Ototoxicidad por medicamentos

Drug-induced ototoxicity
RESUMEN Se define ototoxicidad a las perturbaciones transitorias o definitivas de la funcin auditiva, vestibular, o de las dos a la vez, inducidas por sustancias de uso terapeutico1. Son muchos los trabajos de investigacin que se han dedicado ha este tema quedando aun dudas por resolver debido a las complejas consecuencias donde estn envuelto el dao cocleovestibular. El propsito de esta revisin, es presentar las ultimas teoras que tratan de explicar desde el punto de vista de la farmacocintica/farmacodinamia, biologa celular y molecular el mecanismo por el cual actan los frmacos involucrados. Lo anteriormente sealado tiene como fin que los ltimos adelantos en esta materia, permitan una mejor comprensin que nos lleve a una practica clnica mas segura con relacin a la ototoxicidad medicamentosa, dando a conocerlos cuidados y precauciones que se deben tomar antes de administrar un frmaco que se reconoce ototoxico, que puede tener graves consecuencias en la calidad de vida de nuestros pacientes. Palabras clave: Ototoxicidad, toxicidad vestibular, toxicidad coclear, medicamentos ototoxicos.

INTRODUCCION
Estamos viviendo en una poca donde el mercado farmacutico da a da nos presenta nuevas opciones teraputicas que se presentan con mltiples ventajas sobre sus antecesores. Sin embargo, esto no ocurre con los amino glucsidos, frmacos que nos acompaan desde 1944 (estreptomicina) y se han mantenido con vigencia en la practica clnica pero que aun hay mucho que necesitamos saber de ellos debido a que estn asociados a graves complicaciones que necesitamos reconocer en forma oportuna. El propsito de esta revisin es presentarles una puesta al da, no solo para el medico especialista sino tambin para aquel que hace medicina general donde el uso de aminogluccldos es frecuente, poniendo nfasis en su potencial dao cocleovestibular. Introduciremos el tema con un caso clnico que muestra que en medicina no basta con hacer el diagnostico, sino tambin un buen esquema teraputico que cure una enfermedad sin dejar secuelas iatrognicas que deterioran la calidad de vida de una persona y que en algunos casos podran llegar a ser permanentes como ocurri con el caso clnico que a continuacin detallaremos.

CASO CLINICO
Anamnesis: Paciente de sexo femenino, de 86 aos de edad, con antecedentes de gastrectoma total siete aos antes. Sin otra patologa asociada, con 42 kilos de peso, manteniendo controles anuales y en buenas condiciones generales. Durante el verano de 2004 sufre malestar vas urinarias por lo que consulta al medico quien diagnostica Infeccin del tracto urinario (ITU). Resultado de exmenes: Agente microbiano sensible a gentamicina. Tratamiento Indicado: Gentamicina 160 mg/da por 7 das, por va Intramuscular.

Evolucin: al da siguiente de completado el esquema antibitico, comenzo con mareo permanente, perdida Importante de equilibrio en la bipedestacin que cede en posicin decbito. Se le Indica Examen Funcional de VIII Par Craneal. Resultado Examen VIII Par con ENG: Acumetria: Pruebas de diapasones normales Audiograma: Odo Izquierdo (Oi): Hipoacusia sensorio neural con buena discriminacion, promedio tonal puro (PPT) 23,3 dB HL Odo derecho (OD): Hipoacusia mixta con buena discriminacin, PPT 36,6 dB HL, diferencia osteo-aerea pequea. Equilibrio: Romberg y Romberg sensibilizado (-) presentando retropulsiones Marchas: Ojos abiertos: inestable e Insegura Ojos cerrados: Inestable, desva a Izquierda Sobre una lnea: lateropulsiones bilaterales mayores a Izquierda. Prueba de brazos extendidos: No desva Indicaciones: No desva Cerebelo: Sin signologia cerebelosas nistagmos Posicional: No presenta Seguimiento pendular: tipo II Movimientos sacadicos: leve alteracin en velocidad y exactitud nistagmo Optokinetico: Disminucion de la velocidad componente lento (VCL) bilateral en respuesta a estmulos a 407seg Nistagmo Espontneo: No presenta ni con ojos cerrados ni abiertos. Prueba Calrica segn VCL: Hipoexcitailidad Vestibular Bilateral mayor OI 33% Direccin preponderante a Izquierda 11 %. Observaciones: En todas las pruebas poscalricas se observan sacudidas nistagmicas. Se Irriga a 17C en ambos odos.

