Anlogos de insulina

Dr. Manuel E. Licea Puig1

Resumen
Se han realizado considerables esfuerzos para desarrollar la insulina, ideal en el tratamiento de la diabetes mellitus (DM). La tecnologa recombinante del cido desoxiribonucleico (ADN) ha permitido el desarrollo de la insulina humana; sin embargo, esta no ha resuelto totalmente los problemas relacionados con la inmunogenicidad, entre otros problemas. Por tanto, las nuevas tecnologas son aplicadas para crear los anlogos de insulina. Este trabajo se propone como objetivos revisar aspectos farmacolgicos y clnicos relevantes, relacionados con los anlogos de insulina, as como su utilidad en el tratamiento de la DM. Los anlogos de insulina surgen de modificaciones bioqumicas de la insulina humana. Estas modificaciones de la molcula de insulina alteran tanto la absorcin como el inicio y la duracin de la accin, lo que ofrece ventajas sobre las insulinas convencionales. En la actualidad se dispone de tres anlogos de insulina de accin rpida: la insulina lispro, la asprtica y la glulisina, y de tres anlogos de accin prolongada: la insulina glargina, detemir y el albulin. El albulin es el ltimo anlogo de accin prolongada comunicado, el cual se est sometiendo actualmente a variados estudios in vitro y en vivo. Adems, se han desarrollado diversas formulaciones donde estn premezclados los anlogos de insulina de accin rpida con anlogos de accin prolongada. Los anlogos de insulina de accin rpida han demostrado un modesto beneficio global frente a las insulinas convencionales en los diabticos tipo 1. Los anlogos de accin prolongada centran su atencin en las personas con DM con episodios hipoglucmicos nocturnos. Se necesitan estudios a ms largo plazo para confirmar la seguridad y los beneficios de estos preparados, as como precisar su efecto sobre las complicaciones micro y macroangiopticas de la DM. Palabras clave: Anlogos de insulina, insulina lispro, insulina asprtica, glulisina, insulina, glargina, insulina detemir, insulina albulin, diabetes mellitus. Desde hace muchos aos se han realizado considerables esfuerzos en tratar de desarrollar la insulina ptima para el tratamiento de la diabetes mellitus (DM). La tecnologa recombinante del ADN surgi en la dcada del 80, lo que permiti el desarrollo de la insulina humana. Sin embargo, este tipo de insulina no ha resuelto totalmente los problemas relacionados con la inmunogenicidad, entre otros aspectos. Por tanto, las nuevas tecnologas se han aplicado para crear los anlogos de la insulina, los que surgen de la modificacin bioqumica de la insulina humana. Estas modificaciones de la molcula de la insulina humana alteran tanto el inicio, la absorcin, as como la duracin de su accin, lo que permite imitar la actividad basal y el pico de actividad de la insulina, de forma similar a la producida por las clulas b del pncreas.1 El control glucmico estricto logrado con el empleo de dosis mltiples de insulina es capaz de disminuir el riesgo de complicaciones tardas de la DM, tales como: la retinopata, la nefropata y la neuropata.2 A pesar de los aparentes buenos resultados de esta modalidad teraputica, la que trata de imitar la secrecin fisiolgica de la insulina, no han logrado de forma absoluta los objetivos de un control glucmico estricto. En esta revisin nos proponemos comentar los aspectos farmacolgicos y

clnicos ms relevantes relacionados con los anlogos de insulina, as como su utilidad en el manejo teraputico de las personas con DM.
Necesidades y limitaciones de la terapia insulnica convencional

