SINDROME DE PEUTZ JEGHERS

INTRODUCCIN El sndrome de Peutz-Jeghers es una enfermedad autosmica dominante, caracterizada por mculas pigmentadas en los labios, mucosa bucal, y dgitos, mltiples plipos hamartomatosos gastrointestinales y un mayor riesgo de neoplasias diversas. Los plipos pueden ocurrir en cualquier parte del tracto gastrointestinal, pero los plipos yeyunales son una caracterstica constante. La invaginacin intestinal y sangrado son los sntomas habituales. La melanina manchas de los labios, mucosa bucal, y dgitos representan la segunda parte del sndrome. La degeneracin maligna de los plipos del intestino delgado es poco frecuente. La caracterstica clnica relevante en este sndrome es la presencia de poliposis hamartomatosa del tracto gastrointestinal. Pueden presentarse en todo el tracto digestivo, pero tienen predileccin por el intestino delgado. En orden decreciente de frecuencia se presenta en yeyuno, leon, colon, recto, estmago, duodeno y apndice. Los plipos del intestino delgado y colon tienden a ser pedunculados, mientras que los del estmago son ssiles. Existe una gran variacin en relacin al tamao y nmero de los plipos sin relacin con su localizacin; pueden ser solitarios o numerosos y grandes que ocluyen la luz intestinal. Los plipos pequeos miden pocos milmetros y suelen ser ssiles, mientras que los grandes pueden medir varios centmetros y ser pedunculados. Pueden tener una superficie circunvolucionada o ser lisos. Los plipos pueden progresar por crecimiento segmentario con periodos de detencin del crecimiento por varios meses o aos. Los grandes plipos tpicamente causan intususcepcin intestinal, especialmente en el intestino delgado. La incidencia del sndrome de Peutz-Jeghers es menor que la de los plipos adenomatosos, siendo de uno en 8,300 a 29,000 nacidos vivos. Se puede manifestar tempranamente en la vida. En diversas series publicadas en la literatura, la edad de diagnstico vara entre los nueve y los 39 aos de edad. Una tercera parte de los pacientes con sndrome de Peutz-Jeghers pueden experimentar sntomas durante la primera dcada de la vida y el 50 a 60% restante lo harn antes de los 20 aos.

HISTORIA La primera descripcin de esta alteracin fue realizada por el doctor JRT Conner en 1895 en la Aesculapian Society of London, en dos hermanas que padecan sndrome anmico y presentaban pigmentaciones en labios y boca, la primera de las cuales falleci a los 20 aos por un cuadro de obstruccin intestinal y la segunda a los 52 aos vctima de un cncer de seno. En 1921, el doctor Johannes Peutz describe la relacin existente entre pigmentacin mucocutnea y poliposis intestinal al estudiar a 7 miembros de una familia en 3 generaciones; posteriormente, el doctor Jeghers, en 1949 public la descripcin clnica del sndrome reconociendo un carcter hereditario dominante con patrn mendeliano simple y su relacin con un riesgo aumentado de cncer. En 1954, el doctor Bruwer, de la Mayo Clinic acu el trmino sndrome de Peutz-Jeghers con el cual reconocemos hoy da la entidad. Sin embargo, fue solo hasta 1997, cuando los Drs. Hemminki y Amos definieron la mutacin gentica responsable del sndrome

