EDUCAO MDICA CONTINUADA Mastocitose*

Mastocytosis
Luciana Cirillo Maluf 1 Carlos DAparecida dos Santos Machado Filho 3 Jefferson Alfredo de Barros 2

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Resumo: A mastocitose caracterizada pelo acmulo patolgico e ativao de mastcitos nos tecidos e rgos. Embora a classificao da mastocitose e seus critrios diagnsticos sejam bem aceitos, h necessidade de estabelecer parmetros para aplicao de testes diagnsticos, avaliao clnica e respostas aos tratamentos. O objetivo deste trabalho fazer uma reviso extensa da literatura, oferecendo conhecimento global sobre os mecanismos etiopatolgicos e fisiopatolgicos, dando especial nfase diagnose, classificao e tratamento da mastocitose, promovendo a educao mdica continuada. Palavras-chave: Mastocitose; Mastocitose cutnea; Mastocitose sistmica; Urticria pigmentosa Abstract: Mastocytosis is characterized by pathologic accumulation and activation of mast cells in tissues and organs. Although the classification for mastocytosis and diagnostic criteria are well accepted, there remains a need to define standards for the application of diagnostic tests, clinical evaluations, and responses to treatment. The objective of this article was to make an extensive literature review, providing comprehensive knowledge about the etiopathological and pathophysiological mechanisms, with a special emphasis on diagnosis, classification and treatment of mastocytosis, promoting continued medical education. Keywords: Mastocytosis; Mastocytosis, cutaneous; Mastocytosis, systemic, Urticaria pigmentosa

INTRODUO Mastocitose um quadro raro caracterizado pela proliferao e o subsequente acmulo de mastcitos1,2,3 na pele e/ou em outros rgos e tecidos, principalmente na medula ssea e no trato gastrointestinal.3, 4 Pode ser subdividida em: mastocitose cutnea (MC) e mastocitose sistmica (MS). A MC mais frequente na infncia e seu incio costuma ser precoce (at um ano de vida).5 Nos adultos, ela geralmente surge entre a terceira e a quarta dcadas de vida. J a MS, caracterizada pelo acmulo dessas clulas em outros rgos e tecidos, costuma ter incio a partir da terceira dcada de vida, podendo ser progressiva e at fatal.1 Existem artigos mostrando predileo

Aprovado pelo Conselho Editorial e aceito para publicao em 17.02.2009. * Trabalho realizado na Faculdade de Medicina do ABC Santo Andr (SP), Brasil. Conflito de interesse: Nenhum / Conflict of interest: None Suporte financeiro: Nenhum / Financial funding: None
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Mestre em Cincias da Sade pela Faculdade de Medicina do ABC. Preceptor da disciplina de Dermatologia da Faculdade de Medicina do ABC Santo Andr (SP), Brasil. Residente da disciplina de Dermatologia da Faculdade de Medicina do ABC Santo Andr (SP), Brasil. Doutor em Medicina pela Universidade Federal de So Paulo. Regente da disciplina de Dermatologia da Faculdade de Medicina do ABC Santo Andr (SP), Brasil.