El Diabetes Control and Complications Trial Research Group (DCCT)2 evalu el resultado del tratamiento intensivo insulnico frente al tratamiento insulnico convencional en diabticos tipo 1 y confirm que el intensivo retrasa el comienzo y progresin de la retinopata, la nefropata y la neuropata. Sin embargo, este proceder tiene limitaciones en su capacidad para controlar la glucemia sin el riesgo de hipoglucemia e hiperinsulinemia.3 En un intento de superar las limitaciones antes sealadas se han buscado mtodos teraputicos alternativos, tales como: la administracin de insulina intravenosa, transdrmica e inhalada. Estos procederes an tienen limitaciones, las que se han relacionado con su absorcin, reacciones locales y seguridad a largo plazo. En estos momentos se trabaja con mayores perspectivas en el uso de los anlogos de insulina de accin rpida para lograr el control glucmico posprandial y de accin prolongada para cubrir los requerimientos basales de insulina.4,5 En la actualidad, el objetivo del tratamiento insulnico va dirigido a lograr un estado normoglucmico, lo que evita la hipoglucemia y en lo ms posible el hiperinsulinismo. El tratamiento insulnico debe ajustarse hasta donde sea posible a simular la secrecin endgena de insulina, la cual se caracteriza por la presencia de picos de insulinemia de 80-120 uU/mL tras la ingestin de alimentos y hasta 15-30 min despus de estos, acompaado de una secrecin basal de insulina entre las comidas y durante la noche en el lmite de 5-10 uU/mL a las 2-4 h, con el propsito de controlar la produccin heptica de glucosa. El valor de la glucemia en ayunas est ntimamente ligada a la produccin heptica de glucosa. Este valor condicionara la glucemia del resto del da, por lo que es de particular inters alcanzar un control glucmico ptimo nocturno, en particular en personas con DM tipo 2. Sin embargo, por las caractersticas farmacocinticas de las preparaciones actuales de insulina, lo sealado anteriormente no permite reproducir fielmente este patrn fisiolgico. Por tanto, limitan el lograr un control glucmico ideal sin el riesgo de hipoglucemia, hiperinsulinismo y ganancia de peso.6 En los sujetos normales la ingestin de alimentos induce a una rpida elevacin de los niveles plasmticos de insulina, se alcanza el pico mximo a los 30 y 60 min,7 y disminuye con rapidez hasta los niveles basales despus de 120-180 min. Sin embargo, la fase inicial de elevacin de los niveles de insulina plasmtica tras su administracin se presenta de forma lenta y alcanza su pico mximo alrededor de 1-4 h despus de la inyeccin, cuyo efecto perdura hasta 8 h.4 El perfil insulnico antes sealado est sujeto a importante variabilidad, tanto intraindividual como interindividual. El lento incremento de los niveles de insulina tras su administracin da lugar a una fase inicial de hipoinsulinemia y aparicin tarda de hiperinsulinemia e hipoglucemia. Por tanto, el tiempo ptimo para inyectar la insulina regular debe ser de 30-60 min antes de la ingestin de las comidas principales, con el objetivo de controlar la hiperglucemia posprandial. En condiciones fisiolgicas normales las bajas concentraciones de insulina (<1 nM) circulan en forma de monmeros. Cuando estos valores aumentan determinan la formacin de dmeros no polares que, en soluciones neutras y en presencia de cinc, se combinan para formar estructuras ms complejas, los hexmeros de insulina,8base de

las soluciones de la insulina regular. Para que la insulina se absorba es necesario que tras su administracin sufra un proceso de disociacin, durante el cual se formen dmeros y monmeros, estructuras estas capaces de difundirse a travs de la membrana capilar hacia el torrente circulatorio.
Anlogos de insulina de accin rpida

En los ltimos aos se han logrado importantes avances en las tcnicas de diseo molecular y de ADN recombinante, lo que ha permitido obtener molculas en las que se han realizado sustituciones de aminocidos (una o dos sustituciones) en la molcula de insulina, con el objetivo de reducir las interacciones monmero-monmero. 3,7,8 La absorcin de esta insulina monomrica desde el tejido celular subcutneo es sustancialmente superior a la insulina regular, especialmente durante los primeros 2030 min despus de su administracin por va subcutnea.3 Insulina lispro Estructura molecular. En 1996, la Federacin Americana de Diabetes aprob la primera sustancia anloga de insulina, la insulina lispro (insulina humana Lis B28, Pro B29). Es de origen ADN recombinante. Se logr con la inversin de dos aminocidos, prolina y lisina, en las posiciones 28 y 29 de la cadena B de la molcula de insulina humana. Este cambio de lugar de los aminocidos determina una variacin en la conformacin del carbono terminal de la cadena B, que estearicamente impide la capacidad de los monmeros de insulina para formar dmeros.3Estudios cromatogrficos por exclusin de tamao, as como circulares de dicroinismo y de ultracentrifugacin han demostrado la naturaleza monomrica de la insulina lispro, lo que determina que tenga un inicio rpido de accin y una duracin reducida. Torlone9 observ en diabticos tipo 1 pptido C negativo, que el tiempo de concentracin mximo de la insulina lispro plasmtica fue a los 41 4 min. Se recomienda utilizar la insulina lispro por va subcutnea, aunque vale aclarar que algunos ensayos experimentales sugieren que esta insulina acta exactamente igual que la insulina humana regular cuando se administra intravenosamente.10