SINONIMIA Otros nombres con los que se conoce al sndrome de Peutz-Jeghers son: Sndrome de HutchinsonWeber-Peutz, Lentiginosis Perioral, Poliposis de Peutz-Jeghers, Poliposis Hamartomatosa Intestinal, Sndrome de Poliposis Intestinal Hereditaria. EPIDEMIOLOGA La prevalencia de este sndrome no es bien conocida, aunque se ha estimado en 1 / 50,000 habitantes. Su incidencia se calcula en 1 / 8,300 a 1 / 29,000 nacidos vivos. Es igual en hombres y en mujeres, en todas las razas, y la edad promedio de diagnstico es a los 23 aos. ASPECTOS NORMALES Embriologa e histologa del intestino delgado Generalmente, el desarrollo del intestino primitivo se describe en cuatro secciones: a) El intestino farpingeo o faringe, que se extiende desde la membrana bucofarngea hasta el divertculo traqueobronquial. b) El intestino anterior, que se encuentra caudal en relacin con el tubo farngeo y llega hasta el origen del esbozo heptico. c) El intestino medio, que se encuentra caudalmente al esbozo heptico y se extiende hasta el sitio donde en el adulto se encuentra la unin de los dos tercios derechos con el tercio izquierdo del colon transverso. d) El intestino posterior, que se extiende desde el tercio izquierdo del colon transverso hasta la membrana cloacal. El endodermo forma el revestimiento epitelial del aparato digestivo y da origen a clulas especficas de las glndulas, a los hepatocitos y a las clulas endcrinas y exocrinas del pncreas. La estroma de estas glndulas deriva del mesodermo esplcnico. Los componentes muscular, del tejido conectivo y peritoneal tambin derivan de la hija esplcnica del mesodermo. La parte terminal del intestino anterior y la parte ceflica del intestino medio forman el duodeno. La uni de ambas porciones est situada en un punto inmediatamente distal al esbozo heptico. Con la rotacin del estmago, el duodeno adopta la forma de una C y gira hacia la derecha. El desarrollo del intestino medio se caracteriza por el alargamiento rpido del intestino y su mesenterio, lo cual forma el asa intestinal primitiva. La rama ceflica del asa se convierte en la porcin distal del duodeno, el yeyuno y parte del leon. La rama caudal se convierte en la parte inferior del leon, el ciego y el apndice, el colon ascendente y los dos tercios proximales del colon transverso. El intestino posterior da origen al tercio distal del colon transverso, el colon descendente, el sigmoideo, el reco y la parte superior del conducto anal. La mucosa intestinal est especializada en la digestin y la absorcin de nutrientes y para ello tiene que aumentar la superficie de su luz, de tres maneras: Pliegues circulares, vlvulas de Kerckring o plica, que son visibles a simple vista y son pliegues permanentes formados por mucosa y submucosa; Vellosidades intestinales o villi, que tienen un tamao de 0,5 a 1 pio ptico; clulas caliciformes: son secretoras de mucina o moco; clulas endocrinas, que son clulas argentafines, tambin llamadas clulas de los grnulos basales; clulas indiferenciadas, responsables de la renovacin y clulas de Paneth, que producen lisozimas, que son defensivas, antibacterianas. La lmina propia presenta un tejido conectivo suelto, con vasos y nervios. Est invadido por una poblacin linfoctica y por fibras musculares lisas provenientes de la capa muscular de la mucosa.

Se le denomina msculo de Brucke y es el msculo motor de las microvellosidades. El conducto lacteal o quilfero central es un vaso linftico central de la microvellosidad. Se encuentra en todo corte transversal de la microvellosidad. El revestimiento del quilfero es discontinuo. El glicoclix es fundamental en la finalizacin del proceso digestivo, en cuanto a que es el ltimo eslabn de la degradacin. De los elementos absorbidos, las grasas van al quilfero central, y las dems a la sangre. Si hay glndulas diferentes a las de las criptas, en la submucosa duodenal, nos encontramos en un duodeno, y si no en un yeyuno leon. El duodeno presenta estas glndulas que secretan una mucina que neutraliza el pH cido del quimo. En el tubo digestivo es caracterstica la presencia de MALT, tejido linfoide asociado a mucosa. Este tejido linfoide se encuentra en el corion o lmina propia de la mucosa. Es por lo general un tejido linfoide difuso o nodular. Junto a este tejido linfoide se encuentran generalmente plasmocitos. En el leon el tejido linfoide es especialmente notorio por su disposicin en placas, denominadas placas de Peyer. El ndulo linftico produce una modificacin en el epitelio de revestimiento. Las glndulas de Brunner son las glndulas de la submucosa duodenal, que son caractersticas de l. La cantidad de clulas caliciformes aumenta desde el duodeno al recto, las clulas absortivas disminuyen de duodeno a recto. En el estmago no hay clulas caliciformes, ya que el propio epitelio es mucgeno. El colon no presenta glndulas, ni vellosidades ni pliegues circulares. Presenta, en la tnica serosa, evaginaciones. Una evaginacin llena de tejido adiposo constituye un apndice omental. En el intestino grueso hay una gran cantidad de exocrinocitos caliciformes. Las poblaciones celulares epiteliales son las mismas del intestino tenue.Neuronas estrelladas eferentes multipolares heterpodas forman parte de los ganglios intraparietales parasimpticos. Embriologa e histologa de la piel La piel tiene un origen doble: a) una capa superficial, la epidermis, que proviene del ectodermo superficial; y b) una capa profunda, la dermis, que se desarrolla a partir del mesnquima subyacente. Al comienzo, el embrin est cubierto por una capa nica de clulas ectodrmicas. Al principio del segundo mes este epitelio se divide y sobre la superficie se deposita una capa de clulas aplanadas llamada periderma o epiquitrio. La proliferacin de la capa basal contina y se forma una tercera capa, la zona intermedia. Por ltimo, al final del cuarto mes la epidermis adquiere su organizacin definitiva y se pueden distinguir las capas germinativa, espinosa, granulosa y crnea. Durante los primeros tres meses de desarrollo, la epidermis es invadida por clulas originadas en la cresta neural, que sintetizan el pigmento melanina en los melanosomas. A medida que los melanosomas se acumulan son transportados hacia los procesos dendrticos de los melanocitos y transferidos intracelularmente a queratinocitos de la piel y de los folculos pilosos. La dermis deriva de la lmina del mesodermo lateral y los dermatomas provenientes de los somitas. Durante el tercero y el cuarto mes este tejido, el corion, origina numerosas estructuras papilares irregulares, las papilas drmicas, que se proyectan hacia la epidermis. La mayor parte de estas papilas suele contener un capilar de pequeo calibre o un rgano nervioso sensitivo terminal. La capa ms profunda de la dermis, el subcorion, contiene abundante tejido adiposo. El sistema tegumentario est formado por la piel y los anexos o faneras. La piel es el rgano de mayor extensin en el cuerpo y consiste en una envoltura resistente y flexible, cuyo epitelio de revestimiento se contina con los de los sistemas respiratorio, digestivo y gnito-urinario, a nivel de sus orificios externos. La piel est constituida por dos capas que poseen diferentes estructura y origen: epidermis y dermis que estn ntimamente relacionadas. El espesor de la piel es variables, de 0,5-4 mm. o