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pelo sexo masculino, sexo feminino ou igualdade entre eles.1,6 Nas ltimas dcadas houve progresso no estudo de sua etiopatogenia, com o reconhecimento de mutaes gnicas especficas.7,8,9,10 Devido ao avano no conhecimento da oncognese, do crescimento e da diferenciao do mastcito, a hiperplasia patolgica dessa clula tornou-se mais bem compreendida e elucidada, apesar de no totalmente esclarecida.4,10,11 A relao entre a mastocitose primariamente cutnea e aquela que desde o incio se apresenta com alteraes hematolgicas ainda no est bem compreendida.9
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HISTRICO Em 1869, Nettleship e Tay descreveram o quadro em criana de dois anos de idade com leses tpicas da mastocitose como uma forma pouco frequente de urticria.5,12,13,14 O mastcito no tecido conjuntivo foi descrito pela primeira vez em 1877 por Paul Ehrlich, que utilizou a tinta anilina para corar essa clula de vermelho arroxeado, sofrendo o fenmeno de metacromasia, e observou a grande quantidade de grnulos no seu interior.12,15 Unna demonstrou que havia mastcitos nas leses de pele da urticria pigmentosa (UP);16 e em 1949 a mastocitose sistmica foi reconhecida por Ellis ao encontrar mastcitos na necropsia de criana com infiltrao orgnica difusa.12 REVISO DA LITERATURA O mastcito humano origina-se da clula pluripotencial (CD34+) da medula ssea e atravs da corrente sangunea migra para um tecido especfico, onde sofre sua maturao plena, adquirindo grande quantidade de grnulos no seu interior e assumindo sua morfologia definitiva.4,7,10 O destino do mastcito parece ser determinado por sequncia de molculas aderidas na sua superfcie, caracterizada pela gentica familiar.7 A regulao do nmero de mastcitos e sua diferenciao esto sob controle de fatores produzidos tanto na medula ssea como por influncia de clulas locais (ex.: fibroblastos) adjacentes a eles.7 Os fibroblastos contribuem para sua diferenciao e maturao local s custas do chamado stem cell factor (SCF; tambm denominado ligante c-kit7,9), do fator de crescimento do nervo e de outros mecanismos.4,15 Assim como na maturao e diferenciao, outros fatores so responsveis pela regulao da apoptose do mastcito, incluindo: fatores de crescimento, receptores TNF- (tumor necrosis factor alpha), IgE, receptores Toll-like e protenas bcl-2.17 As clulas progenitoras dos mastcitos, no processo de desenvolvimento celular, expressam um receptor tirosina quinase (c-kit) especfico para o ligante c-kit. Ao ocorrer essa interao, promove-se o crescimento e a diferenciao dos mastcitos.8,9,15 Os precursores CD34+, o c-kit e o CD13- se desenvolvem nos mastcitos na presena de um fator especfico de crescimento.4,15 Esses progenitores tambm foram observados no sangue perifrico, sugerindo a existncia de um grupo distinto de clulas alm dos linfcitos e clulas mononucleares.15 Os mastcitos tendem a se localizar nos tecidos perivasculares e em localizaes-sentinelas para a pronta resposta a estmulos de noxas e alrgenos. Eles, juntamente com os basfilos (leuccitos originados na medula ssea, com grnulos densos de vrios tamanhos18), expressam grande afinidade pelos receptores da imunoglobulina E (IgE), FcRI, os quais, ao serem
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ativados, promovem sua degranulao.11,12,15 A ativao e degranulao mastocitria tambm podem ocorrer a partir de outros estmulos: opioides, componentes da cascata de complemento, neuropeptdeos (peptdeo intestinal vasoativo, peptdeo relacionado ao gene da calcitonina e substncia P), superxido aninico, contraste radiolgico, lipoprotenas de baixa densidade, fatores de liberao de histamina, quemoquinas, bactrias patgenas, parasitas, enterotoxina B, mudana da osmolaridade, etc. Foi demonstrado que a interleucina 1 (IL-1), catecolaminas e interaes intercelulares (ex.: mastcito-fibroblasto) podem ativar o mastcito e expressar suas citoquinas.15 Radiaes ionizantes tambm levam liberao, principalmente, da triptase e consequente degranulao do mastcito drmico.19 Outro estudo revela que os principais fatores desencadeantes na criana so: alimento, seguido de venenos de insetos e frmacos.20 Bussman et al. descreveram a manipulao mecnica do mastocitoma como outro estmulo induzindo degranulao mastocitria horas aps, levando a sintomas sistmicos e elevao transitria da triptase srica.21 Os mediadores pr-formados liberados pelos mastcitos so: histamina, proteoglicanas (heparina, sulfato de condroitina E), serotoninas, proteases (triptase, quimase, -glucuronidase, catepsina G, etc.), algumas citoquinas (TNF-) e fator de crescimento dos fibroblastos. Os produtos neoformados incluem: mediadores lipdicos (prostaglandina D2 e leucotrienos, gerados do cido aracdnico), tromboxanas, cido 5,12-hidroxieicosatetraenoico, radicais do nitrognio e do oxignio, citoquinas e quemoquinas. A liberao desses produtos promove inflamao, causando vasodilatao, recrutamento e adeso de clulas, remodelamento e fibrose, e angiognese.15 O mastcito humano tambm capaz de expressar citoquinas pleiotrpicas e fatores de crescimento, tais como: TNF-, fator de estimulao de colnia de macrfagos, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-13, IL-16, MIP-1, MIP-1, MCP-1, fator de crescimento do endotlio vascular, entre outros.4,15 Cheng et al., em 2007, mostraram pela primeira vez uma protease transmembrnica tipo II: a matriptase, a qual tem distribuio no epitlio do ser humano na populao geral, mas cuja expresso tambm est relacionada progresso de doenas/clulas tumorais derivadas do epitlio. A matriptase de clulas cancerosas em vrias linhagens tumorais pode ser ativada pela tripsina, sugerindo uma ativao simultnea na protelise extracelular. Nesse estudo, as bipsias revelaram matriptase positiva nos mastcitos, sendo encontrada tambm em neoplasias mastocitrias.22 No tecido, os mastcitos se diferenciam em dois subgrupos quanto sua estrutura, bioqumica e funo: os mastcitos da mucosa (MM) e os do tecido

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conjuntivo (MTC).4,15 Os MM expressam predominantemente triptase e geralmente esto prximos s clulas linfocitrias T-helper 2. Pacientes portadores de alergia e parasitose apresentam grande nmero de MM; j no paciente HIV-positivo, seu nmero encontra-se diminudo pela dependncia nica do linfcito T-helper.4 Os MTC, entretanto, expressam mais triptase, quimase, carboxipeptidase e catepsina G. Predominam no trato gastrointestinal, pele, sinvia e tecido subcutneo. Sua proliferao vista em fibroses, sendo relativamente inalterada nas alergias, nas parasitoses e na infeco pelo HIV4 (Quadro1). Os mastcitos esto envolvidos na patognese de doenas, como: asma, artrite reumatoide, aterosclerose, cistite intersticial, doena inflamatria intestinal, esclerose sistmica progressiva, doena crnica enxerto versus hospedeiro, doenas fibrosantes, sarcoidose, asbestose, cardiopatia isqumica, queloides e malignidades, entre outras.15 Certas doenas, como infeces agudas, doenas cardiovasculares e cnceres, induzem liberao de mediadores mastocitrios protetores ao organismo; j outros mediadores atuam como inflamatrios potentes na urticria, angioedema, broncoespasmo e colapso cardiovascular, causando extremo dano ao organismo. Muitos pacientes sofrem com os sintomas clnicos mediadores-dependentes.23 Mesmo assim, esse balano no mecanismo etiopatolgico da mastocitose ainda no est bem esclarecido.24,25

