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Repblica Bolivariana de Venezuela Instituto Venezolano de los Seguros Sociales Hospital Dr.

Adolfo Pons Postgrado de Anestesiologa Monitores: Dra. Raquel Rochard

PANCURONIO VECURONIO

Dra. Idanis Isabel Gonzalez Villalobos C.I: V-11.864.703 Residente de Primer Ao

Maracaibo, Noviembre 2011

ndice

Introduccin I.- Bloqueadores Neuromusculares No Despolarizantes II.- Caractersticas del Bloqueo No Despolarizante III.- Bromuro de Pancuronio IV.- Qumica V.- Farmacocintica VI.- Farmacodinmica VII.- Efectos Secundarios VIII.- Consideraciones Especiales IX.- Indicaciones X.- Contraindicacin XI.- Vecuronio XII.- Qumica XIII.- Farmacocintica XIV.- Farmacodinmica XV.- Efectos Secundarios XVI.- Consideraciones Especiales XVII.- Indicaciones

Introduccin

Los Bloqueadores Neuromusculares No Despolarizantes (BNMND) son los que ocupan los receptores postsinptico y presinpticos de la unin neuromuscular en forma competitiva, unindose a una de las subunidades alfa del receptor y de este modo bloquean la accin despolarizante normal de la acetilcolina. El primer frmaco activo que tuvo esta accin fue el curare, ha sido una costumbre llamar a todos los BNMND como curare, a su efecto bloqueador como curarizacion, a su antagonizacion farmacolgica como descurarizacion y a la reaparicin del bloqueo despus del antagonismo como recurarizacion. El bloqueo neuromuscular en un musculo determinado no es aparente hasta que se ocupa cierta proporcin fija de receptores, aunque la mayora requiere 80 90 % y las placas resistentes solo se bloquean cuando se llegan a una ocupacin del 92% de los receptores. En el periodo comprendido entre 1942 y 1980 se desarrollaron productos semisinteticos procedentes de productos naturales, y solo algunos puramente

sintticos. Ya entre 1980 y 2000 se produjo una gran investigacin de BNMND de sntesis, proveniente de la sustitucin de diferentes radicales, en solo dos grupos qumicos: las bencilisoquinolinas y los esteroides. Obviamente la gama de frmacos de accin bloqueantes neuromuscular que actan postsinapticamente se ha incrementado, aunque aquellos de utilidad continan siendo un nmero limitado, como es de esperar, esta variedad permite ahora una aplicacin ms especfica.

I.- Bloqueadores Neuromusculares No Despolarizantes Los BNMND se unen al receptor potsinaptico en forma competitiva, un exceso de acetilcolina puede inclinar la balanza en favor de la transmisin neuromuscular, para ejercer su efecto deben unirse a una de las subunidades alfa del receptor. El bloqueo neuromuscular en un musculo determinado no es aparente hasta que se ocupe cierta proporcin fija de receptores (75%), aunque no todas las placas terminales dentro de un musculo son similares; algunas no transmiten con una ocupacin de un 75% de los receptores la mayora requiere 80- 90% y las placas terminales ms resistentes solo se bloquean cuando llegan a una ocupacin del 92% de los receptores; por consiguiente se produce bloqueo neuromuscular parcial en un lmite estrecho de ocupacin de receptores, por lo cual no se debe a la neurotransmisin parcial en todas las placas terminales, sino a un bloqueo total en algunas de ellas.

II.- Caractersticas del Bloqueo No Despolarizante El desvanecimiento que se observa como reaccin a la estimulacin de alta frecuencia es tpica del bloqueo no despolarizante, el pico inicial se forma con las cuatros primeras respuestas, la primera es la ms fuerte y luego sobreviene el desvanecimiento. Despus de la estimulacin tetnica se produce la facilitacin postetanica, la cual se debe a un aumento de la liberacin de acetilcolina cuando el estmulo se presenta poco despus de la tetania; incrementndose la reaccin a la estimulacin nerviosa, la intensidad y duracin de este efecto depende de la frecuencia y duracin de estimulacin tetnica. Con una tetania de 50 Hz y 5 seg de duracin, la facilitacin postetanica dura menos de lo que se pensaba anteriormente y se ha encontrado que la respuesta de
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fasciculaciones desciende al 10% de sus valores pretetanicos. El bloqueo no despolarizante puede antagonizarse con agentes anticolinesterasico, como neostigmina; y tambin se antagoniza con agentes despolarizante como la succinilcolina, siempre que el bloqueo no despolarizante se intenso y que la dosis de succinilcolina sea demasiado pequea como para causar un bloqueo por s misma.