Farmacocintica. La insulina lispro tiene un inicio de accin rpida de aproximadamente de 5-15 min y una duracin reducida de 2-4 h. Esta insulina ha sido diseada con su inicio, pico y duracin, con el propsito de imitar las concentraciones fisiolgicas de la insulina en la sangre en respuesta al aumento de la glucemia posprandial. Por tanto, la insulina lispro se puede administrar inmediatamente antes de las comidas principales e incluso inmediatamente despus de estas.
Mltiples factores pueden influir en la absorcin subcutnea de la insulina lispro, de forma similar a lo que ocurre con la insulina humana regular.11 La mayor absorcin ocurre cuando se aplica en la regin abdominal y la tasa de absorcin aumenta por los efectos del calor.12 Se han realizado estudios con el empleo de clamp euglucmico para comparar las concentraciones plasmticas pico entre la insulina lispro y la insulina humana regular, y se han comprobado picos significativamente mayores con la insulina lispro.1 La potencia hipoglucemiante de la insulina lispro es equivalente a la insulina regular,13aunque algunos investigadores afirman que la potencia de la primera es

ligeramente superior.14 En la tabla se muestran las caractersticas farmacocinticas de la insulina lispro. El tiempo para alcanzar la actividad pico de la insulina humana regular es dosis dependiente, a diferencia de la insulina lispro que no depende de la dosis.15

Tabla. Farmacocintica de los diferentes tipos de insulina

Tipos de insulina Humana regular Lispro Asprtica Glulisine NPH Glargina

Detemir

Inicio de la accin 30-60 min 5-15 min 5-15 min 5-15 min 1-2 h 1-2 h
1-2 h

Accin mxima (h) 2-4 1-2 1-2 1-2 5-7 *

*

Duracin de la Accin (h)

5-7 2-4 2-5 4-6 12-13 24

16-18

NPH: Neutral Protamin Hagedorn o isofana. *: Insulina sin pico pronunciado de accin mxima.

Aspectos inmunolgicos. El desarrollo de anticuerpos producidos por la administracin exgena de insulina retarda el inicio de su accin, modifica el pico mximo de accin y la duracin del tiempo total de accin.16 La insulina lispro no ha evidenciado que sea capaz de incrementar la inmunogenicidad.17 No se han comprobado diferencias al comparar la insulina lispro con la insulina humana regular, en relacin con la frecuencia de reacciones alrgicas, efectos secundarios y ttulos de anticuerpos antiinsulnicos.18 No se dispone de suficientes datos en relacin con la insulina lispro en nios pequeos (<6 aos), aunque la seguridad confirmada en los adolescentes es similar a la observada con la insulina humana regular.19 Aspectos clnicos. La insulina lispro se absorbe ms rpido que la insulina humana regular cuando se inyecta subcutneamente en sujetos no diabticos.20 Si se emplea insulina lispro en rgimen teraputico de dosis mltiples se recomienda, teniendo en cuenta su comienzo de accin ms rpido, que se administre justamente antes de las comidas principales, a diferencia de la insulina humana regular que debe inyectarse de 30-60 min antes de la ingestin de los alimentos.20 En el anexo 1 se muestran las ventajas y desventajas potenciales de la insulina lispro cuando se compara con la insulina humana regular.3 Las concentraciones de glucosa asociadas a las comidas son de 20-70 mg/dL (1- 4 mmol/L) ms bajos en los que utilizan insulina lispro, cuando se compara con los que emplean insulina humana regular.11 Las concentraciones medias de glucosa plasmtica determinadas antes de las comidas tienden a ser ms elevadas en los que reciben insulina lispro. Estos hallazgos podran explicarse por las bajas concentraciones de insulina plasmtica basales (ejemplo: insulina isofane de la noche). Por tanto, no es sorprendente que los valores de hemoglobina glicosilada A1c (HbA1c) disminuyan