QUADRO 1: Distribuio tecidual e mediadores mastocitrios

Subtipos de mastcitos MTC Distribuio nos tecidos Pele Submucosa intestinal Mucosa intestinal Alvolo Brnquios Mucosa nasal Conjuntiva Sntese de mediadores Histamina Quimase Triptase Carboxipeptidase Catepsina G PGD 2 TNF- IL-4, IL-5, IL-6, IL-13 ++ ++ + + ++ ++ +++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ MM + ++ ++ ++ ++ + +++ ++ ++ ++ ++

Fonte adaptada: Krishnaswany G et al.15 Onde: ausncia; +, ++, +++ presena em termos quantitativos

PATOGNESE O receptor tirosina quinase (c-kit) e o SCF so considerados essenciais para o crescimento e diferenciao dos mastcitos. Defeitos no c-kit ou no gene do SCF trariam deficincias nos mastcitos, assim como outras mutaes no c-kit proto-oncogene levariam ao aumento do tempo de vida mdio dessas clulas e de seus progenitores. o caso da mutao no c-kit D816V frequentemente detectada em pacientes com , mastocitose sistmica.4,9,13,23 Estudo recente mostrou a existncia das tirosinas quinases Lyn e Fyn, que regulam o sinal da transduo mastocitria, inibindo e estimulando a degranulao, respectivamente.11 No ser humano, h estudos demonstrando que mutaes no c-kit e nveis elevados desse proto-oncogene esto associados ao desenvolvimento da mastocitose.7,15 O ligante c-kit tem muitos efeitos biolgicos nos mastcitos, incluindo diferenciao, crescimento, localizao, induo hiperplasia e produo de seus mediadores.15 De acordo com o tipo da mastocitose, pode haver aumento progressivo de mastcitos e de seus progenitores; mas ainda se sabe pouco sobre os fatores que interferem na patogenia de cada uma das variantes dessa doena. A patogenia da mastocitose cutnea, geralmente autolimitada na criana, no est bem esclarecida. Ainda permanece dvida se ocorre um acmulo monoclonal de mastcitos na pele.9 Na urticria pigmentosa, por exemplo, a doena restrita pele, no se encontra mutao no c-kit em um nmero considervel de pacientes e no h evidncias de envolvimento sistmico da medula ssea pelos critrios da WHO (World Health Organization).1,9 Como poucos desses pacientes apresentam mutao no ckit, permanece a hiptese segundo a qual, se houver mutao no cdon 816 do c-kit, haveria provvel programao para que a doena se tornasse sistmica e persistente.9 No entanto, estudo feito em 2008 relata que a expresso do CD25 nos mastcitos cutneos em adultos com urticria pigmentosa tem valor preditivo para MS, porm no se sabe se est associada doena sistmica indolente pr-existente. Esse marcador, quando em expresses abundantes, pode falar a favor de neoplasia de medula ssea.26 Na MS foram evidenciados o crescimento monoclonal mastocitrio e a mutao do cdon D816V do proto-oncogene do c-kit, detectveis na maioria dos pacientes.4,9,13,23,27 Foi observado um aumento evidente de mutao do proto-oncogene ckit D816V em grupo de pacientes com recorrncia dos sintomas da doena sem leses cutneas e com bipsias aparentemente normais de medula ssea.28 A fisiopatologia molecular da mastocitose est mais bem compreendida, com atualizao na classificao baseando-se nos diferentes fatores de crescimento celular e nas anormalidades oncognicas.29
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CLASSIFICAO Para a classificao e o diagnstico da mastocitose, os critrios da WHO so os mais utilizados (Quadro 2).1,2,9,13,23 Em relao MC, as subcategorias so baseadas no exame dermatolgico, no exame antomo-patolgico da pele e na ausncia dos critrios para diagnstico da MS. Foram definidas as seguintes variantes, conforme os critrios da WHO: mastocitose cutnea mculo-papulosa (urticria pigmentosa UP), mastocitose cutnea difusa e mastocitoma (Quadro 3).1,23 H alguns subtipos menos comuns, como a forma nodular, a forma em placa e a telangiectsica (telangiectasia macular eruptiva perstans TMEP).1,9 No entanto, a classificao da mastocitose cutnea ainda controversa, e novas classificaes tm sido sugeridas.14 Grattan e Black adotam a classificao clnica desenvolvida por Tranis et al. e modificada por Metcalfe, na qual a mastocitose dividida em quatro categorias relacionadas ao prognstico, abrangendo desde a forma indolente, com envolvimento preferencialmente cutneo e prognstico muito bom, at as formas agressivas, com prognstico reservado

QUADRO 2: Classificao da World Health Organization (WHO) para a mastocitose

Classificao da WHO Mastocitose cutnea MC mculo-papulosa MC difusa Mastocitoma de pele Mastocitose sistmica indolente MS latente MS isolada da medula ssea Mastocitose sistmica associada clonagem hematopoitica no mastoctica Mastocitose sistmica agressiva Com eosinofilia Leucemia mastoctica Sarcoma mastoctico Mastocitoma extracutneo
Fonte modificada: Valent P et al.2