III.- Bromuro de Pancuronio Es un bloqueador neuromuscular no despolarizante sinttico de larga duracin, sintetizado por Hewett Savage a partir de la malouetina, un alcaloide esteroidal extrado de la Malouetia bequaertina e introducido en la clnica en 1967.

IV.- Qumica La molcula fue diseada, en una maniobra de sntesis qumica, uniendo fragmentos similares a la acetilcolina a un anillo esteroide rgido de androstano de 17 tomos de carbono, para conseguir la accin especfica del bloqueo neuromuscular. Tiene dos tomos de nitrgeno cuaternario, situados a distancias de 11.1 A

V.- Farmacocintica La fase rpida de la cada de los niveles plasmticos de pancuronio despus de su administracin endovenosa tiene una pendiente significativamente menor que la de los BNMND de duracin intermedia, se acomoda a un modelo bi y tricompartimental. Se metaboliza a nivel heptico, mediante la hidrolisis de los grupos acetilo en las posiciones 3 y 17, dando origen al 3- desacetilpancuronio, 17-desacetilpancuronio y 3,17- desacetilpancuronio, el nico que es detectable es el 3- desacetilpancuronio y
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puede recuperarse en esta forma el 20% en la orina, y el 5% en la bilis. Teniendo una actividad bloqueadora equivalente al 50% del pancuronio y es excretado por el rin, por lo que puede contribuir a prolonga el bloqueo en administraciones prolongadas o en pacientes con insuficiencia renal. El principal mecanismo de eliminacin del Pancuronio es la filtracin glomerular, se recupera en la orina entre el 40 y 70% de la dosis total administrada; en su mayor parte sin modificar. La eliminacin biliar es escasa solo del 10% de una dosis administrada de Pancuronio. Volumen de distribucin en estado de equilibrio (Vss) es de 0.26 a 0.84 l/Kg, el aclaramiento plasmtico (CL) es de 1.7 a 1.9 ml/Kg/min y la vida media de eliminacin (t) de 110 a 140 minutos. Su duracin de accin es significativamente mayor debido a diferencias en la distribucin, los niveles plasmticos descienden ms lentamente. La potencia DE50 del pancuronio bajo anestesia balanceada es de 0.036 mg/Kg y la DE95 es de 0.067 mg/Kg. La dosis necesaria para bloquear un 50% el diafragma es el doble que la necesaria para bloquear un 50% el aductor del pulgar. La dosis de intubacin es de 0.1 mg/Kg pero cuando se administra despus de una dosis de intubacin de succinilcolina, basta con 0.05 mg/Kg para obtener una relajacin abdominal suficiente, sin aumentar demasiado la duracin de accin. Con dosis repetidas de 0.015 mg/Kg puede mantenerse una relajacin por 30 a 40 minutos pero puede ocurrir acumulacin y bloqueo prolongado por lo que debe espaciarse y monitorizarse. El inicio de accin despus de la dosis de intubacin es de 3 a 4 minutos, la accin de duracin clnica es de 60 a 80 minutos, y la duracin total puede llegar a 120 a 160 minutos; el ndice de recuperacin es de 25 75% es muy lento, de 35 a 47 minutos, por lo cual habitualmente es impredecible el uso de
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anticolinesterasico. La neostigmina revierte fcilmente el bloqueo, siempre que haya una recuperacin espontanea de por lo menos el 20%, en que una dosis de 2.5 mg de neostigmina logra la reversin completa en 3 a 14 minutos. Cuando la recuperacin es solo del 10% la reversin puede tardarse 10 a 20 minutos.