menos durante el tratamiento con este tipo de anlogo. Cuando se emplean conjuntamente con la insulina lispro dos dosis de insulina isofane (maana y noche), se logra obtener una disminucin significativa de los niveles de HbA1c, con lo que se alcanza un buen control metablico.21 El vaciamiento gstrico es un factor de gran importancia en el tiempo de incremento de los niveles de la glucemia posprandial22 y las caractersticas de la composicin de los alimentos tienen una influencia determinante en la funcin gstrica. Evidentemente, los alimentos lquidos se absorben ms rpidamente que los slidos.23 Cuando el contenido de grasa de los alimentos es alto, el vaciamiento gstrico se hace ms lento.1,5 Por tanto, aquellas personas que ingieren una dieta con un contenido elevado de grasa y que son tratados con insulina lispro, pueden tener una mayor predisposicin a presentar hipoglucemias posprandiales. Se ha sugerido que una forma de evitar este efecto indeseable, sera indicar la insulina lispro despus de la ingestin de los alimentos. Strachan y Frier24realizaron un estudio dirigido a comparar la dinmica de la glucemia pre y posprandial en diabticos tipo 1 tratados con insulina lispro, mediante el uso de test de alimentos con diferente composicin. Concluyeron que cuando se consume alimento con alto contenido en carbohidratos, el tiempo ideal para administrar la insulina lispro es preprandial; sin embargo, cuando los alimentos tienen un alto contenido de slidos y grasas es preferible indicar la insulina lispro posprandial. Zinman25 compar la insulina lispro con la insulina humana regular en 30 diabticos tipo1 administradas en una infusin continua subcutnea. Despus de tres meses de tratamiento, los niveles de HbA1c disminuyeron a un 0,4 % (p = 0,04), y present menos episodios hipoglucmicos el grupo tratado con insulina lispro. Otros estudios clnicos tambin han demostrado que la insulina lispro, comparada con la insulina humana regular, mejora los valores de HbA1c, los de glucemia posprandial, y adems mejora la percepcin de las hipoglucemias, cuando se compara con sujetos tratados con insulina humana regular.21,26 Janssen27 evalu la cintica de la insulina y el control glucmico nocturno con un nuevo anlogo de la insulina de accin intermedia (lispro protamina neutras [NPL]) y no encontr diferencias significativas entre la insulina NPH (Neutral Protamin Hagedorn o isofane) y la NPL, al analizar el rea bajo la curva para la insulina y los niveles de glucemia e insulinemia predesayuno, y concluy que tanto la insulina NPH como la NPL son igualmente efectivas en controlar la glucemia nocturna. La mayor naturaleza pulstil de la terapia con insulina lispro puede incrementar el nmero y la afinidad de los receptores para la insulina a niveles similares a lo observado en sujetos sanos.28 Por otra parte, si bien la afinidad de la insulina lispro por el receptor insulin growth factor-1 (IGF-1) es ligeramente mayor in vitro, esto no determina diferencias en la actividad estimulante del crecimiento celular in vivo . Anderson29 compar el tratamiento con insulina lispro inyectada inmediatamente antes de la comida, con insulina humana regular inyectada 30-45 min antes de los alimentos en diabticos tipo 2, y concluy que la insulina lispro es ms efectiva en disminuir significativamente la hiperglucemia posprandial y la frecuencia de hipoglucemias en estas personas. Algunos estudios comunican la preferencia de los pacientes por el empleo de la insulina lispro sobre la insulina humana regular, ya que puede administrarse inmediatamente

antes de la ingestin de los alimentos, lo que les da mayor flexibilidad y libertad para sus actividades cotidianas.30 No disponemos de informacin hasta el momento que justifique el empleo de la insulina lispro en las gestantes diabticas, en nios <6 aos y en personas de la tercera edad. La posibilidad de poder administrar la insulina lispro en el perodo posprandial en nios pequeos con diabetes tipo 1, permite dosificar la dosis de acuerdo con la cantidad de alimentos que ingiera, lo que reduce la posibilidad de episodios hipoglucmicos.

Insulina asprtica
Estructura molecular. Es otro anlogo de insulina de accin rpida. Es idntico estructuralmente a la insulina humana regular, salvo por la sustitucin de prolina en la posicin28 de la cadena B de la insulina por cido asprtico. Esta sustitucin reduce la habilidad de la molcula de insulina para formar hexmeros, lo que determina sus caractersticas farmacocinticas.31 Su accin se inicia a los 5-15 min despus de la inyeccin; alcanza un pico mximo de accin a la 1-2 h, con una duracin de 2-5 h. Se absorbe el doble de rpido, alcanza una concentracin srica dos veces mayor y dura la mitad del tiempo, cuando se compara con la insulina humana regular.32 Se debe inyectar antes de las comidas principales, o incluso despus de comer cuando sea necesario33. Farmacocintica. Diferentes factores pueden influir en la absorcin subctanea de la insulina asprtica, de forma similar a lo que ocurre con la insulina lispro y la insulina humana regular.6 Sus caractersticas farmacocinticas no se afectan en personas con disfuncin heptica o renal, ni en los obesos. La afinidad de la insulina asprtica por el receptor de la insulina y por el receptor de IGF-1 es similar a la observada con la insulina humana regular.34 En la actualidad, se dispone de datos limitados en relacin con su seguridad a largo plazo, su asociacin con la progresin de las complicaciones tardas de la DM y su potencial mitognico y carcinognico. Su perfil inmunolgico es similar a la insulina humana regular. No se posee suficiente informacin acerca del uso de este anlogo de la insulina en nios <6 aos, personas de la tercera edad, embarazadas y en la lactancia.34 Aspectos clnicos. Se han realizados diferentes ensayos clnicos dirigidos a comparar la insulina asprtica con la insulina humana regular, como parte de la terapia insulnica intensiva. Raskin35 observ en su estudio que el grupo tratado con insulina asprtica tuvo valores de HbA1c ms bajos y reduccin de las hipoglucemias nocturnas, cuando se compar con el grupo tratado con insulina humana regular. La insulina asprtica, administrada inmediatamente antes de las comidas, proporciona un mejor control de la glucemia en ayunas y posprandial tanto en diabticos tipo 1 como tipo 2, en relacin con la insulina humana regular indicada 30 min antes de las comidas.31 Algunos investigadores afirman que con el empleo de insulina asprtica se logra obtener valores de glucemia posprandial y de HA1c ms bajos, que los obtenidos con la insulina humana regular 33 En un estudio a largo plazo (3 aos de duracin) realizado por Amiel36 confirmaron resultados similares a los antes sealados. El empleo de insulina asprtica en nios y adolescentes determina cifras de glucemia posprandial y de HbA1c ms bajas, cuando se compara con la insulina humana regular.37 En una revisin, Cochrane, quien incluy 42 ensayos clnicos en los que se comparan los anlogos de insulina de accin rpida con las insulinas convencionales, seala que los anlogos de insulina disminuyen los valores de HbA1c 0,1 % ms que