mas y "descansa" sobre un tejido conectivo laxo que tambin vara desde el tipo laxo hasta el adiposo. Este tejido se denomina hipodermis y no forma parte de la piel. La epidermis es la parte ms superficial de la piel y est constituida por un tejido epitelial estratificado plano queratinizado, donde se pueden apreciar varias capas o estratos que, en dependencia de su mayor o menor desarrollo permiten clasificar la piel en gruesa y delgada. La piel gruesa se caracteriza por presentar una capa gruesa de queratina y por poseer una capa denominada lcida que no existe en la piel delgada. La piel delgada tambin presenta queratina, pero en ella el grosor de la capa de queratina es mucho menor. Al microscopio ptico la epidermis de la piel gruesa presenta cinco estratos o capas que desde la profundidad a la superficie son: basal, espinoso, granuloso, lcido y crneo. El estrato basal, llamado tambin germinativo, est formado por una capa de clulas cilndricas que presenta frecuentemente figuras en mitosis. Las clulas basales en interfase poseen ncleo grande y ovalado, y relativamente escaso citoplasma. El eje mayor celular, as como el nuclear, se disponen perpendicularmente a la membrana basal donde descansan estas clulas. Entre las clulas de la capa basal pueden observarse otros dos tipos de clulas: los melanocitos, clulas productoras de melanina y las clulas de Langerhans, que hoy se saben son macrfagos epidrmicos. El estrato espinoso recibe este nombre porque sus clulas muestran delgadas prolongaciones citoplasmticas que le dan el aspecto de espinas y que relacionan las prolongaciones de unas clulas con las de otras. Esta capa est formada por varias hileras de clulas polidricas, que se aplanan a medida que se aproximan a la superficie. Al microscopio electrnico se ha demostrado que estas espinas intercelulares se forman por la presencia de desmosomas entre las clulas vecinas. El estrato granuloso es de grosor variable y posee clulas aplanadas y grandes: toma su nombre debido al gran contenido granular que presenta. Los grnulos son de queratohialina, intensamente basfilos, precursores de la queratina blanda. En esta capa es donde mueren las clulas epidrmicas. El estrato lcido aparece encima del estrato granuloso. Este estrato est formado por varias capas de clulas que muestran ncleos imprecisos. En su citoplasma existe eleidina, sustancia que proviene de la transformacin de la queratohialina. El estrato crneo est compuesto por una serie de clulas de apariencia amorfa, planas y acidfilas. Estas son clulas muertas, donde todo el citoplasma est lleno dequeratina. Las clulas ms superficiales se descaman con facilidad. Los factores que influyen en la coloracin de la piel son los pigmentos caroteno y melanina, y la sangre de los capilares. El caroteno es un pigmento amarillento presente en el estrato crneo y en los adipocitos de la dermis. La melanina, como habamos planteado, es el pigmento ms importante de la piel. Su color vara desde el amarillo pardo hasta el negro y se encuentra principalmente en la capa basal de la epidermis; es sintetizada por clulas especializadas de la epidermis, denominadas melanocitos. La melanina es un polmero denso de alto peso molecular e insoluble, que se forma a partir de la tirosina. La tirosina en presencia de una enzima aerbica, la tirosinasa, se transforma en dihidroxifenilanina (DOPA) y de sta a dopaquinona; la conversin de estos aminocidos constituye el paso inicial en la formacin de la melanina. En los cortes histolgicos ordinarios los melanocitos se presentan como clulas pequeas entremezcladas con las clulas basales, y en dichos cortes se identifican mejor cuando se incuban en una solucin de DOPA. Aparecen como una malla discontinua de clulas dendrticas, cuyas prolongaciones van a todas direcciones. Los melanocitos poseen unos grnulos pequeos denominados melanosomas, en los cuales se sintetiza la melanina. Los melanosomas y su contenido migran a las prolongaciones dendrticas y all secretan hacia el exterior de la clula. Los melanosomas, por su nmero, tamao y patrn de distribucin funcionan absorbiendo luz ultravioleta y producen la pigmentacin de la piel. El grado de pigmentacin vara en las diferentes regiones del cuerpo, por