Examen clnico actual: Paciente con gran Incapacidad para la marcha e Importante limitacin para sus actividades diarias.

FARMACOS
Se descrito en la literatura una larga lista de farmacos2 a los que se atribuye como reaccin adversa algn grado de ototoxicidad, de los cuales se revisaran en extenso las familias de Frmacos que presentan mayor asociacin, como son los antibiticos aminoglucsidos y diurticos de asa.

ANTIBIOTICOS AMINOGLUCOSIDOS (AAG)

Esta familia merece ser mencionada en primer lugar no tan solo por su importancia histrica sino tambin clnica. Los aminoglucosidos pueden causar ototoxicidad que, en ocasiones, es irreversible. Las alteraciones auditivas son consecuencia de la destruccin de las clulas

sensoriales del odo interno, ya sea a nivel de la cclea o de los rganos vestibulares. En la actualidad, aunque pueden utilizarse en monoterapia, se utilizan fundamentalmente en combinacin con betalactamicos en infecciones graves. Los conocimientos sobre los parmetros farmacocineticos y farmacodinamicos han sugerido su uso en monodosis, cuya eficacia ha sido similar a la administracin en multidosis adems de presentar menor toxicidad3. Los efectos adversos ms comunes son la nefrotoxicidad y la ototoxicidad, de las cuales es esta ultima la que menos Importancia se le presta, principalmente por desconocimiento. Fue la tuberculosis la que origina, al final de la Segunda Guerra Mundial, en 1944, el uso de la estreptomicina1, 4. Esta en un comienzo se utilizaba en altas dosis en los pacientes con tuberculosis, que si bien conseguan sobrevivir presentaban oscliopsias y vrtigos rotatorios15. Posteriormente aparecieron el resto de Integrantes de esta familia, todos ellos con un grupo amino, lo que les confiere su carcter bsico, responsable de su actividad ante bacterias gram negativas, pero tambin de sus efectos txicos sobre odo Interno y rion16. Su estructura qumica se compone de amino azcares unidos por enlaces glucosidicos a un alcohol cclico hexagonal con grupos amino (aminociclitol)3. Su estructura no es susceptible de modificacin sin perder su actividad antimicrobiana. Se ha visto que los diferentes AAG presentan cierto grado de toxicidad coclear y/o vestibular dependiendo del AAG.

Los aminoglucosidos no se absorben por el tracto gastrointestinal, de manera que hay que administrarlos por va intramuscular o endovenosa. Se distribuyen libremente en el espacio vascular y de forma relativamente libre en el liquido Intersticial de la mayora de los tejidos, debido a su escasa unin a protenas y alto nivel de solubilidad. Atraviesan escasamente las membranas biolgicas con la excepcin de las clulas tubulares renales y las del odo Interno, que muestran una cintica de captacin de aminoglucosidos saturable3. La administracin en aerosol consigue en la secrecin bronquial mayor concentracin que la administracin parenteral, con menos ototoxicidad y nefrotoxicidad7. Todos los aminoglucosidos son excretados por filtracin glomerular sin alteracin metablica previa. Los aminoglucosidos muestran un patrn de actividad bactericida que es dependiente de la concentracin alcanzada y no del tiempo de exposicin. Por tanto, el objetivo del tratamiento con aminoglucosidos es dar la dosis mas alta posible para actividad bactericida, bordeando el lmite Inferior de toxicidad38. La accin de los aminoglucosidos comprende una Interaccin Inicial con la superficie externa de la membrana celular bacteriana, transporte a travs de la membrana interna y, finalmente, la unin a la subunidad 30S de los ribosomas bacterianos, que Inhibe la sntesis de protenas, conduciendo finalmente a la muerte del microorganismo. Los aminoglucosidos se administraron clsicamente mediante la pauta de multidosis a pacientes con funcin renal normal, sin embargo, diversos estudios han ido demostrando en las dos ultimas dcadas que tambin es eficaz la pauta de

monodosis, que utiliza Intervalos de 24 horas vindose que monodosis era Igual de eficaz y tendera a ser menos nefrotoxica que la pauta de multidosis.