VI.- Farmacodinmica Se relaciona con aumento de la frecuencia cardiaca, tensin arterial y gasto cardiaco, sobre todo despus de grandes dosis, ya que compite con la acetilcolina por los receptores nicotnicos postsinptico y presinpticos de la placa motora, sin ser totalmente especifica actuando tambin sobre los receptores muscarinicos del corazn y del sistema nervioso autnomo. Despus de una dosis de intubacin aumenta en un 10% la frecuencia cardiaca, 8% la presin arterial y un 7% ndice cardiaco, sin modificarse la resistencia vascular sistmica y la presin capilar pulmonar. Incluye un efecto vagolitico que es ms marcado cuando la frecuencia cardiaca basal es baja, el cual se produce por la poica especificidad de accin por parte del pancuronio que adems de bloquear los receptores nicotnicos de la placa motora, bloquea los receptores presinpticos muscarinicos tipo M2 localizados en las terminaciones noradrenergica del ndulo sinusal y las clulas musculares cardiacas e incrementa la liberacin de noradrenalina; potenciando la taquicardia derivada de su efecto vagolitico. Un efecto simpaticomimtico secundario al bloqueo de los receptores muscarinicos que ejercen cierto obstculo para la transmisin ganglionar simptica y un incremento de liberacin de catecolaminas, ya que favorece la transmisin y la actividad simptica. El pancuronio no genera liberacin de histamina.
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VII.- Efectos Secundarios Como compite con la acetilcolina por los receptores nicotnicos postsinptico y presinpticos de la placa motora y acta tambin sobre los receptores muscarinicos del corazn y del SNA, debido a esto aumenta la frecuencia cardiaca, la presin arterial y el ndice cardiaco, estos efectos cardiovasculares son causados por aumento de la actividad nerviosa simptica; como consecuencia de la facilitacin pre y postganglionar de la liberacin de noradrenalina o por inhibicin de la Recaptacion de noradrenalina. El bloqueo vagal se produce por la poca especificidad que adems de bloquear los receptores nicticos de la placa motora, bloquea los receptores presinpticos muscarinicos M2 que estn localizados en tejido cardiaco incrementando la liberacin de noradrenalina, potenciando la taquicardia. Adems bloquea la Recaptacion de noradrenalina por parte de los nervios adrenrgicos, lo que puede contribuir a aumentar la exageracin de la respuesta cardiovascular. Se utiliz durante mucho tiempo en infusin por periodos prolongados durante la ventilacin mecnica, sin embargo la acumulacin de reportes de complicaciones hizo que en tales circunstancias fuera sustituido por relajantes de duracin intermedia y eliminacin independiente de los rganos.

VIII.- Consideraciones Especiales En la Insuficiencia renal severa disminuye el CL y aumenta significativamente la t, pudiendo llegar a 489 minutos. El Vss aumenta moderadamente probablemente por la retencin de lquidos, la duracin clnica aumenta a ms de 200 minutos, su uso debe evitarse o debe monitorizarse.

En la cirrosis heptica la t se duplica a 210 minutos debido al aumento de volumen de distribucin (Vss) y una disminucin de CL. El aumento del VSS de casi 50% deriva del aumento paralelo del lquido extracelular, para poder compensar este hecho suele usarse dosis mayores, el efecto final es un aumento de la duracin de la dosis de repeticin, en la colestasia hay aumento de las sales biliares lo que da lugar a una disminucin de la velocidad de eliminacin, al disminuir la captacin heptica. Los nios necesitan ms dosis para producir el bloqueo, la DE95 es de 0.072 mg/Kg en recin nacidos, 0.066 mg/Kg en nios menores de 1 ao y 0.093 mg/Kg en nios mayores de 1 ao; el tiempo de inicio esta reducido a 2.4 minutos comparado con los 4.3 minutos del adulto. En los ancianos el volumen de distribucin vara poco, pero el CL puede disminuir hasta un 50% secundaria a la disminucin del flujo sanguneo glomerular, lo que origina un aumento de la t. Las modificaciones farmacocinticas producen un aumento del 50% de la duracin de accin clnica y de un 66% del ndice de recuperacin. La dosis no debe ser modificada pero la dosis de repeticin debe ser adecuadamente distanciada pero baja estrecha monitorizacin. En la embarazada el CL es ms rpido 3 ml/Kg/min, lo que resulta en una disminucin de la t a 72 minutos, pero no se traduce en una disminucin de la duracin clnica.