(Quadro 4).30 J Prendiville e Krol utilizam uma classificao modificada dos critrios da WHO (Quadro 5).31 Na maior parte dos casos de MC, o rash mculo-papuloso observado. O achado propedutico tpico o sinal de Darier, caracterizado pela formao de urtica aps frico da leso.6,9,23 Podem ser observadas bolhas na pele, particularmente no paciente com envolvimento difuso.9 O prurido o sintoma mais frequente.4,6 Nas crianas, o quadro costuma regredir espontaneamente at a puberdade e no frequente a progresso para MS.9,23 A UP forma de mastocitose mais comum,4,6,31 , geralmente aparece entre os trs e nove meses de idade.31 A doena costuma ficar confinada pele.4 As leses so numerosas, vermelho-acastanhadas, podendo surgir como mculas, ppulas e, s vezes, como ndulos ou placas com distribuio principalmente no tronco4,31 (Figura 1). A leso pode ser redonda ou ovalada e variar entre um milmetro a alguns centmetros de tamanho. O dermografismo est presente em um tero dos pacientes.32 A clnica difere conforme a faixa etria. No adulto, as leses so caracterizadas por mculas vermelho-acastanhadas ou ppulas levemente elevadas, e variam de 3 a 4 mm de dimetro, com distribuio simtrica, porm aleatria, e concentrando-se mais no tronco e coxas. Palmas, plantas, face e couro cabeludo geralmente so poupados.5 O acometimento na criana costuma ser mais extenso, com leses variando entre 5 e 15 mm, mais hiperpigmentadas do que eritematosas. O tronco a parte mais acometida, e o envolvimento de face e couro cabeludo raro. As leses tm bordas mais ntidas e raramente confluem ou se apresentam de forma difusa.5 O acometimento sseo e a hepatoesplenomegalia so incomuns, mas podem ser encontrados devi-

QUADRO 4: Classificao clnica da mastocitose

Classificao clnica da mastocitose I) Mastocitose indolente a) Cutnea Urticria pigmentosa Mastocitoma Telangiectasia macular eruptiva perstans (TMEP) Mastocitose cutnea difusa b) Sistmica (mastcito extracutneo em pelo menos um rgo) II) Mastocitose associada alterao hematolgica a) Alterao mieloproliferativa b) Alterao mielodisplsica III) Mastocitose agressiva com linfadenopatia e eosinofilia IV) Leucemia mastoctica
Fonte: Grattan CEH et al.8

QUADRO 3: Subclassificao da mastocitose cutnea

Subclassificao da mastocitose cutnea (MC) Urticria pigmentosa UP (MC mculo-papular) UP tpica Forma em placa Forma nodular Telangiectasia macular eruptiva perstans (TMEP) MC difusa Mastocitoma solitrio de pele
Fonte: Jaffe ES et al.1

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do hiperplasia de mastcitos nesses rgos.31 Uma subvariante a forma em placa no pigmentada, a qual costuma ocorrer preferencialmente na infncia.1 O mastocitoma se apresenta como ndulo de colorao vermelho-acastanhada, rsea ou amarelada. Sua superfcie geralmente lisa, mas pode apresentarse rugosa como casca de laranja. As leses so redondas ou ovais e variam de 1 a 5 cm de tamanho,31 podendo, porm, atingir mais de 15 cm de dimetro.4 So nicas ou em nmero mximo de cinco, isoladas.4 Surgem ao nascimento ou, mais comumente, durante a infncia4 e correspondem a 10-15% dos casos de MC.31 Poucos so os sintomas associados leso solitria e quando ocorrem so prurido generalizado, urticria e bolhas; raramente aparecem sintomas sistmicos. Aps dois meses da leso inicial, dificilmente surgem novas leses no paciente.31 No foi observado envolvimento de medula ssea e/ou visceral, sendo o prognstico bom, com remisso espontnea em quase todos os pacientes.14 A MC difusa rara. A pele frequentemente espessada, liquenificada e de consistncia amolecida, com grande nmero de ppulas amareladas. As manifestaes iniciais geralmente ocorrem aos trs meses de idade com o aparecimento sbito de uma bolha serossanguinolenta, que evolui com espessamento da pele, cuja superfcie se torna uniformemente eritematosa.4 Sintomas sistmicos coincidem com os surtos de degranulao dos mastcitos e incluem: rubor, hemorragia, hipotenso, diarreia, dispneia e at choque.4,31 Na criana, a anafilaxia s ocorre nos quadros

de acometimento difuso da pele; j no adulto, sua incidncia maior.33 Na TMEP as leses so mculas hiperpigmenta, das ou eritmato-acastanhadas, geralmente extensas, telangiectsicas e com localizao preferencial no tronco.4,5,31 A TMEP mais comum em jovens e adultos e rara em crianas.13 Ocorre em menos de 1% dos pacientes com MC, em geral nas mulheres adultas, de meia-idade.5 Alguns autores classificam a TMEP como uma subvariante da UP no adulto; outros descrevem essa forma clnica caracterizando-a por nmero pequeno de grandes leses (> 1 cm) as quais so levemente pigmentadas, com mculas telangiectsicas, apresentando nmero mnimo ou ausente de mast-

QUADRO 5: Classificao da mastocitose

Classificao da mastocitose Mastocitose cutnea 1) Urticria pigmentosa 2) Mastocitose cutnea difusa 3) Mastocitoma 4) TMEP Mastocitose Sistmica (no associada a alteraes hematolgicas ou leucemia mastoctica) 1) Mastocitose sistmica indolente 2) Mastocitose sistmica latente Mastocitose sistmica (associada a outras alteraes hematolgicas) 1) Sndrome mieloproliferativa 2) Sndrome mielodisplsica 3) Leucemia mieloide aguda 4) Linfoma No Hodgkin Mastocitose sistmica agressiva 1) Leucemia mastoctica 2) Sarcoma mastoctico 3) Mastocitoma extracutneo Fonte: Prendiville JS et al.31

B
FIGURA 1 (A e B): Paciente com urticria pigmentosa apresentando numerosas ppulas eritmato-acastanhadas no tronco