las insulinas convencionales en personas con DM tipo 1, lo que no ocurre en los diabticos tipo 2. En ambos tipos de DM (1 y 2) parece disminuir la incidencia de hipoglucemia severa.38,39 Sin embargo, otros estudios realizados en personas con DM tipo 2 muestran una tendencia a valores de HbA1c ms bajos en aquellos que utilizan insulina asprtica, al compararlos con los que emplean insulina humana regular, aunque estas diferencias no fueron significativas.33 En el anexo 2 se resumen las ventajas y las desventajas de los anlogos de accin rpida (lispro y asprtica), al compararlos con la insulina humana regular.

Insulina glulisina
La insulina glulisina es un nuevo anlogo de insulina de accin corta, que se caracteriza por tener un inicio de accin rpida. Este anlogo fue creado por la sustitucin en la molcula de insulina humana del aminocido aspargina en la posicin B3 por lisina, y la lisina en la posicin B29 por glutamina. Se administra por va subcutnea.40 Algunos estudios han comparado la insulina humana regular con la insulina glulisina y afirman que esta ltima tiene una mayor rapidez de accin y una accin ms corta. Los datos disponibles de estudios farmacocinticos de la insulina glulisina son comparables con los obtenidos con la insulina lispro y la duracin de su accin es de 5-6 h.41 Mecanismos de accin. El sustrato-2 del receptor de la insulina (IRS-2) se ha implicado en el crecimiento y en la supervivencia de las clulas del pncreas. La insulina glulisina, por su nica actividad preferencial sobre la fosforilacin del IRS-2, proporciona una actividad antiapopttica frente a los cidos grasos y a las citoquinas (accin protectora sobre las clulas del pncreas), efectos que se han observados a dosis teraputicas.42 Ventajas. La insulina glulisina, al igual que los otros anlogos de accin corta, mimetiza la secrecin de insulina endgena de forma ms estrecha que la insulina humana regular. Por esta caracterstica este preparado puede administrarse incluso inmediatamente despus de las comidas sin riesgo de hipoglucemias.40 Como se sealo en prrafos anteriores, las novedosas propiedades antiapopttica de este anlogo puede contrarrestar la autoinmunidad y la lipotoxicidad que comprometen a las clulas pancretica.42 Desventajas. El C00H de la porcin terminal de la cadena B de la insulina parece estar relacionado con el transporte de la insulina a su afinidad al el receptor IGF-1. Es interesante el hecho de que este anlogo tiene una mayor afinidad con el receptor IGF1, lo que potencialmente incrementa el efecto mitognico, que puede tener mayor importancia con su uso a largo plazo. Desde el punto de vista clnico se impone realizar estudios a largo plazo para evaluar el potencial carcinogentico de este anlogo.43
Frmulas premezcladas de anlogos (insulinas anlogas bifsicas)

Son combinaciones de anlogos de accin rpida con su correspondiente asociacin protamnica de accin lenta.31 Los anlogos de insulina no se deben mezclar con la insulina NPH, pues la interaccin de los dos tipos de insulina afecta a las propiedades farmacocinticas.38,39 Los efectos de las insulinas anlogas bifsicas son similares a las descritas a los observados con las combinaciones de insulina convencional bifsica,

aunque las insulinas anlogas bifsicas pueden mejorar el control glucmico posprandial.44

Insulina asprtica bifsica (Novo Mix 30)

Contiene una mezcla de 30 % de insulina asprtica soluble (accin rpida) y una fase cristalina que corresponde a la insulina asprtica protamina (accin intermedia). Cuando se inyecta por va subcutnea, la accin se inicia entre los 10-20 min, y su efecto mximo es de 1-4 h despus de la inyeccin.31,33