IX.- Indicaciones Est limitada a las intervenciones de larga duracin, o cuando se requiere ventilacin mecnica en el postoperatorio; se a determinado que su uso asociado con altas dosis de opioides, permite contrarrestar el efecto bradicardizante, pero el efecto vagolitico
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generalmente resulta contraproducente, especialmente en pacientes con insuficiencia cardiaca, hipertensos, enfermedad coronarias o en pacientes a ciruga cardiaca en que aumenta la incidencia isqumica miocrdica, cuando hay alteraciones de la conduccin auriculo-ventriculares produce un aumento marcado de la frecuencia cardiaca.

X.- Contraindicacin Feocromocitoma pues produce hipertensin. Halotano y antidepresivos tricclicos adems de producir taquicardia, y y

ocasionalmente puede producir ritmo nodal, disociacin auriculo-ventricular taquiarritmias.

XI.- Vecuronio El bromuro de vecuronio es un BNMND aminosteroideo de accin intermedia con muy poca acumulacin y no produce efectos cardiovasculares, desarrollado por

Savage en 198, en forma casi paralela con su eterno competidor el atracuronio.

XII.- Qumica Tiene un ncleo esteroidal, con un radical similar a la acetilcolina incorporado en el anillo D de su molcula, y solo uno de los amonios en forma cuaternaria, deriva del pancuronio por supresin del grupo metilo en posicin 2 N- piperidino de la molcula de esteroide. Es de accin intermedia con muy poca

acumulacin y ausencia total de efecto vagolitico, una pequea desventaja de este hecho es su inestabilidad en solucin acuosa, por lo que se presenta en forma liofilizada.
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XIII.- Farmacocintica Tiene una captacin rpida a nivel heptica, contrariamente a su predecesor, el pancuronio, el rin no es la va de eliminacin del vecuronio, y sus metabolitos; alrededor del 80% es removido por metabolismo heptico y excrecin biliar. La gran Recaptacion heptica produce un rpido descenso de las concentraciones plasmticas en la fase de distribucin, la unin a protenas plasmticas es del 30%. Se metaboliza en el hgado; sufre una hidrolisis por deacetilacin dando origen a tres metabolitos: 3-desacetilvecuronio, 17-desacetilvecuronio, 3, 17-desacetilvecuronio, el principal metabolito 3-desacetilvecuronio, un potente bloqueador neuromuscular que tiene el 80% de la potencia del compuesto original, mientras que los otro dos tienen una potencia 60 veces inferior a la del vecuronio y no participan en el bloqueo. La t vara de 3 a 5 minutos, y la t de 50 a 110 minutos, el CL es de 5 ml/Kg/min y el Vss de 0.2 L/Kg. La DE 50 es de 0.027 mg/Kg y la DE95 es de alrededor de 0.043 mg/Kg, variando entre 0.037 mg/Kg y 0.059 mg/Kg. La dosis de intubacin de vecuronio es de 0.1 mg/kg con lo que se obtiene un tiempo de inicio de accin de 2.5 minutos, aumentando la dosis de vecuronio se logra disminuir significativamente los tiempo de inicio de accin, con dosis de 8 DE95 se ha llegado a 90 segundos de tiempo de inicio pero se aumenta su duracin. Despus de una dosis de intubacin de 0.1 mg/Kg y con tcnica de mantenimiento de xido nitroso y opiceos, se recupera la primera respuesta al tren de cuatro estmulos en forma bastante predecible despus de 25 minutos, siendo la duracin clnica de 35 a 45 minutos, la duracin total de 60 a 75 minutos y el ndice de recuperacin 25-75% de 11 a 12 minutos.

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Cuando se administra una dosis inicial de 0.1 mg/Kg y luego se administra dosis de repeticin de 0.025 mg/Kg se logra mantener la relajacin clnica por 15 a 20 minutos, con esta tcnica se ha logrado mantener la relajacin hasta con 15 dosis de mantenimiento; obteniendo cierto grado de acumulacin solo a partir de la novena dosis, en el que aumente el tiempo de duracin. La forma clnica habitual de administracin del vecuronio es por medio de bolos pero aunque no tiene caractersticas farmacocinticas ideales, existe la alternativa de usarlo en infusin para mantener un nivel estable de bloqueo, especialmente para facilitar la ventilacin mecnica.

XIV.- Farmacodinmica Por lo general, el vecuronio no produce efectos cardiovasculares con las dosis clnicas, no induce liberacin de histaminas, aunque si puede interferir con su metabolismo, se han descrito alergias al vecuronio pero no han sido frecuentes comparadas con los otros relajantes neuromusculares.