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citos no exame antomo-patolgico.1 H vrias expresses clnicas da MC, sendo relatado caso de anetodermia cutnea como forma incomum de apresentao.21 Outra variante clnica foi descrita como pstulas associadas a sintomas sistmicos, levando ao erro diagnstico de urticria crnica ou anafilaxia idiopticas.29 Foi relatada tambm a leso xantelasmoide da MC.34 A MS pode ou no estar associada a malignidade e raramente ocorre na infncia.31 Seu diagnstico baseado nos critrios maiores e menores da classificao da WHO: um maior e um menor ou trs menores (Quadro 6).1,2,9,35,36 Aps conferncia em 2005, houve nova tentativa de consenso para padronizar a classificao da mastocitose e facilitar seu diagnstico, conduta, tratamento e seguimento clnico. Segundo ela, era preciso diferenciar o pr-diagnstico de mastocitose cutnea (mastocytosis in the skin MIS) de um diagnstico definitivo de mastocitose, baseando-se nos critrios da mastocitose sistmica, para depois classific-la em MC ou MS.23 HISTOPATOLOGIA O mastcito normal apresenta ncleo redondo ou ovalado e citoplasma com grnulos. No se observa nuclolo. Uma tpica leso de UP revela a presena de mastcitos em toda a papila drmica, estendendo-se e adentrando a derme reticular. No mastocitoma, os masQUADRO 6: Critrios de diagnstico da mastocitose sistmica
Mastocitose sistmica Critrio maior Mltiplos infiltrados densos de mastcitos (nmero 15 mastcitos agregados) na bipsia de medula ssea e/ou em outro tecido extracutneo, confirmados pela imuno-histoqumica ou outra colorao especfica. Critrio menor a) Encontro de 25% ou mais de mastcitos alongados ou com morfologia atpica na bipsia de medula ssea ou de outros tecidos extracutneos; ou a presena de mais de 25% dos mastcitos imaturos ou atpicos no aspirado de medula ssea. b) Deteco da mutao kit no cdon 816 na medula ssea, sangue ou outro tecido extracutneo. c) Presena de mastcitos na medula ssea, sangue ou outro tecido extracutneo com a coexpresso do CD117 com o CD2 e/ou o CD25. d) Triptase srica total persistentemente > 20 ng/ml (exceto se houver associao com alterao clonal hematolgica, na qual esse parmetro perdido).
Fonte modificada: Jaffe ES et al.1

tcitos tm citoplasma abundante e preenchem as dermes papilar e reticular, podendo atingir a derme profunda e o tecido celular subcutneo. No ocorre atipia celular. Na mastocitose difusa ocorre infiltrao mastocitria na derme papilar e reticular alta. Nas leses nodulares, em placa ou infiltradas, a microscopia costuma ser semelhante do mastocitoma solitrio.1 As coloraes de Giemsa e azul de toluidina demonstram os grnulos metacromticos do mastcito1,8 (Figura 2). DIAGNSTICO Na investigao da doena, deve ser analisado primeiramente o quadro clnico por meio da anamnese e do exame fsico do paciente. Na suspeita da doena, necessrio o exame antomo-patolgico da leso para a comprovao do diagnstico. Exames laboratoriais complementares podem ser solicitados na busca do quadro sistmico.8 O hemograma completo tambm deve ser solicitado no incio da investigao e em intervalos curtos quando h suspeita de envolvimento sistmico.8 Outros exames sero necessrios conforme a apresentao clnica: ultrassom de abdome na suspeita de mastocitose sistmica; densitometria ssea no caso de dor ssea no adulto;8 mielograma caso haja alteraes como anemia, leucocitose persistente, eosinofilia inexplicada, dor ssea, hepatoesplenomegalia ou linfadenomegalia.8 Na ausncia de leso cutnea, pacientes com suspeita de mastocitose devem ser submetidos bipsia e a um aspirado de medula ssea para diagnstico e caracterizao do subtipo da doena.7 O exame de urina de 24 horas, com a dosagem do cido 5-hidroxindolactico e das metanefrinas, ajuda a descartar a possibilidade de tumor carcinoide ou feocro-

FIGURA 2: Em destaque, observam-se mastcitos aumentados em nmero, submetidos colorao pelo mtodo do azul de toluidina, pela qual os grnulos ficam metacromticos na cor prpura (aumento de 400 x). Trata-se de um caso de urticria pigmentosa