lo que existen zonas de pigmentacin ms intensa, tales como axilas, escroto, pene, labios mayores, pezn, areola y regin perianal. CLASIFICACIN De acuerdo al origen de la mutacin existen dos tipos de SPJ, si bien ambos cursan con las mismas caractersticas y manifestaciones clnicas: SPJ familiar o hereditario que se debe a una mutacin en un gen llamado STK11. El defecto gentico se transmite de padres a hijos como un rasgo autosmico dominante. Eso significa que si uno de los padres tiene este tipo de SPJ, uno tiene una probabilidad de 5050 de heredar el gen malo y padecer la enfermedad. SPJ espordico que no se transmite de padres a hijos y parece no tener relacin con la mutacin en el gen STK11.

PATRN HEREDITARIO El 75% de los pacientes se presenta con un patrn heredo familiar autosmico dominante y el 25% es espordico y estn asociados a mutaciones en el gen STK11 en el 60% y el 50%, respectivamente, lo que sugiere heterogeneidad gentica. Los casos espordicos son debidos a mutaciones de novo del gen STK11 o a variantes de baja penetrancia. En los pacientes que llenan los requisitos de diagnstico no asociados a mutaciones del STK11, se sugiere la existencia de mutaciones en otros genes dentro de los que se encuentran las alteraciones asociadas a los locus en los cromosomas 19q y 16q. ETIOLOGA Hasta el momento se han descrito ms de 145 mutaciones relacionadas con este sndrome, la mayora de las cuales son pequeas deleciones, inserciones o sustituciones simples de bases, en el gen serina/treonina cinasa (STK11/LKB1) localizado en la regin telomrica del brazo corto del cromosoma 19 en la banda 13,3 (19p13.3) cercana al marcador D19S886. Este gen, que se expresa en todos los tejidos humanos y con mayor intensidad en testculos y en hgado fetal, expresa una protena (serina treonina kinasa) de 433 aminocidos que se encuentra en el ncleo y en el citoplasma y cuya funcin no es completamente conocida pero que aparentemente est envuelta en el detenimiento del ciclo celular en G1. Esta protena tiene que ver adems en el desarrollo de la arquitectura celular, manteniendo la polaridad celular y su mutacin conlleva a una prdida de la polaridad y una tendencia al prolapso epitelial que resulta finalmente en la formacin de plipos. La penetrancia es variable, lo que ocasiona manifestaciones fenotpicas variables en los pacientes con PJS. STK11 est compuesto por 10 exones, de los cuales 9 son codificantes. Han sido reportadas mutaciones por deleciones, inserciones y mutaciones de sentido errneo o prdida de sentido; esto lleva a la prdida de funcin de STK11 como gen supresor de tumores. STK11/LKB1 parece regular tanto la polaridad de la clula como la supresin de tumores, predisponiendo a los pacientes, primero, al prolapso de las mucosas, lo que lleva a la formacin de plipos y posteriormente a cncer. El mecanismo de formacin de plipos hamartomatosos y de la pigmentacin mucocutnea no es conocido, pues no se ha identificado el mecanismo de sealizacin del producto del gen STK11. En la formacin de cncer, la inactivacin de STK11