ESTUDIO MORFOLOGICO Generalidades

El uso de microscopia ptica con contraste de fase, mostro de manera mas precisa la localizacin de las lesiones labernticas: Destruccin selectiva de las clulas sensoriales, en rgano de Corti, esencialmente de las clulas ciliares externas (CCE), cuya funcin es ya reconocida9. En rganos vestibulares (clulas de la macula sacular en el caso de la gentamicina).

Al mismo tiempo la microscopia electrnica de transmisin, complemento lo anteriormente sealado con los cambios en la ultraestructura de las clulas sensoriales secundarlas al uso de aminoglucosidos1. Los AAG no lesionan directamente el octavo par10.

Descripcin de las lesiones

La ototoxicidad de los AAG es provocada primariamente por una destruccin selectiva de las clulas sensoriales del odo Interno, ya sea a nivel de la cclea o de los rganos vestibulares. Solo algunos autores reconocen este efecto como secundarlo a alguna alteracin en otras estructuras como la estra vascular1. En el modelo de toxicidad coclear, la distribucin de las lesiones en el rgano de Corti depende del tipo de AAG, dosis diaria y tiempo de uso. No obstante lo mas frecuente es que la destruccin afecte a las CCE. Dentro de las CCE la primera hilera en afectarse es la Interna, luego la del medio y finalmente la externa. Se ha observado que puede haber una reduccion en 70% de las CCE sin alteraciones electrofisiolgicas, las que aparecen si se afecta el 30% restante. Este modelo de sordera es distinto a otros como el por ruido, donde el dao se produce en la hilera Interna de las CCE y en las clulas ciliares Internas (CCI)1.

El segundo rasgo caracterstico es su localizacin limitada al principio de la base de la cclea y en caso de mantenerse la noxa su extensin progresiva al apex. Esta presentacin topogrfica tiene Importancia del punto de vista clnico el cual se tratara mas adelante. En el anlisis morfolgico de los cilios sensoriales aparece precozmente una aglutinacin de los cilios seguida de una fusin de los mismos, debido a una rarefaccin del glucocaliz, que normalmente recubre su superficie y mantiene as una distancia entre ellos. Esta alteracin no es especifica de ototoxicidad pero su ubicacin es particularmente similar a la distribucin de la destruccin de las clulas ciliares. Tambin se observaron cambios de ultra estructura:

Modificaciones mitocondriales a nivel de las crestas ampollares. Acumulacin de lisosomas secundarlos en el polo superior de las CCE.

El significado de estas lesiones todava no ha sido dilucidado.

Aspectos celulares y moleculares de la accin toxica de los AAG

1. Efectos extracelulares sobre diferentes receptores de membrana de las clulas ciliadas. A pesar de su pequeo tamao los AAG atraviesan muy mal las membranas biolgicas por simple difusin debido a sus propiedades de base policationica. La penetracin intracelular es por transporte activo como endocitosis. Debido a su naturaleza policationica estas molculas son fuertemente atradas por receptores de membrana con carga opuesta. A. Inhibicin reversible de la transduccin mecano elctrica El canal de transduccin mecano elctrico situado en el pex de cada estereocilio se considera un poro poco permeable poco especfico que permite el paso de diferentes cationes, por ejemplo, K+, Na+ o Ca+. El desplazamiento de cada cilio durante el estimulo mecnico modificar en un sentido excitador o inhibidor la probabilidad de abertura de estos canales de transduccin. Los AAG actuaran bloqueando laboca del canal de manera reversible. Esto adquiere mas importancia si se considera que la clula esta Hiperpolarizada lo que Indica que el campo elctrico de la membrana atrae las molculas cargadas a la boca del canal. B. Bloqueo reversible de los canales de Ca +2 Los AAG tambin han sido presentados como los Inhibidores potenciales de los canales de calcio de la membrana plasmtica de las clulas ciliadas cocleares. Este efecto es el responsable del efecto neuromuscular paralizante de algunos de estos antibiticos, ya que estos canales son responsables a nivel pre sinptico de la secrecion de acetilcolina. C. Inhibicion reversible de los receptores purinergicos (ATP) Las clulas ciliadas poseen receptores de membrana para el ATP extracelular llamados receptores purinergicos. El ATP va a actuar como neuromodulador/neurotransmisor que va a influir en la homeostasis y modificar las propiedades elctricas de las clulas sensoriales. Los AAG Inhiben en forma reversible las corrientes elctricas, en forma similar a los canales de transduccin mecano elctrica. D. Inhibicin reversible de los receptores colinrgicos (AChRs) Las CCE de la cclea son inervadas por el sistema eferente colinrgico. La activacin de este sistema tiene un efecto inhibidor sobre la funcin coclear, a travs de receptores nicotnicos. Esta accin puede ser rpida y reversiblemente eliminada por una Inyeccin nica de gentamicina. 2. Captacin celular. Los efectos Inhibidores descritos en los prrafos sobre los diferentes receptores de membrana no justifica por si solos la destruccin selectiva de las clulas ciliares ni CCE en particular.