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mocitoma na investigao da mastocitose.7 Nveis elevados de histamina, tanto urinria quanto plasmtica, auxiliam no diagnstico de mastocitose sistmica com envolvimento difuso, especialmente quando h sintomas gastrointestinais. A dosagem dos mediadores liberados pelos mastcitos tambm pode ser til para demonstrar atividade da doena.31 A citoqumica e a imuno-histoqumica ajudam a diferenciar o mastcito de outras clulas que contm grnulos, e a dosagem bioqumica dos produtos secretados (histamina, prostaglandina D2, triptase, heparina e seus metablitos) pelos mastcitos considerada mais confirmatria do que diagnstica.32 A citometria de fluxo com identificao, enumerao e caracterizao do mastcito por imunofenotipagem o mtodo de escolha na ltima dcada.23,37 A dosagem srica de triptase geralmente < 20 ng/ml na MC.9 Entretanto, h estudos mostrando que a interpretao da triptase srica na infncia mais difcil que no adulto devido hiptese de a relao entre a quantidade de grnulos dos mastcitos e o volume corporal da criana, e o volume de pele acometida sobre o total ser diferente entre as duas faixas etrias. Mesmo assim, a monitorizao srica deve ser realizada, uma vez que pode sugerir o envolvimento da medula ssea.8,23 Se aumentada, deve-se solicitar ultrassomscan de abdome, densitometria ssea e exames para localizar a dor ssea, caso exista.8 Na mastocitose, uma vez alta a dosagem srica da triptase, esta fica permanentemente acima dos nveis da normalidade.38 A partir do quadro clnico sugestivo de mastocitose, alm do exame antomo-patolgico da pele, deve-se investigar, se possvel, a presena de matriptase positiva, sendo este um novo recurso para a diagnose da doena.22 Os exames de seguimento do paciente somente sero pedidos se qualquer um dos iniciais estiver alterado. Quando h suspeita clnica de mastocitose sistmica, deve-se solicitar anualmente um hemograma para avaliar a contagem de clulas, dosagem de sdio, potssio, clcio e magnsio e dosagem srica da triptase.8 TERAPUTICA O tratamento consiste em aliviar os sintomas, principalmente o prurido, alm de evitar os fatores desencadeantes da degranulao dos mastcitos:2,23,32,33 frico, mudana brusca de temperatura, exerccio fsico, stress emocional, anestesia geral, bebida alcolica, anti-inflamatrio no esteroidal, narcticos, contraste radiolgico, alguns medicamentos (polimixina B, dextran)2,32,33 e radiao ionizante.19 Esses pacientes tambm so mais sensveis a venenos de animais, podendo ocorrer anafilaxias; portanto devem ser bem orientados quanto a sua doena, seus fatores desencadeantes e os possveis ris-

cos. Devem saber como agir em caso de emergncia e portar medicaes como epinefrina, corticoides e anti-histamnicos.32,33 A maioria dos subtipos da doena tem um curso benigno, sendo as medicaes dadas com o objetivo de diminuir ou evitar a ativao mastocitria.4 Os anti-histamnicos so utilizados para combater o prurido, sendo a durao do tratamento dependente do quadro clnico.32 Os antagonistas dos receptores de histamina H1 podem controlar esses sintomas. As manifestaes gastrointestinais podem ser controladas por antagonistas dos receptores H2, evitando assim a hiperacidose e a ulcerao.4 H relatos mostrando que os inibidores de bomba de prtons so superiores aos antagonistas de H2 nesses casos.32 Pacientes com diarreia tambm so beneficiados com antagonistas de H2, com ou sem cromoglicato de sdio (estabilizador de membranas). Este tambm pode ser benfico para o flushing, prurido e manifestaes do sistema nervoso central,4 alm de dores musculares.32 A doxepina tem a vantagem de ser um H2 antagonista mais ativo que as medicaes H1 antagonistas. Entretanto, os anti-histamnicos no sedativos so em geral utilizados como primeira escolha no tratamento.32 O cetotifeno, outro estabilizador de membranas, mostrou reduzir o prurido nos pacientes com UP , embora no tenha demonstrado vantagens sobre a hidroxizina.4,32 A fototerapia com raios UVA isolada ou em combinao com psoralnico (PUVA) pode ser usada em adolescentes ou adultos quando as manifestaes da pele esto resistentes a tratamentos prvios.4 Mas foram relatados casos de recorrncia da doena ao cessar o tratamento.32 Na leso bolhosa, deve-se atentar para cuidados locais e preveno de infeces.4 Bolhas extensas devem ser tratadas na unidade de grandes queimados, considerando a possibilidade de sangramento de pele e do trato gastrointestinal.32 Nos casos de anetodermia, h descrio de boa resposta com PUVAterapia.21 Tambm foi citada a fototerapia com UVA-1,39 utilizada nos casos de urticria pigmentosa, com bons resultados.40 As telangiectasias e a UP tambm poderiam ser tratadas com o laser Ndyag, com melhora das leses, porm sem a destruio dos mastcitos.32 Dye Laser pulsado tambm sugerido para TMEP que tende a , ser crnica e recorrente, reduzindo a reao urticariforme e as leses.41 Pacientes com m absoro podem necessitar de prednisona via oral, apesar dessa medicao poder acentuar o acometimento sseo causado pelo mastcito.4 A criana, habitualmente, trata-se com sintomticos.42 Para mastocitomas isolados e com sintomatoAn Bras Dermatol. 2009;84(3):213-25.