parece ocurrir tempranamente y es seguida, probablemente, de una interrupcin de las vas APC/-catenina y p53. Un estudio reciente ha mostrado que el producto del gen STK11/LKB1 est asociado con p53 y regula la apoptosis dependiente de p53. Los pacientes con SPJ tienen un riego elevado de malignidad que afecta, sobre todo, el tracto gastrointestinal, pncreas, senos, testculos y ovarios. Mutaciones germinales y somticas en el gen STK11/LKB1 se han reportado tambin en casos de adenocarcinoma pancretico. Hay otros genes que tienen importancia en el SPJ, por ejemplo, los genes que codifican para las protenas MARK, homlogas de las protenas de polaridad Par1 asociadas con LKB1. Sin embargo, Leng et al realizaron secuenciacin directa de 23 familias con SPJ y no pudieron identificar ninguna mutacin de los genes que codifican para MARK. Tobi et al evaluaron a 8 pacientes con SPJ, 8 pacientes con poliposis juvenil y 36 sujetos con plipos hiperplsicos como control. Los investigadores demostraron que Adnab-9, un marcador pre maligno encontrado en las clulas de Paneth, era ms comn en sndrome de Peutz Jeghers: 89% de PJS comparado con 88% en las poliposis juvenil y 11% en los plipos hiperplsicos. Este estudio sugiere que Adnab-9 podra identificar plipos con mayor riesgo de degeneracin maligna. En una familia de tres generaciones con SPJ, se encontr un alelo de STK11 con delecin de los exones 4 y 5 y con inversin de los exones 6 y 7. Un anlisis secuencial de los exones de STK11 en cuatro pacientes no relacionados identific tres mutaciones de sentido errneo o prdida de sentido y una mutacin de sitio aceptor del empalme. Todas estas mutaciones interrumpen la funcin del dominio de las quinasas. Al mismo tiempo, se demostr la mutacin del gen que codifica para serina/treonina quinasa en 11 de 12 pacientes con SPJ no relacionados. El gen STK11/LKB1, que codifica a un miembro de la familia de serina/treonina quinasas, regula la polaridad celular y funciona como supresor de tumores. Las serina treonina quinasas fosforila el grupo OH de la serina o la treonina. Se ha descubierto que LKB1 ejerce sus efectos supresores del crecimiento activando un grupo de alrededor de 14 quinasas, que comprenden AMPK y quinasas relacionadas con AMPK. LKB1 se activa alostricamente uniendo las pseudoquinasas STRAD y el adaptador protico MO25. El complejo LKB1-STRAD-MO25 representa una unidad activa capaz de fosforilar AMPK y por lo menos otras 12 quinasas que pertenecen a la familia de quinasas relacionadas a AMPK. Smith et al encontraron que el gen del ratn LKB1 codifica para una protena que tiene una secuencia muy similar a la que codifica LKB1 en el humano. Usando diferentes mtodos, demostraron que LKB1 es una protena nuclear, an mas, ellos definieron una localizacin nuclear con la secuencia protica. Smith et propusieron que el defecto en SPJ podra resultar directamente de los cambios en la expresin de los genes en el ncleo de las clulas afectadas. Karuman et al demostraron que LKB1 se asocia con p53 y regula la va de la apoptosis dependiende de p53.La protenas que codifica LKB1 est presente en el ncleo y el citoplasma de las clulas, y se mueve hacia la mitocondria durante la apoptosis. In vivo, LKB1 est altamente regulado en las clulas picnticas intestinales epiteliales. En contraste, los plipos en los pacientes con SPJ carecen de LKB1 y tienen un menor nmero de clulas apoptticas. Los autores proponen que una deficiencia en la apoptosis es un factor clave en a formacin de los plipos intestinales en los pacientes con SPJ, y posiblemente en la malignizacin subsecuente.

CUADRO CLNICO La pigmentacin mucocutnea, que no est presente en el nacimiento, aparece en la infancia, la mayora de las veces a partir de los dos aos de edad (aunque hay casos congnitos) y en raras ocasiones en la edad adulta; se deben a depsitos de melanina en las clula de la capa basal. La pigmentacin mucocutnea alcanza su mxima expresin en la pubertad. La localizacin ms frecuente es alrededor de la boca, en la piel de los labios, sobre todo inferior, y en su borde rojo (96% de los casos), en torno a orificios nasales y a los ojos, en la mucosa bucal (85% de los pacientes), en las palmas y edos de las manos, en las plantas y dedos de los pies y, a veces, en las regiones perianal, periumbilical y genital. Estas lesiones maculares son lisas, de color marrn a negro y tienden a palidecer con el paso de los aos, excepto las de la boca. Otra manifestacin clnica es la hemorragia (aguda o crnica). Generalmente se manifiesta con sndrome anmico, sangre oculta positiva en materia fecal, dolor abdominal intermitente por las mltiples invaginaciones intestinales, hasta cuadro de verdadera obstruccin intestinal por invaginacin no resuelta y masa mvil palpable, ocasionalmente. Slo el 15% se manifiesta con sangrado rectal. Los sntomas clnicos son ms importantes en el adolescente o en el adulto joven, no hay predominio por gnero. La causa ms comn de consulta es por una manifestacin gastrointestinal. La pigmentacin mucocutnea rara vez es motivo de consulta. La presencia de dolor abdominal clico causado por la intususcepcin recurrente hace que el paciente busque ayuda mdica urgente. Cerca del 33% de los pacientes experimentan sus primeros sntomas en la primera dcada de la vida y ms del 60% lo hacen antes de los 20 aos. La obstruccin intestinal causada por los plipos es el sntoma ms comn en el sndrome de Peutz- Jeghers y se ha reportado en 86% de los pacientes afectados. La intususcepcin del intestino delgado usualmente se resuelve de manera espontnea; pero cuando progresa a obstruccin intestinal aguda con leo, se requiere ciruga urgente. Se ha implicado como otro posible mecanismo fisiopatolgico del dolor la liberacin de serotonina por las clulas argentafines de los plipos, lo que produce aumento de la peristalsis. La hemorragia rectal se ha reportado en 81% de los casos, la hematemesis en 10%. La hemorragia crnica o recurrente de la poliposis puede conducir a anemia por deficiencia de hierro, lo cual puede ser el nico sntoma. Menos frecuente es la hemorragia gastrointestinal masiva que puede conducir a sncope. En los nios, la presentacin tpica puede ser el prolapso anal de los plipos con prolapso rectal. Este puede ser un sntoma inicial en las edades tempranas en ausencia de pigmentacin, la cual puede aparecer ms tarde. El prolapso rectal es la manifestacin ms vista de la enfermedad en menores de dos aos. En adultos, el prolapso de plipos se ha reportado en 24% de los casos estudiados. FISIOPATOLOGA Se caracteriza por plipos hamartomatosos en el tracto gastrointestinal ms comnmente encontrados en el intestino delgado, particularmente en el yeyuno y menos frecuente en el