Estudios de farmacocintica a nivel celular demuestran la captura de AAG preferente por las CCE. La accin toxica irreversible de esta molcula parece pues ser Intracelular. Adems se ha propuesto la formacin de un metabolito citotoxico resultante de la transformacin de esta molcula. Los AAG se acumulan a nivel celular en las estructuras lisosomales y se ha observado que su eliminacin es un proceso lento. Se ha postulado que los AAG aumentaran la permeabilidad de la membrana celular al Mg2+, lo conducira a una deplecin intracelular de este ion, lo cual detendra una serie de reacciones bioqumicas, especialmente la fosforilacion oxidativa en la cual el Mg2+ es un cofactor y la clula perderla su funcionalidad e Integridad10. Pese a todo lo anterior an no est totalmente clarificado el mecanismo exacto de dao celular que lleva a la destruccin final de la clula. 3. Teoras genticas. A nivel de clulas ciliadas cocleares dos genes mitocondriales, el tRNAy el 12S rRNA, han sido asociados con disminucin acstica no sindromtica. La mutacin en el gen 7445G (substitucin de guanina por adenosina) en el gen tRNA serina, puede causar disminucin de la audicin. El segundo gen mitocondrial Implicado en una disminucin de la audicin es el ribosoma pequeo (12s rRNA). La mutacin del gen A1555G provoca en los pacientes una disminucin de la audicin debido a ototoxicidad por aminoglucosidos. Esta mutacin probablemente hace que la estructura de rRNA de la mitocondria humana sea ms similar al rRNA bacteriano que es el blanco de la accin de los aminoglucosidos, generando mayor concentracin y por lo tanto mayor dao en clulas susceptibles. Una segunda mutacin patognica, la delecion de una timina en posicin 961 (961 del T), ha sido recientemente manifestado que predispone a los pacientes a toxicidad por aminoglucosidos y disminucin de la audicion11. La ototoxicidad farmacolgica es una importante causa de disminucin acstica. En los EE.UU, 10% de las personas portadoras de sordera presentan la mutacin mitocondrial 12s ribosomal (rRNA), Incluyendo la sustitucin A1555G que esta asociada a una extrema sensibilidad por AAG. Un caso en 20.000 a 40.000 nacidos se estima la prevalece del gen A 1555G como causa de sordera en los EE.UU12. Al descubrir estos antecedentes se realizo un estudio de prevalece de la mutacin de este gen A 1555G en el ADN mitocondrial en una poblacion espaola cuyos pacientes tenan patologa auditiva o vestibular debida a la ototoxicidad de los AAG. Estudio que estima que el 17%-33% de los pacientes con ototoxicidad por aminoglucosidos son portadores de la mutacin A1555G2. El estudio demuestra que la mutacin gentica determina una mayor susceptibilidad al efecto ototoxico a dosis bajas de estos antibiticos. La mutacin A1555G en el gen del rRNA 12S del genoma mitocondrial es responsable de Hipoacusia no sindromica, as como de un Incremento en la susceptibilidad a la accin ototoxica de los aminoglucosidos. Parece que la mutacin A1555G aumenta la similitud del rRNA 12S humano con su homologo 16S bacteriano, produciendo un Incremento en la unin del antibiotico13. Esta mutacin es transmitida por las madres a todos sus descendientes, tanto varones como mujeres13.