Mezcla de insulina lispro (Mix 25 y Mix 30)

Se trata de una mezcla de insulina lispro (25 y 50 % del total) con insulina lispro protamnica (NPL). Su inicio de accin y su efecto mximo, despus de inyectada por va subcutnea, es similar a lo sealado para la insulina asprtica bifsica.31,33 Estos preparados premezclados no son capaces de proporcionar un control ptimo de la glucemia como el que se logra con la terapia insulnica intensiva, pero s mejoran el control glucmico posprandial con menos riesgos de hipoglucemias, cuando se compara con mezclas de insulina humana; sin embargo, no se precisan diferencias en relacin con los valores de HbA1c.31 Estas formulaciones premezcladas pudieran ser tiles en aquellas personas que rechazan la terapia insulnica intensiva, o bien en diabticos tipo 2 acostumbrados a regmenes menos agresivos o en aquellos que dependen de otras personas para que los inyecten.31 En caso de utilizarse las mezclas de anlogos debe indicarse 2 o 3 veces al da.

Anlogos de insulina de accin prolongada

Los preparados de insulina de larga accin (NPH, NPL, ultralenta y lenta) cuando son inyectados por va subcutnea evidencian en la prctica clnica algunos defectos farmacocinticos y farmacodinmicos. La insulina NPH y la lenta, cuando son administradas por va subcutnea, muestran un pico inicial 4-5 h despus de la inyeccin y, 5-6 h despus, la accin comienza a declinar rpidamente. Los diabticos tipo 1 tienen necesidades variables de insulina (menos entre la media noche y aproximadamente a las 3 a.m, y alrededor de 30 % ms de insulina entre las 4 y las 7 am). Todo lo anterior hace pensar que la inyeccin subcutnea de un preparado de larga accin ideal sera aquella capaz de proporcionar una entrega variable de insulina, es decir, menos insulina en la primera parte de la noche que en la segunda.

Insulina glargina
La insulina glargina fue la primera de las sustancias anlogas de la insulina de larga accin aprobada para su uso clnico. Se produce al aadir a la insulina humana, por tcnica del ADN recombinante, dos molculas de arginina en la regin C terminal de la cadena B y la sustitucin de la arginina por glicina en la posicin A21 de la cadena A.45Por tanto, es el resultado del agregado de dos cargas positivas que cambia el punto isoelctrico de pH 5,4 a 6,7, que hace la molcula menos soluble al pH fisiolgico del tejido subcutneo, y crea microprecipitados de glargina que se van absorviendo lentamente. Adems, la pequea adicin de cinc hace que cristalice en el tejido subcutneo, lo que retrasa an ms su absorcin. Se presenta como una

solucin clara (transparente) que no se puede mezclar con ninguna otra preparacin de insulina.46

Posologa. Debe aplicarse por va subcutnea solamente, una vez al da, preferentemente por la noche. La solucin es lmpida y no necesita agitarse antes de su administracin. El clculo de la dosis es individual. Est indicada en los diabticos tipo 1 que usan insulina NPH y presentan hipoglucemias nocturnas, hiperglucemias matutinas o no logran un buen control metablico,47,48 as como en los diabticos tipo 2 con antecedentes de hipoglucemia sintomtica recurrente y en personas que necesitan la administracin de dos dosis de insulina basal, adems del tratamiento con frmacos orales.31 Los datos de su utilidad en mujeres embarazadas y madres lactantes son insuficientes; de utilizarse en estos casos debe prescribirse con precaucin. Su empleo en nios >6 aos ha demostrado seguridad, cuando se indica en la tarde.31Este anlogo se ha utilizado con efectividad en la terapia combinada con preparados orales, los que incluyen las sulfonilureas, la metformina y la acarbosa.
Farmacocintica. Tras su administracin por va subcutnea se produce un perfil de concentracin plasmtica, sin picos durante casi 24 h, lo que la hace ser la insulina ms similar a la insulina basal secretada por el pncreas entre las comidas y durante la noche, y su accin comienza 1-2 h despus de administrarse por va subcutnea.47,49 La insulina glargina posee una actividad mitognica y estimuladora del crecimiento celular, similar a la insulina humana regular.50 Hay que tener en consideracin que la insulina glargina puede interactuar con diferentes frmacos, lo que puede modificar sus efectos farmacolgicos (ver anexo 2).

