitos y, por tanto, los accidentes vasooclusivos. Sin embargo, la hidroxiurea es muy txica y potencialmente carcinognica. En casos de extrema gravedad, algunos autores consideran el trasplante de mdula sea como una alternativa teraputica

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CONCLUSIONES
Las protenas son macromolculas complejas desde los puntos de vista fsico y funcional, que desempean mltiples funciones de importancia crucial. Para que un polipptido recin sintetizado madure hacia una protena que sea funcional desde el punto de vista biolgico, capaz de catalizar una reaccin metablica, impulsar el movimiento celular, o formar las varillas y los cables macromoleculares que proporcionan integridad estructural a pelo, huesos, tendones y dientes, debe plegarse hacia una disposicin tridimensional especfica, conocida como conformacin. La conformacin se refiere a la relacin espacial de cada tomo en una molcula. En la sntesis de los esqueletos polipeptdicos de protenas se emplea los aminocidos, unidos por una conexin comn, el enlace peptdico. Las cuatro rdenes de las estructuras de protenas son: o La estructura primaria, la secuencia de los aminocidos en una cadena polipeptidica. La secuencia primaria de una protena proporciona tanto una huella digital

molecular para su identificacin, como informacin que puede usarse para identificar y clonar un gen o los genes que la codifican. o La estructura secundaria, el plegado de polipeptidos cortos y contiguos, hacia unidades ordenadas de manera geomtrica. Los dos tipos mas frecuentes de estructura secundaria son la hlice alfa, y la hoja beta. La estabilidad de una hlice alfa proviene sobre todo de enlaces puentes de hidrgeno formados entre el oxigeno del enlace peptdico del grupo carbonilo y el tomo de hidrogeno del grupo amino. Gran parte de la estabilidad de las hojas beta se deriva de enlaces de hidrogeno entre los oxgenos carbonilo y los hidrgenos amida de enlaces pptidicos. o La estructura terciaria se refiere a la conformacin tridimensional de un polipptido, de qu modo las caractersticas estructurales secundarias se montan para formar dominios y como se relaciona.

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La estructura cuaternaria define la composicin polipeptdica de una protena y, para una protena oligomrica, las relaciones espaciales entre sus protmeros o subunidades. Los rdenes superiores de la estructura de las protenas se estabilizan de manera primordial mediante interacciones no covalentes, entre estas las principales son interacciones hidrofobicas. Otros son enlaces de hidrogeno y puentes salinos.

En conjunto estas muchas interacciones confieren un alto grado de estabilidad a la conformacin funcional desde el punto de vista biolgico de una protena. Las protenas hem, entre ellas la hemoglobina, mantienen un aporte de oxigeno esencial para el metabolismo oxidativo. La hemoglobina, una protena tetramrica de los eritrocitos, transporta oxigeno desde los pulmones hacia los tejidos perifricos, y CO2, el subproducto de la respiracin, y protones, desde los tejidos perifricos hacia los pulmones. La estructura cuaternaria de la hemoglobina confiere notorias propiedades adicionales que la adaptan a sus funciones biolgicas singulares. Las hemoglobinas son tetrmeros compuestos de pares de dos diferentes subunidades polipeptidicas. La composicin de subunidad de las hemoglobinas principales son 22 (HbA; hemoglobina normal del adulto), 22 (HbF; hemoglobina fetal), 2S2 (HbS, hemoglobina de clulas falciformes) y 22 (HbA2, una hemoglobina menos del adulto). Las mutaciones en los genes que codifican para las subunidades o de la hemoglobina tienen el potencial de afectar su funcin biolgica, estado que recibe el nombre de hemoglobinopata. Las anemias son reducciones del numero de eritrocitos o de la hemoglobina en sangre y en ocasiones reflejan sntesis alterada de hemoglobina, por ejemplo en la deficiencia de hierro. El diagnstico de anemias empieza con la medicin espectroscpica de la concentracin sangunea de hemoglobina. La anemia de clulas falciformes Es de origen gentico y se da por la sustitucin de un aminocido cido glutmico por valina en la sexta posicin de la cadena gamma

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globina (lo normal es tener cido glutmico); esto provoca que a menor presin de oxgeno el eritrocito se deforme y adquiera apariencia de una hoz; la nueva forma provoca dificultad para la circulacin de los glbulos rojos, por ello se obstruyen los vasos sanguneos y causan sntomas como dolor en las extremidades. Los glbulos rojos tambin padecen de una vida ms corta provocando anemia por no ser reemplazados a tiempo. Los tratamientos que estn surgiendo para drepanocitosis comprenden inducir la expresin de HbF para inhibir la polimerizacin de HbS (hemoglobina de clulas

falciformes), trasplante de clulas madre y, en el futuro, terapia gnica.

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REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
Koolman J. Bioqumica: texto y atlas. Ed. Mdica Panamericana; 2005. Society AC, lvarez RM, Yunta MJR. Qumica: un proyecto de la American Chemical Society. Reverte; 2005. Devlin TM. Bioqumica: libro de texto con aplicaciones clnicas. Reverte; 2004. Arias EB. Biomolculas. Universidad de Salamanca; 1993. ANEMIA FALCIFORME [Internet]. [citado 2011 Ago 24];Available from:

http://www.iqb.es/hematologia/monografias/anemia%20falciforme/anemia01.htm fasca_sp.pdf [Internet]. [citado 2011 Ago 24]; Available from:

http://www.nhlbi.nih.gov/health/public/blood/sickle/fasca_sp.pdf

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