Aos atrs se planteo como teora explicativa por medio de una acumulacin selectiva de los AAG tanto a nivel de fluidos laberinticos como a nivel tisular, lo que actualmente se ha descartado.

EVOLUCION Y CLINICA
La ototoxicidad se puede subdividir segn distintos puntos de vista. Segn la funcin comprometida en toxicidad coclear o auditiva y toxicidad vestibular. Segn su evolucin en el tiempo se hablar de aguda (reversible) e crnica (irreversible), teniendo como punto de corte 2-3 semanas posinte-rrupcion del tratamiento14. En el caso de la toxicidad coclear se han descrito dos estadios: Estadio Inicial: el dao se limita a las frecuencias agudas (4.000 a 8.000 Hz) y no afecta a las frecuencias utilizadas en una audicin conversacional, aunque el paciente puede referir sensacin de ruido y embotamiento auditivo. Los cambios txicos son generalmente reversibles en esta fase. Estadio avanzado: si la toxicidad continua ya se afectan las CCI del apex coclear, y se afectan entonces las frecuencias ms graves y la audicin conversacional. En esta fase tarda el dficit suele ser permanente o solo parcialmente reversible.

La toxicidad vestibular suele seguir un curso paralelo a la auditiva y se manifiesta por vrtigo, nauseas, mareos y nistagmo, aunque es frecuente que quede encubierta por los mecanismos compensatorios visuales y propioceptivos. La Incidencia de perdida de audicin oscila entre 2% y 25%. Este amplio rango puede ser debido en parte a la ausencia de una exploracion auditiva sistematizada y a la ausencia de unos criterios uniformes para definir la ototoxicidad. Como la mayora de los pacientes tratados con aminoglucosidos se pierden durante el seguimiento y los sntomas pueden ser inespecficos, se desconoce si la ototoxicidad es permanente o transitoria.

DIURETICOS DE ASA
La ototoxicidad es una complicacin que se vea mayormente con cido etacrinico, actualmente en desuso, junto a otro diurtico muy usado en la actualidad como es la furosemida. Ambos tienen en comn el afectar el odo Interno y al rin. Desde el punto de vista histolgico el dao se puede observar como: Edema Intersticial Dislaceracion de las clulas Intermediarias y marginales Disminucin de volumen de las clulas Intermediarias Aumento de volumen de las clulas marginales

En general las lesiones histolgicas se relacionan con efectos electrofisiolgicos de los diurticos sobre la estra vascular, que se resumen a nivel endolinftico en: Inhibicin total del transporte activo durante repolarizacion Disminucin de la permeabilidad de membrana, principalmente a K+

INTERACCION ENTRE DIURETICOS DE ASA Y AAG

Es conocido de mucho tiempo el gran riesgo ototoxico al administrar en forma simultanea un AAG y un diurtico de asa. Estudios morfolgicos han demostrado que la proporcin de CCE destruidas por la kanamiciona es mayor y por ende ms Importante, Incluso con dosis ms bajas de este AAG cuando se suma con un diurtico. El mecanismo de accin de los diurticos es generar edema en el Intersticio celular, lo que provoca un aumento de los espacios Intercelulares de la estra vascular, que corresponde a la estructura coclear responsable de la etiogenia de los gradientes inicos y la formacin del potencial endococlear, esto facilita que los AAG poco ligados a las protenas penetren y se propaguen lentamente a la endolinfa. Ambos frmacos ejercen sus efectos ototoxicos de forma diferente, los diurticos lo hacen a travs de la estra vascular mientras que los AAG lo hacen en las estructuras sensoriales.

CONCLUSIONES APLICADAS A LA PRCTICA CLINICA: FACTORES DE RIESGO

Los factores de riesgo estn divididos en los dependientes del mdico y los dependientes del paciente.