estmago, colon y recto y, ocasionalmente, han sido reconocidos plipos vesicales, bronquiales y nasales, en asociacin con mculas hiperpigmentadas en el 95% en la regin perioral, y en el 50% en otros sitios como en la regin genital, perianal y palmoplantar. Tpicamente las mculas son de 1 a 12 mm de dimetro; se inician en los primeros aos de la vida, son ms intensas hacia la pubertad pero estn ausentes al nacimiento. La severidad de la pigmentacin no es proporcional al nmero de plipos presentes; la pigmentacin sin plipos puede ocurrir hasta en 15%. Los plipos se desarrollan a temprana edad de la vida, en promedio a los 20 aos. Pueden ser solitarios o mltiples (usualmente menos de 100 plipos); generalmente de 0,1 a 10 mm, aunque su dimetro puede crecer hasta 4 cm o ms. Histolgicamente considerados hamartomas pero en pequeas proporciones presentan elementos adenomatosos, por lo cual se ha propuesto la hiptesis secuencial de hamartoma carcinoma. El cuadro clnico se caracteriza por hemorragia (aguda o crnica). Generalmente se manifiesta con sndrome anmico, sangre oculta positiva en materia fecal, dolor abdominal intermitente por las mltiples invaginaciones intestinales, hasta cuadro de verdadera obstruccin intestinal por invaginacin no resuelta y masa mvil palpable, ocasionalmente. Slo el 15% se manifiesta con sangrado rectal. Aunque los plipos hamartomatosos son considerados lesiones benignas, en el sndrome de Peutz Jeghers se ha identificado sustancial riesgo de adenocarcinoma gastrointestinal con malignidades extraintestinales. Resultado de largas revisiones, el riesgo de muerte por malignidad gastrointestinal esde 2 a 3 %, el cual es 18 veces mayor que en la poblacin general. Tambin se ha encontrado incremento en sitios extraintestinales como carcinoma de tiroides, cncer de mama, cncer de pncreas, colangiocarcinoma, cncer ginecolgico (ovario y tero) y neoplasias testiculares. En ovario se encontr hasta en 5 a 12% de las pacientes. SEGUIMIENTO El seguimiento de los pacientes con sndrome de Peutz-Jeghers se debe realizar con regularidad (cada uno o dos aos) mediante endoscopia superior y baja, as como estudio baritado del intestino delgado para la deteccin temprana y remocin de todos los plipos accesibles del tracto gastrointestinal. Los plipos en el estmago, duodeno y colon son ms frecuentes de lo que se espera, ya que la mayora de stos son asintomticos y se recomienda su reseccin endoscpica.

RIESGO DE CNCER En un seguimiento de 31 pacientes que correspondan a la familia originalmente estudiada por Peutz, Giardiello observ la incidencia de neoplasia en 15 de ellos; cuatro casos fueron carcinomas gastrointestinales, hubo 10 carcinomas extraintestinales y un mieloma mltiple. Los pacientes con sndrome de Peutz-Jeghers tienen un riesgo incrementado para el desarrollo de neoplasias. Inicialmente se consideraba que el curso de la enfermedad era benigno, pero han existido cada vez ms reportes del desarrollo de neoplasias en pacientes con sndrome de PeutzJeghers. Las dificultades para la interpretacin histolgica correcta han resultado en debate acerca si se considera a los plipos del sndrome de Peutz-Jeghers como precursores de neoplasias.