XV.- Efectos Secundarios La asociacin del vecuronio con altas dosis de opiceos puede desencadenar una bradicardia severa e incluso asistolia, aunque con rpida y adecuada respuesta a la atropina; esto puede ocurrir en pacientes con patologa cardiovascular y terapias con beta bloqueantes o bloqueadores de los canales de calcio, tambin puede suceder en pacientes sanos. La relacin DE50 para bloqueo vagal/ DE95 para bloqueo neuromuscular del vecuronio es de 20 y no existe liberacin de histamina incluso con el doble de la dosis
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de intubacin (0.2mg/Kg) encontrndose con estas dosis una gran estabilidad en la frecuencia cardiaca y en la presin arterial.

XVI.- Consideraciones Especiales En la insuficiencia renal estn moderadamente afectados el CL a 5.3 ml/Kg/min y la t a 83 minutos, mientras el Vss no se modifica. El tiempo de inicio de accin no se modifica, y los efectos sobre la duracin de accin y el ndice de recuperacin se prolonga mnimamente. Hay acuerdo en que la dosis de repeticin o el uso en infusin, tienen una duracin un poco mayor y se asocia a cierto grado de acumulacin en el paciente con IRC, despus de la primera dosis de incremento, la duracin clnica es de 9 minutos en paciente con IRC y despus de la novena dosis de repeticin es de 13.8 minutos se piensa que es el 3-desacetilvecuronio el responsable de esta acumulacin. En la cirrosis heptica tiene un comportamiento bastante uniforme, con dosis de hasta 0.1 mg/Kg las alteraciones farmacocinticas y farmacodinamias son mnimas, con dosis mayores se hacen evidente; con 0.2 mg/Kg disminuye el CL un 36% y aumenta la t un 45% mientras los volmenes de distribucin no se modifican, esto origina

aumento significativo de la duracin clnica a 67 a 95 minutos y una duplicacin del ndice de recuperacin de 21 a 44 minutos; el tiempo de inicio de accin se alarga a partir de 0.1 mg/Kg de 1.9 a 2.8 minutos. En los nios hay un aumento del 30% del Vss puede explicar el aumento de la duracin de accin en el primer ao de vida, la DE95 bajo anestesia con halotano es de 0.0165 mg/Kg en nios menores de 1 ao, 0.019 mg/Kg en nios mayores de 1 ao. Una dosis de 0.07 mg/Kg de vecuronio tiene un tiempo de inicio de 1.5 minutos en nios menores de 1 ao, de 2.4 minutos en nios mayores de 1 ao. La duracin de
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accin es de 73 minutos en nios menores de 1 ao, significativamente ms larga que en nios mayores de 1 ao de 35 minutos, y un ndice de recuperacin de 20 minutos en nios menores de 1 ao y en nios mayores de 1 ao es de 9 minutos. En los ancianos el Vss est conservada, la t esta prolongada es de 125 minutos, y el CL esta disminuido 2.6 ml/Kg/min, el tiempo de inicio de accin aumenta progresivamente, de modo que se duplica entre 1 a 80 aos; y en los mayores de 70 aos hay un aumento de la duracin de accin a 97 minutos con un ndice de recuperacin de 49 minutos. En la embarazada el CL aumenta de 5.2 a 6.4 ml/Kg/min, lo que acorta la t, aunque no se traduce en una disminucin de la duracin de accin.

XVII.- Indicaciones El vecuronio es de duracin intermedia, su falta absoluta de efectos hemodinmicos lo hace ser el relajante ideal en pacientes con patologa cardiovascular sometidos a ciruga cardiaca o de otro tipo. La pequea acumulacin que puede sufrir con varias dosis de repeticin no lo contraindica en el paciente con insuficiencia renal sino sola en forma de infusin, en el intraoperatorio de este tipo de pacientes las dosis de repeticin hacen recomendable la monitorizacin del bloqueo y pequeos ajustes de las dosis. En el postoperatorio est contraindicado su uso por ms de 48 aos, especialmente si se asocia a corticoesteroides. En la cirrosis y la colestasia, debida a su predominante forma de eliminacin heptica, debe preferirse los BNMND que no dependan del hgado para su eliminacin.

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