Factores dependientes del mdico

1. Duracin del tratamiento, dosis cotidiana y dosis total: definidas para cada frmaco estas deben ser rigurosamente respetadas. La captacin histolgica se caracteriza por su rapidez y saturabilidad. Por lo tanto dosis Importantes facilitaran la aparicin de fenmenos de toxicidad celular. Importante destacar que Incluso respetando las dosis preestablecidas existe riesgo de ototoxicidad. 2. Modalidad de administracin, dosis nicas o mltiples: La modalidad de administracin del AAG representa un factor determinante. Se prefiere la va Intramuscular en monodosis, pues provoca picos menos bruscos que la va endovenosa, que adems, se recomienda administrar mediante perfusin durante 15-30 min. Los peak sricos cortos son menos txicos que las dosis bajas pero mantenidas, adems que la accin bactericida es dosis dependiente y no tiempo dependiente. En cambio la forma Ideal de administracion de los diurticos de asa es en dosis bajas y mantenidas en el tiempo, asociada a medicin de niveles sanguneos. 3. Tratamientos previos con AAG: La administracin repetitiva de AAG conduce a un efecto acumulativo, esto explicado por su cintica de eliminacin laberntica extremadamente lenta. 4. Asociacin AAG y diurtico de asa: En lo posible debe ser evitada y si se realiza esta asociacin tomar la prudencia correspondiente y supervisin de la funcin cocleovestibular. 5. Supervisin de la funcin cocleovestibular: El primer signo de toxicidad coclear es la afectacin de la percepcin de sonidos de alta frecuencia, la cual no es perceptible ni por el propio sujeto ni por el examen clnico, por lo que la forma mas precoz de detectar la alteracin es la audiometra de alta frecuencia. Lo anterior tiene mltiples Inconveniente: en primer lugar son escasos los audimetros de alta frecuencia (8.000-20.000 Hz) encontrndose mayormente difundidos los audmetros convencionales (250-8.000 Hz). En segundo lugar en nuestra realidad no se dispone de dicho examen en tal cantidad como se utilizan los AAG a diario. Por lo anterior, en la practica diaria se debe tener presente la ototoxicidad medicamentosa y monitorizar clnicamente a todos

nuestros pacientes, con una anamnesis y examen fsico que sea lo mas optimo posible para un medico no especialista en otorrinolaringologia (tanto un medico general como uno especialista de otra rea), y a aquellos con mayor riesgo de ototoxicidad apoyar el monitoreo clnico con la audiometra. Con respecto a la monitorizacin de la funcin vestibular se ha recomendado el estudio de la respuesta vestbulo-oculares a los estmulos rotatorios sinusoidales calibrados y posturografia dinmica para detectar una lesion funcional, lo que es realmente Impracticable en el diario vivir1. Es Importante destacar el gran retraso con que se diagnostica la ototoxicidad vestibular, el cual puede explicarse por varias razones. a. La vestibulotoxicidad se desarrolla con retraso b. Los sntomas aparecen en forma tarda porque generalmente los pacientes se encuentran en cama durante el tratamiento. c. El medico ignora los sntomas de toxicidad vestibular y se deja engaar por la ausencia de sntomas de toxicidad coclear (sntomas auditivos) d. El propio paciente Ignora que tratamientos a recibido

Factores dependientes del paciente

1. Edad El nio esta especialmente expuesto al riesgo de ototoxicidad. Existen mltiples dificultades en el diagnostico precoz en el nio: La patologa que motivo la Indicacin del frmaco a menudo Impide un anlisis cocleovestibular inicial. La frecuente falta de cooperacin en el nio hace difcil la realizacin de los test subjetivos Los test objetivos no siempre permiten detectar lesiones leves a moderadas Considerar adems el mayor riesgo existente debido a las posologas mas altas con respecto a los adultos y puede existir cierta predisposicin gentica a la ototoxicidad.

