Numro 9, Avril 2001

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Linsuline : protine du 20me sicle

Vivienne Baillie Gerritsen (Traduction : Sylvie Dthiollaz)

Si lon devait dcerner le titre de protine du 20me sicle , ce serait sans doute linsuline qui lemporterait. En 1926, cette hormone fut lune des premires protines tre cristallise dans sa forme pure. Elle fut galement la premire protine tre compltement squence en 1955, puis la premire tre synthtise chimiquement en 1958 - en quantit cependant insuffisante pour une production commerciale - et finalement, la premire protine humaine produite par la biotechnologie en 1979, alors que sa squence nuclotidique ntait mme pas encore connue ! Linsuline est ainsi sur le devant de la scne scientifique depuis plus de 50 ans. Pour quelle raison ? Son rle central dans une certaine affection nomme diabte ny est bien sr pas tranger.

Le diabte est une maladie cause par un taux trop lev de glucose dans le sang. Cest dans le Papyrus dEbers , vendu lgyptologue allemand Georg Moritz Ebers en 1872, que se trouve la premire description de cette maladie du sucre . Retrouv ct dune momie dans la tombe de Thbes, ce papyrus aurait t crit entre 3000 et 1500 ans avant J.C. Il sagit dune collection de textes mdicaux dcrivant diverses maladies. A lpoque et jusquau dbut du 20me sicle, seuls lopium et toutes sortes de rgimes taient employs pour traiter les diabtiques. Malgr lutilit de lopium pour diminuer langoisse des malades et des rgimes pour contrler le niveau de glucose dans le sang, la plupart ne survivait pas plus dune anne. Aujourdhui, il y a plus de 15 millions de diabtiques travers le monde et un grand nombre dentre eux peut vivre grce une injection quotidienne dinsuline. Mais quel est le rle de linsuline ? Ce sont les cellules pancratiques qui produisent linsuline en rponse la prsence de glucose dans le sang. Une fois relche dans la circulation sanguine, linsuline contrle le taux de glucose en inhibant sa libration par le foie et en le dirigeant vers les muscles et le tissu adipeux via des rcepteurs insuline prsents sur la membrane plasmique de la plupart des cellules. L, le glucose est converti en carbohydrates complexes, protines et graisses, qui seront ensuite stocks. Lorsque linsuline est dficiente ou nest pas relche dans le sang, le taux de glucose sanguin augmente et celui-ci nest pas

distribu aux cellules qui en ont besoin pour fonctionner. A long terme, un diabtique qui nest pas soign peut tomber dans le coma, parce que son corps nest littralement pas recharg .

Tableau de Banting et son assistant Best dans le laboratoire o fut pour la premire fois isole linsuline.
Avec laimable autorisation de Dr. Brenda J. Andrews, Professor & Chair, Banting & Best Department of Medical Research

Cest le chirurgien canadien Frederick Banting qui fut le premier isoler linsuline en 1922. Cependant, la recherche sur le diabte date dj des annes 1880. Deux physiologistes et pathologistes allemands, Oskar Minkowski et Joseph von Mering, pratiqurent lablation de la