Efectos secundarios. El principal efecto adverso de este anlogo de insulina es la hipoglucemia; su frecuencia es menor cuando se administra al acostarse, al compararse con su administracin en la maana o en la tarde. Le sigue en orden de frecuencia el dolor o alguna reaccin en el sitio de la inyeccin (lipodistrofia, prurito y rash), y reacciones alrgicas, efectos todos que son mayores cuando se compara con la insulina NPH. No se han confirmado diferencias en relacin con el aumento de la inmunogenicidad, ni tampoco con el incremento de peso cuando se compara con la insulina NPH. En relacin con su influencia en la progresin de la retinopata diabtica, no hay informaciones disponibles que haga pensar que la insulina glargina entrae un mayor riesgo, al compararla con la insulina NPH.47,51,52
Eficacia clnica. Los estudios clnicos que utilizan insulina humana regular o lispro antes de las comidas principales han comparado la insulina glargina administrada a la hora de dormir con la NPH administrada tanto una como dos veces al da; demostraron que el grupo tratado con insulina glargina mostr valores de glucemias en ayunas menores y menos episodios hipoglucmicos que los tratados con insulina NPH.53 Otras investigaciones realizadas en diabticos tipos 1 y 2 evidenciaron que con el empleo de la insulina glargina los episodios hipoglucmicos nocturnos son menos frecuentes, al compararla con una dosis nica de insulina NPH.53-58 Lepore54 compar la farmacocintica y la farmacodinmica de la insulina glargina, un anlogo de accin prolongada con la insulina NPH e insulina lispro (infusin continua de insulina subcutnea - ICIS) en 20 diabticos tipo1 pptido C negativo, y comprob que la NPH y la ultralenta son insulinas con picos. La duracin de la accin de la ultralenta

fue mayor, pero con gran variabilidad intersujetos, lo que tambin fue mayor que con la insulina NPH. Se confirm que la glargina es una insulina sin picos, con una duracin cercana a las 24 h y con variabilidad intersujetos muy baja al compararla con la insulina NPH y la ultralenta, y plantea que la insulina glargina es el sello de oro para reemplazar la insulina basal. Se ha sealado por algunos investigadores que las personas con diabetes tipo 2 bien controladas con insulina NPH, pueden no tener beneficios adicionales con la insulina glargina y que no hay suficientes evidencias en relacin con la indicacin de la insulina glargina en el control de las hipoglucemias sintomticas y las severas.56,57 Estudios realizados en nios han confirmado que la insulina glargina disminuye significativamente los valores de glucemia en ayunas en comparacin con la insulina NPH, sin observarse diferencias en relacin con las cifras de HbA1c. Sin embargo, los episodios hipoglucmicos nocturnos graves fueron menos numerosos en los tratados con la insulina glargina.31

Insulina detemir
Es un anlogo soluble de insulina de accin prolongada obtenida por tcnica de ingienera gentica, en el cual se le adiciona un cido graso de 14 carbonos (cido mirstico) en posicin B29 a la molcula de insulina humana. Esta adicin permite la unin en forma reversible a la albmina.55 La insulina detemir circulante est unida a la albmina en ms del 98 % y solo su fraccin libre (no unida a la albmina) puede unirse a los receptores de insulina de las clulas diana.54 Este mecanismo determina que se prolongue la duracin de su accin. La insulina detemir se caracteriza por no presentar pico mximo de accin y se puede aplicar de forma nica matinal y/o al acostarse. Debe administrarse en una dosis mayor que la de la insulina NPH para lograr una potencia hipoglucmica equivalente.58 Produce menor ganancia de peso que la insulina NPH y posee menor poder mitognico que la insulina humana por ser menos potente en su capacidad de unin al receptor IGF-1.31 Posologa. La insulina detemir es un anlogo de insulina de accin prolongada que se utiliza como insulina basal, en combinacin con insulina de accin rpida y de corta duracin antes de las comidas principales. Se administra una o dos veces al da en dependencia de las necesidades individuales. Como ocurre con todos los tipos de insulina, en las personas de la tercera edad con insuficiencia renal o heptica se debe intensificar el automonitoreo diario de la glucemia. Al igual que la insulina humana, la absorcin puede ser mayor cuando se inyecta en el abdomen o en la regin deltoidea. Farmacocintica. La duracin de la accin de la insulina detemir es de aproximadamente de 20 h, con un perfil ms plano que la insulina NPH y con ninguna alteracin en su espectro en personas con disfuncin renal o heptica y tiene menor variabilidad de la absorcin que la insulina NPH.58,59 La respuesta farmacodinmica es proporcional a la dosis (efecto mximo, duracin de accin y efecto total). Al comparar la insulina detemir con la NPH se observa da a da en la primera menos variabilidad en las concentraciones plasmticas. Efectos secundarios. Se describe que las hipoglucemias mayores se observan en 6 %. Se ha descrito en 2 % de los usuarios reacciones locales en el sitio de la inyeccin