Factores en contra o en oposicin son la falta de correlacin entre la localizacin reportada de las neoplasias (colon y estmago) y el sitio ms habitual de los hamartomas (intestino delgado) y la coexistencia de adenomas. En contraparte, existe la clara evidencia de casos documentados de neoplasias gastrointestinales procedentes de hamartomas con cambios adenomatosos y la progresin a adenocarcinomas. Por lo tanto, los pacientes con sndrome de Peutz-Jeghers estn expuestos al desarrollo de neoplasias intestinales y extraintestinales, se considera as a la enfermedad como factor de susceptibilidad para el desarrollo de cncer. El espectro de tumores extraintestinales incluye algunas neoplasias raras del aparato reproductor femenino y masculino. Otras ms comunes son las neoplasias de mama y pncreas que aparecen en edades ms tempranas que en la poblacin general. Se considera que la edad promedio en que aparecen estas neoplasias es a los 40 aos. El riesgo exacto del desarrollo de cncer en sndrome de Peutz-Jeghers no est bien determinado, pero se considera que es de nueve a 18 veces mayor que en la poblacin general. TRATAMIENTO La deteccin clnica de individuos asintomticos es fcilmente desarrollada por la pigmentacin perioral en la vida temprana y por la historia familiar. Se les debe realizar endoscopia superior e inferior completa y adicionar estudios contrastados o enteroscopia. Todos los plipos deben ser removidos para diferenciarlos histolgicamente del adenoma y por el alto riesgo de malignidad. Cuando los plipos se encuentran en el intestino delgado, lugar ms frecuente, se requiere de modernas tcnicas endoscpicas que facilitan vigilancia. Actualmente se realiza tratamiento quirrgico ms agresivo con enteroscopia intraoperatoria, la cual requiere laparotoma, enterotoma y, ocasionalmente, resecciones intestinales limitadas, ya que son frecuentes las recurrencias. Se tiene la necesidad de realizar un estrecho seguimiento de estos enfermos. Cada vez son ms los autores que abogan por un tratamiento agresivo y recomiendan: Endoscopia digestiva alta y baja cada 2 aos, comenzando a los 10 aos. Exploracin testicular anual desde los 10 aos. Exploracin de mamas anual con mamografa cada 2-3 aos desde los 25 aos. Examen plvico ginecolgico en la mujer con ecografa anual desde los 20 aos. Ecografa abdominal y pancretica cada 1-2 aos desde los 30 aos.

DIAGNSTICO Para el diagnstico de SPJ debe estar presente alguno de los siguientes criterios: a) b) c) d) Tres o ms plipos confirmados histolgicamente como plipos de Peutz Jeghers. Cualquier nmero de plipos de Peutz Jeghers con historia familiar Pigmentacin mucocutnea prominente y caracterstica con historia familiar Cualquier nmero de Peutz Jeghers y pigmentacin mucocutnea caracterstica

El intestino delgado se evala ya sea con una radiografa con bario (trnsito del intestino delgado) o una pequea cmara que uno se traga y toma luego mltiples imgenes a medida que viaja a travs del intestino delgado (endoscopia por cpsula). Los exmenes adicionales pueden mostrar: Intususcepcin (parte del intestino que se introduce en s mismo) Tumores benignos en el odo (exostosis)

Los exmenes de laboratorio pueden abarcar: Conteo sanguneo completo que puede revelar la presencia de anemia Pruebas genticas Guayacol en heces Capacidad total de fijacin del hierro (TIBC, por sus siglas en ingls)

DIAGNSTICO DIFERENCIAL Esta enfermedad forma parte del espectro del Sndrome de Poliposis Hereditarias que se subclasifican en dos grandes grupos como diagnstico, diferencial: a) Poliposis adenomatosa Familiar. Comprende la Enfermedad de Garner y la Enfermedad de Turcot, donde los plipos adenomatosos son considerados lesiones precancerosas en colon, es decir, invariablemente evolucionan a cncer colorectal en el tiempo. b) Poliposis hamartomatosa. Sndrome de Peutz-Jeghers, Poliposis Juvenil y la Enfermedad de Cowden (donde, a diferencia del SPJ, las lesiones cutneas son ppulas verrucosas elongadas alrededor de boca, nariz y ojos que se denominan triquelemonas y son el sello diagnstico). La endoscopia requiere de toma de biopsia dado que la imagen macroscpica es muy similar para plipos adenomatosos y hamartomatosos.

ASESORAMIENTO GENTICO El 84% de los pacientes con Peutz Jeghers desarrollan algn tipo de cncer que los conducir a la muerte alrededor de los 57 aos. El resto de los pacientes pueden tener una esperanza de vida normal. Los pacientes con SPJ presentan, en general, sntomas leves de depresin. Las personas afectadas con SPJ tienen un 50% de posibilidades por embarazo de transmitir la enfermedad a sus hijos. Algunas personas no tienen una historia familiar de SPJ y sin embargo desarrollan la mutacin, a sta mutacin se le conoce como mutacin de novo y tienen la misma posibilidad (50%) de transmitir la enfermedad a sus hijos.