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logia, a primeira escolha o corticoide tpico oclusivo,4 que ajuda a controlar o prurido e diminuir as leses.32 Heide et al. demonstraram o uso de propionato de fluticasona 0,05% diludo e sob ocluso.43 Porm, deve-se ter cuidado com a atrofia de pele secundria a essa medicao.32 Se no houver melhora, pode-se fazer exrese total da leso.4 Crianas com mastocitose e histria de anafilaxia e choque anafiltico devem estar orientadas quanto automedicao e administrao de adrenalina injetvel na forma EpiPen, se necessrio.2,4 A aspirina um potente modulador da histamina, favorecendo o tratamento dos pacientes com episdios recorrentes de flushing, e sua introduo deve ser ainda intra-hospitalar, com superviso e associada a um antagonista H1; nunca isoladamente.4 Apesar de a maioria dos agentes citorredutores (que promovem a diminuio no nmero de leuccitos44) ser efetiva na MS, estes tambm diminuem os sintomas da MC; porm a recomendao inicial mais frequente para formas cutneas e mastocitose indolente a orientao e informao sobre a doena, seus riscos e fatores desencadeantes, alm da administrao de sintomticos.45 Experimentos in vitro, no entanto, mostraram que os mastcitos com mutao no c-kit D816V eram resistentes ao agente inibidor da tirosina quinase imatinib, sendo necessrias novas geraes dessa classe de medicamentos.46 Estudos realizados com retinoides mostram seu efeito inibidor do crescimento celular e apopttico dos mastcitos, sendo agentes antitumorais.47 Quanto ao tratamento da mastocitose sistmica, no h um consenso, podendo-se utilizar vrias formas teraputicas. Os citorredutores (em especial a quimioterapia) so geralmente reservados para a mastocitose de evoluo progressiva com organopatia documentada e infiltrao mastocitria.48 Comumente empregam-se agentes citostticos e citorredutores de primeira e segunda linha, tais como: alfa-interferon, 2clorodeoxiadenosina (cladribine; 2-Cda) e outros.47,48 O tratamento da mastocitose sistmica agressiva deve ser planejado com cautela, buscando o diagnstico da mastocitose sistmica com ou sem comprometimento hematopoitico.2 Na mastocitose sistmica agressiva com alterao hematolgica e na leucemia mastoctica, pode ser utilizado alfa-interferon com sucesso. A quimioterapia e o transplante de medula ssea podem ser teis no paciente com alterao hematopoitica associada e a esplenectomia pode prolongar a vida desses pacientes.4 Foi descrito tambm o uso de corticoides sistmicos.32 Na sua forma isolada, a mastocitose sistmica agressiva pode ser efetivamente combatida com ciclosporina associada a metilprednisolona.32 A mastocitose um exemplo tpico para o emergente campo farmacogentico, o qual ir prediAn Bras Dermatol. 2009;84(3):213-25.

zer os resultados das drogas baseando-se na constituio gentica de cada paciente em combinao com o subtipo da doena.8 Atualmente muito se sabe sobre os defeitos especficos dos genes nesses pacientes, porm algumas alteraes genticas e moleculares ainda esto sendo identificadas, com potencial uso teraputico no futuro.2,36 PROGNSTICO A mastocitose na criana tem um prognstico favorvel, geralmente com involuo espontnea.32,42 A maior parte dos mastocitomas regridem espontaneamente21,32 e 50% das mastocitoses mculo-papulosas (UP) melhoram na adolescncia.32 Segundo estudo realizado por Kiszewski et al., a UP tem bom prognstico, com cura espontnea em 80-90% dos casos,14,21 sendo o envolvimento visceral e/ou da medula ssea raro e benigno.14 Tambm foi observado maior potencial de regresso espontnea da doena quando esta responde s medicaes.23 A prognose da mastocitose difusa varivel, visto que a bolha tende a sumir, a urticria e a hiperpigmentao podem persistir e o acometimento neonatal pode ser letal. Vsceras e medula ssea so frequentemente acometidas.14 Adultos e crianas com comprometimento difuso da pele tm maior risco de desenvolver anafilaxia grave, apesar de rara. Esta mais frequente na MS.33 A presena de bolhas e a mutao no proto-oncogene c-kit sugerem prognstico mais reservado.32 J a mastocitose sistmica possui prognose dependente de seu subtipo e de sua associao com doenas hematolgicas.1,48 DISCUSSO A mastocitose pode ocorrer em qualquer idade. Knut Brockow et al. observaram que 65% dos pacientes com mastocitose cutnea eram crianas e que 80% das leses surgiam antes de um ano de idade.30 Alm disso, 25% dos casos eram congnitos.5 Nos adultos, a MC geralmente aparece na 3a ou 4a dcada de vida, sem predileo por sexo.1,5 Apesar disso, a mastocitose na infncia rara e subdiagnosticada, sendo vista com maior frequncia na rea da dermatologia.49 Em aproximadamente 80% dos pacientes com mastocitose, somente a pele envolvida. No restante dos pacientes, com a forma sistmica, a medula ssea quase sempre acometida, sendo a bipsia um procedimento necessrio para confirmao diagnstica. O sangue perifrico raramente demonstra mastcitos circulantes. Outros rgos frequentemente acometidos so: sistema esqueltico, trato gastrointestinal, bao, linfonodos e fgado,50 porm qualquer tecido pode sofrer infiltrao dessas clulas. Leses de pele ocorrem em mais de 50% dos pacientes com mastocitose sistmica, geralmente indolente.1

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Quanto mastocitose cutnea, a UP a forma mais comum, seguida do mastocitoma e, por ltimo, da MC difusa.14,42 O sinal de Darier est presente em mais de 90% dos casos, sendo considerado diagnstico clnico; contudo, sua negatividade no exclui a doena. Sinais sistmicos, como hepato e esplenomegalia, so mais frequentes na MC difusa, assim como prurido, linfadenopatia e diarreia.14 Formaes de bolhas transitrias podem ser observadas tanto na UP como no mastocitoma. Fator gentico est presente em aproximadamente 1/6 dos casos de UP ao passo que no h hist, ria familiar nos casos de mastocitoma.42 A anafilaxia mais frequente em mulheres adultas e na forma sistmica, sendo a MS tambm mais prevalente nessa faixa etria que na infncia.2,33,51 Estudos demonstram que a anafilaxia recorrente e sem causa aparente pode ser devida mastocitose,20,27,28,52 sempre que se descartam os principais fatores desencadeantes na infncia.20 A anafilaxia tambm pode ser desencadeada por teste de stress/exerccio fsico.53 Foi descrito caso de anafilaxia ps-anestesia subdural e geral, sendo pesquisada a causa atravs de testes intradrmicos e dosagem de triptase srica. Os testes foram negativos para as drogas utilizadas e aps 12 semanas a dosagem srica de tripsina permanecia alta, suspeitando-se de mastocitose.38 A prevalncia de outras doenas alrgicas coexistentes com a mastocitose similar da populao geral.51 A forma sistmica mais frequente no adulto que na criana.2,23 Peter Valent et al. relatam que, na maioria dos casos peditricos e na grande parte dos casos de mastocitose indolente em adultos, a leso de pele sugere o diagnstico, sendo este confirmado pelo exame antomo-patolgico. Na criana, a bipsia de medula ssea s realizada se houver sinais de visceromegalia ou anormalidades significativas no sangue perifrico.2 Porm, no adulto, o diagnstico inclui o estudo da medula.2 Em contraste com a MS indolente, a forma agressiva e o crescimento de clulas hemato-