La gravedad de las afecciones cocleovestibulares en el nio no tan solo Implican prevenir una sordera sino tambin las consecuencias de esta, por ejemplo, una rpida degradacin del lenguaje, en una etapa de la vida que este se encuentra en desarrollo. Tambin presentan mayor riesgo los pacientes ancianos por mltiples razones: El deterioro progresivo de la funcin laberntica propio de la edad, el cual predispone consecuencias mas severas Los cambios farmacocinticas que ocurren como deterioro de la funcin renal y disminucin del agua constitucional con aumento de la proporcin grasa, determina un mayor riesgo de toxicidad. Las morbilidades y los tratamientos que la persona a recibidos durante toda una vida En el caso de una toxicidad vestibular su Impacto ser mayor que en un paciente joven. Lo anterior debido a que la compensacin visual y propioceptiva

esperada para mantener el equilibrio ser deficiente pues estos sistemas tambin estn deteriorados por la edad y las co-morbilidades. 2. Insuficiencia renal Los AAG son exclusivamente eliminados por filtracin glomerular, por consiguiente una falla renal determinara un aumento en las concentraciones plasmticas, aumentando el riesgo de ototoxicidad. En la practica el medico antes de nielar un tratamiento con AAG o diurticos debera constatar el estado de la funcin renal y mantener un monitoreo peridico. En esta situacin se debe aclarar que no existe ni dosis ni niveles plasmticos seguros que brinden proteccin absoluta. Pacientes con mayor riesgo de ototoxicidad A. Pacientes nios y ancianos B. Pacientes con Insuficiencia renal C. Paciente con tratamientos prolongados y/o en altas dosis D. Pacientes con dao previo en su odo Interno E. Pacientes con antecedentes de haber recibido ototoxicos previos F. Pacientes cuya profesin requiere un equilibrio fino (bailarinas y pilotos)1,14.

OTOTOXIDAD LOCAL
Existe un uso excesivo de gotas oticas que combinan antibiticos, antnflamatorlos, antispticos y disolventes, costumbre comn entre los mdicos de mltiples pases, para el tratamiento de las perforaciones con otorrea y de las otorreas a travs de un tubo de aireacin transtimpanico. El argumento para esta conducta es que es ms Importante el riesgo de Hipoacusia sensorio neural debidas a la otitis media que el provocado por el uso de gotas oticas. Esta demostrada la ototoxicidad de los amino-glucsidos de uso tpico, sin embargo, para que esto ocurra deben alcanzar los neuroreceptores ubicados en el odo Interno, lo que en la prctica no sucede debido a que: 1. Para alcanzar el odo Interno, las gotas oticas instiladas en el conducto auditivo externo, deben alcanzar inicialmente el odo medio, lo que no ocurre cuando la membrana timpnica no presenta alguna solucin de continuidad. En el caso de existir tal, la Inflamacin de la mucosa a menudo constituye un Impedimento para la difusin del producto. 2. Una otorrea, purulenta o no, muestra un gradiente de presin positiva del odo medio hacia el odo externo que se opone a la penetracin de las gotas 3. Existe Importantes diferencias anatmicas entre el odo medio del animal y del hombre. En este ltimo la ventana redonda esta protegida del paso de las gotas oticas por un Importante borde Oseo. 4. La tcnica de Instilacin a menudo es incorrecta. E. Pacientes con antecedentes de haber recibido ototoxicos previos F. Pacientes cuya profesin requiere un equilibrio fino (bailarinas y pilotos)1,14. Pese a lo anterior, en Reino Unido, la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios (Mediciones and Healthcare Products Regulatory AgencyMHRA) (CSM 1997) no recomienda su uso en pacientes con una perforacin de la membrana timpanica15.

Por otra parte los efectos ototoxicos locales de los aminoglucosidos se aprovechan en el tratamiento de ciertos casos de enfermedad de Meniere unilateral, para eliminar las crisis de vrtigo.

FARMACOS ANTINEOPLASICOS
Se trata esencialmente de sustancias que pertenecen a la familia del cisplatino, aunque otras drogas como la vincristina, tambin puede ejercer cierta accin ototoxica. Los principales sntomas que presentan los pacientes son acfenos, anacusia y otalgia, destacando que este ltimo sntoma no esta presente en clnica de ototoxicidad producida por otros frmacos. En el caso de la Hipoacusia esta se presenta en las frecuencias agudas y es bilateral1.

COMENTARIOS
Cada da aumenta en forma considerable el uso de frmacos antibiticos y con ello tambin aumentan las posibilidades de que ocurran reacciones adversas a estos frmacos como lo es la ototoxicidad. Lo anterior hace imprescindible la constante actualizacin del clnico en estos temas, que son comunes para mltiples especialidades mdicas, y as evitar cometer iatrogenia.