1. George Jones has Peutz-Jeghers Syndrome. His wife, Susan, is unaffected. They have three children, George, Jr., Stephen and Carol. All three children had a 50% chance of inheriting the PJS gene. Subsequently, George, Jr. and Carol developed PJS. 2. George, Jr., and his wife, Connie, have two children. Although both children had a 50% chance of inheriting the PJS gene, neither did. 3. Stephen and his wife, Gloria, have two children. Since Stephen is unaffected there was no risk of PJS to his children. 4. Carol and her husband, Bill Smith, have two children. Both children had a 50% chance of inheriting the PJS gene, and both subsequently developed PJS.

1. Woo et al, Fam Cancer 2009 2. Van Lier et al, Clin Genet 2010

1. National Center for Biotechnology Information. Online Mendelian Inheritance in Man. Available at http://ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db-OMIM. 2. Connor JT. Aesculapian Society of London. Lancet 1895; 2: 1169. 3. Peutz JLA. Very remarkable case of familial polyposis of mucous membrane of intestinal tract and nasopharynx accompanied by peculiar pigmentations of skin and mucous membrane. Nederl Maandische v Geneesk 1921; 10: 134-146. 4. Jeghers H, McKusick VA, Katz KH. Generalized intestinal polyposis and melanin spots of the oral mucosa, lips and digits: A syndrome of diagnostic significance. N Eng J Med 1949; 241: 993-1005. 5. Bruwer A, Bargen JA, Kierland RR. Surface pigmentation and generalized intestinal polyposis (Peutz-Jeghers syndrome). Proc Staff Meet Mayo Clinic 1954; 29: 168. 6. Hemminki A, Tomlinson I, Markie D, et al. Localization of a susceptibility locus for PeutzJeghers syndrome to 19p using comparative genomic hibridization and targeted linkage analysis. Nat Genet 1997; 15: 87-90. 7. Hemminki A, Markie D, Tomlinson I, et al. A serine/threonine kinase gene defective in PeutzJeghers syndrome. Nature 1998; 391: 184-187.

8. Amos CI, Bali D, Thiel TJ, et al. Fine mapping of a genetic locus for Peutz-Jeghers syndrome on chromosome 19p. Cancer Res 1997; 57: 3653-3656. 9. Jenne DE, Reimann H, Nezu J, et al. Peutz-Jeghers syndrome is caused by mutations in a novel serine/threonine kinase. Nat Genet 1998; 18: 38-43.

BIBLIOGRAFIA

Consultado en lnea en http://eusalud.uninet.edu/misapuntes/index.php/S%C3%ADndrome_de_Peutz_Jeghers el da 28 de abril de 2011 Consultado en lnea en http://www.sld.cu/galerias/pdf/sitios/histologia/sistema_tegumentario.pdf el da 28 de abril de 2011 http://books.google.com/books?id=ApceLWluczwC&printsec=frontcover&dq=inauthor:%22Real+Academia+N acional+de+Medicina+(Spain)%22&hl=es&ei=LkG6Te3BGMPr0gHJyOhs&sa=X&oi=book_result&ct=result&re snum=1&ved=0CD8Q6AEwAA#v=onepage&q&f=false el da 28 de abril de 2011 Anales de la Real Academia Nacional de Medicina. Consultado en lnea en http://books.google.com/books?id=ApceLWluczwC&printsec=frontcover&dq=inauthor:%22Real+Academia+N acional+de+Medicina+(Spain)%22&hl=es&ei=LkG6Te3BGMPr0gHJyOhs&sa=X&oi=book_result&ct=result&re snum=1&ved=0CD8Q6AEwAA#v=onepage&q&f=false el da 28 de abril de 2011 Langman S. Aparato Digestivo. En: Embriologa mdica con orientacin clnica. 10a ed. Chile: Editorial mdica panamericana; 2008. p 211 - 235

Langman S. Sistema tegumentario . En: Embriologa mdica con orientacin clnica. 10a ed. Chile: Editorial mdica panamericana; 2008. p 347 - 350 Abdo J, Prez E, Bernal F. Sndrome de Peutz Jeghers. Revista mdica del Hospital General de Mxico. [Seriada en lnea] 2005; 68: 2 [8 pginas]. Disponible en: http://www.medigraphic.com/pdfs/h-gral/hg2005/hg052h.pdf Consultado el da 28 de abril del 2011 Pinto J, Rebaza S, Muoz S, Maco V. Sndrome de Peutz Jeghers y Adenocarcinoma de colon. Revista de gastroenterologa del Per [Seriada en lnea]. 2004; 24: 4. p 363 - 367. Disponible en: http://www.scielo.org.pe/scielo.php?pid=S1022-51292004000400011&script=sci_abstract Cosultado el da 28 de abril del 2011 Ferreyro M, Harris P, Larran F et al. Una familia con sndrome de Peutz Jeghers. Revista chilena de pediatra [Serida en lnea]. 2000; 71: 3. p 214 - 219. Disponible en: http://www.scielo.cl/scielo.php?pid=S037041062000000300007&script=sci_arttext Consultado en lnea el da 28 de abril del 2011