(enrojecimiento, prurito), por lo general transitorio y que generalmente desaparecen con la continuacin del tratamiento. Si no se rota el sitio de la inyeccin puede desarrollarse lipodistrofia en el rea de la inyeccin. Al igual que ocurre con todas las insulinas puede observarse edema al inicio del tratamiento, el que es usualmente transitorio. Es menos frecuente la presencia de rash alrgico.31

Eficacia y seguridad clnica. Se ha confirmado que la insulina detemir tiene efectos ms consistentes y predecibles en relacin con la glucosa sangunea que la insulina NPH y la glargina.58-60 Otros investigadores describen que la insulina detemir proporciona mejor control glucmico, reduce el riesgo de hipoglucemias sin aumento de peso y permite una mayor flexibilidad a la hora de la administracin, al compararla con la insulina NPH.60 La eficacia y la seguridad de su uso ha sido demostrada en los nios y en los adolescentes en edades comprendidas entre 6-17 aos. En nios <6 aos no han sido estudiadas la eficacia y seguridad de la insulina detemir.61,62 La insulina detemir puede interactuar con otros frmacos y modificar su respuesta metablica (ver anexo 3).
Se espera que con el empleo de estos preparados se puedan obtener valores de HbA1c adecuados, menor variabilidad de los niveles de glucemia da a da, menos hipoglucemias y perfiles de insulina ms prximos a la fisiologa normal. Se necesitan estudios a ms largo plazo que permitan afirmar que estos preparados son beneficiosos y seguros en las personas con DM, as como evaluar su efecto sobre la aparicin y progresin de las complicaciones micro y macroangiopticas de la DM.

Insulina albulin
Recientemente Duttaroy63 desarroll un nuevo anlogo de insulina de accin prolongada (albulin) en el ao 2005. El albulin es un anlogo de insulina de una cadena simple que puede ser producido en levadura o en clulas de mamferos. Consiste en el enlace simultneamente de las cadenas A y B de la insulina humana por un decapptido fusionado al NH2 terminal de la albmina srica humana nativa. Estudios de transporte de receptor realizados en varias lneas celulares han mostrado que el albulin tiene una menor afinidad que la insulina humana para el transporte de la insulina al receptor. En la actualidad se desarrollan estudios experimentales y clnicos para definir las ventajas y desventajas de este anlogo.39

Anexo 1. Ventajas y desventajas de los anlogos de insulina accin rpida (lispro y asprtica) al compararlos con la insulina humana regular Ventajas Desventajas

Perfil de accin ms parecido a la insulina endgena en relacin con la ingesta. Reduce los aumentos posprandiales de la

Alto costo.

Puede requerir aumento de dosis o del nmero de insulina basal.

glucemia.

Reduce la frecuencia de hipoglucemias (nocturnas). Mayor disminucin de la HbA1c en diabticos tipo 1.

Datos insuficientes acerca de su efecto en nios <6 aos, tercera edad, embarazadas y en la lactancia. Concentraciones de insulina srica ms bajas y desarrollo ms rpido de cetoacidosis, de existir un defecto en la bomba de infusin continua. Seguridad y beneficios a largo plazo sin establecer.

Mayor conveniencia en trminos de intervalos entre inyecciones y comidas.

Anexo 2. Insulina glargina: interacciones con otros frmacos

Potencian el efecto hipoglucemiante. Antidiabticos orales, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, disopiramida, inhibidores de la monoaminooxidasa, disopiramida, fibratos, fluoxetina, pentoxifilina, propoxifeno, salicilatos, antibiticos tipo sulfamidas. Reducen el efecto hipoglucemiante. Corticoesteroides, danazol, diazoxido, diurticos, glucagn, isoniazida, estrgenos y progestgenos, derivados de la fenoticina, somatotropina, simpaticomimticos (ejemplo. Adrenalina, salbutamol, terbutalina) y hormonas tiroideas. Potencian o disminuyen el efecto hipoglucemiante. Betabloqueadores, clonidina, sales de litio y el alcohol.

Anexo 3. Insulina detemir: interaccin con otros frmacos

Pueden reducir los requerimientos de insulina. Antidiabticos orales, inhibidores de la monoaminooxidasa, betabloqueadores no selectivos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, salicilatos y alcohol. Pueden incrementar los requerimientos de insulina. Tiazidas, glucocorticoides, hormonas tiroideas, betasimpaticomimticos, hormona

del crecimiento, octreotide y danazol.

Pueden enmascarar los sntomas de hipoglucemia y retraso de la recuperacin. Betabloqueadores. El alcohol intensifica y prolonga el efecto hipoglucemiante de la insulina.