glande pancratique sur des chiens qui dvelopprent alors tous les symptmes du diabte et moururent rapidement. Une recherche plus approfondie permit par la suite de cibler plus prcisment lorigine du diabte dans les lots de Langerhans, des amas de cellules spcialises au sein du pancras. En 1910, un physiologiste anglais, Sir Edward Albert Sharpey-Schafer, suggra quun seul composant chimique manquait dans le pancras des diabtiques. Il lappela linsuline . En 1920, Frederick Banting isola un extrait partir des lots de Langerhans (quil appela isletin ) et linjecta des chiens diabtiques. Le taux de glucose anormalement lev dans le sang de ces chiens diminua et ils survcurent aussi longtemps quon leur administra lextrait. Le mme extrait fut ensuite inject un adolescent atteint du diabte, qui vit sa condition samliorer de jour en jour. La nouvelle se rpandit travers le monde comme une trane de poudre et en 1923 dj, de grands laboratoires produisaient de linsuline. Il existe deux formes principales de diabte : le diabte insulino-dpendant (type I) et le diabte insulino-indpendant (type II). A lpoque, on administrait aux patients qui souffraient de diabte de type I de linsuline de buf ou de porc, qui diffrent trs peu de lhormone humaine. Cependant, des complications pouvaient surgir, telles que des allergies. Aujourdhui, grce au gnie gntique, cest de linsuline humaine que lon injecte aux malades. Evidemment, linsuline recombinante cote chre et de nombreux pays du Tiers Monde ne peuvent soffrir que lhormone dorigine bovine ou de porc, avec ses complications. En 1941, Banting se tua dans un accident davion. Sa maison est aujourdhui devenue le Banting Museum and Education Centre . Une flamme de lespoir y brle dans une immense boule de granit de 5 tonnes. Le jour o lon trouvera un remde contre le diabte, cette flamme sera teinte. Une fois tabli que linsuline tait bel et bien une protine, il fallut encore attendre 1955 pour que Frederick Sanger, un biochimiste britannique, russisse la squencer. Cette date est importante pour la bioinformatique et, en particulier, pour les banques de donnes de squences de protines. Aujourdhui, il semble vident pour tout biologiste quune protine est une squence dacides amins. Pourtant, lorsque Sanger commena tudier la molcule dinsuline, il ne savait pas de quelle manire les acides amins interagissaient entre eux. Dans le

discours quil fit loccasion de la remise du Prix Nobel quil reut en 1958, il dclara ce propos : Les rsultats [] indiquent que les protines sont des substances chimiques dfinies, qui possdent une structure unique dans laquelle chaque position de la chane est occupe par un, et un seul, rsidu dacide amin . Sanger ne se contenta pas de squencer la molcule dinsuline, il tablit aussi que les acides amins formaient une chane. Par la suite, il dveloppa galement des mthodes de squenage de lADN, ce qui lui valut un deuxime Prix Nobel en 1980 ! Le problme de base du squenage tait le mme , crivit-il ce thme fut au centre de toute ma recherche depuis 1943, la fois par sa fascination intrinsque et par ma conviction que la connaissance de la squence contribuerait de manire importante notre comprhension de la matire vivante . Le clbre Centre Sanger situ en Angleterre - un centre de recherche ddi la cartographie et au squenage de gnomes, parmi lesquels le gnome humain - fut nomm ainsi en lhonneur du biochimiste britannique. Ainsi le squenage de linsuline fut lorigine du squenage automatique des protines et de ce qui allait bientt devenir un besoin croissant de banques de donnes de squences de protines. La premire banque de ce type fut dite sous la forme dun livre en 1965 par la dfunte Margaret O. Dayhoff et portait le nom de Atlas of Protein Sequence and Structure. De l naquit la bien connue Protein Information Resource (PIR), cre en 1984 par la National Biomedical Research Foundation. Naturellement, Swiss-Prot fait aussi partie de la descendance de cette toute premire squence protique. En effet, sans linsuline, Banting et Sanger, les sciences biomdicales et la bioinformatique nen seraient pas l o elles en sont aujourdhui.

Rfrences Swiss-Prot
Insulin, Bos taurus (bovin) : P01317 Insulin, Homo sapiens (humain) : P01308 Insulin, Sus scrofa (porc) : P01315

Rfrences
1. Dcouverte de linsuline Thse de doctorat (en anglais) http://www.ysbl.york.ac.uk/~mgwt/thesis-tth/chapter1.html Sir Frederick Banting Histoire de linsuline (en anglais) http://www.newtecumseth.library.on.ca/banting/database/000118b.html Autobiographie de F. Sanger (en anglais) http://nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/1980/sanger-autobio.html Sanger F. Chemistry of Insulin ; determination of the structure of insulin opens the way to greater understanding of life processes Science 129:1340-1344 (1959) PMID: 13658959

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