poiticas no mastocticas frequentemente exibem leses urticria pigmentosa-like.2 Salientam a importncia da dosagem da triptase srica, uma vez que na maioria dos pacientes com MS seus nveis esto maiores que 20 ng/ml.2,23 Porm, a triptase srica pode elevar-se em outras desordens hematolgicas e, transitoriamente, numa reao alrgica grave, no sendo exclusiva da MS. Portanto, sua dosagem deve ser repetida em algumas semanas, quando o paciente apresentar episdio de hipotenso (anafilactoide) e, permanecendo alta, deve-se fazer o mielograma e/ou a bipsia da medula ssea. Caso contrrio, o estudo da medula j solicitado para diagnosticar ou descartar MS, ou outra neoplasia mieloide.2 A MS considerada persistente, com clonagem de progenitores mielomastocticos, sendo que na maioria dos indivduos detectada a mutao D816V no ckit.2,23 O marcador CD25+ nos mastcitos cutneos em adultos com UP pode ser indicativo de doena sistmica, devendo esta ser investigada e estratificada.26,27 Alm disso, h um subgrupo de MS com mutao encontrada tanto em mastcitos como em clulas no pertencentes linhagem hematopoitica. Nesse sentido, MS considerada pela WHO como um grupo separado das desordens mieloproliferativas dentro das neoplasias hematopoiticas.2 Embora o avano no conhecimento da doena esteja sendo grande, ainda h necessidade de padronizar os meios diagnsticos entre os centros mdicos pelo mundo, para que se possam realizar estudos multicntricos maiores.54

AGRADECIMENTO Agradecemos Dra. Milvia M. S. S. Enokihara pela foto da histopatologia.

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QUESTES
1) Quais os principais fatores de regulao do nmero de mastcitos? a) Fatores genticos b) O ligante c-kit c) Fatores originados na medula ssea e influncia dos fibroblastos locais d) TNF- e protenas bcl-2 2) A promoo do crescimento e da diferenciao celular mastocitria depende de: a) Fibroblastos locais b) Receptores CD34+ e CD13c) TNF- e IgE d) Interao do receptor tirosina quinase (c-kit) especfica para o ligante c-kit 3) Qual a localizao principal dos mastcitos? a) Sistema linftico, para recepo de estmulos externos b) Medula ssea, para maturao e diferenciao celular c) Corrente sangunea, para circulao e pronta resposta a estmulos externos d) Tecidos perivasculares e localizaes-sentinelas, para pronta resposta a estmulos externos 4) Os mastcitos expressam grande afinidade com qual receptor para sua degranulao? a) FcRI b) C-kit c) FcRII d) Receptor de interleucina-1 5) No paciente portador de HIV: a) H grande nmero de mastcitos do tecido conjuntivo. b) No h alterao no nmero de mastcitos da mucosa. c) H diminuio no nmero de mastcitos do tecido conjuntivo. d) H diminuio no nmero de mastcitos da mucosa. 6) Os mastcitos da mucosa e os mastcitos do tecido conjuntivo so mais encontrados, respectivamente, em: a) Pele e mucosa intestinal / brnquios e conjuntiva b) Submucosa intestinal e conjuntiva / alvolos e mucosa intestinal c) Mucosa intestinal e alvolos / pele e mucosa nasal d) Conjuntiva e pele / alvolos e submucosa intestinal 7) So mediadores pr e neoformados, respectivamente, nos mastcitos: a) Triptase, histamina e heparina / prostaglandina D2 e tromboxana b) Quimase, leucotrienos e serotonina / cido

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5,12-hidroxieicosatetraenoico e prostaglandina D2 c) TNF-, tromboxana e sulfato de condroitina E / catepsina G e derivados do cido aracdnico d) Heparina, prostaglandina D2 e serotonina / sulfato de condroitina E e quimase 8) A degranulao dos mastcitos leva a: a) Remodelamento celular e fibrose; vasoconstrio; recrutamento e adeso celular b) Ao anti-inflamatria; remodelamento celular e fibrose; angiognese c) Ao inflamatria; recrutamento e adeso celular; vasodilatao d) Recrutamento e adeso celular; inflamao; vasoconstrio 9) A mutao no c-kit D816V fala a favor de: a) Mastocitose sistmica b) Mastocitose cutnea c) Neoplasia de medula ssea d) Leucemia mastoctica 10) A classificao da mastocitose cutnea est baseada nos seguintes critrios: a) Exame antomo-patolgico, idade do paciente e exame dermatolgico b) Ausncia de critrios para diagnstico de mastocitose sistmica, exame clnico e tempo de surgimento da leso c) Histria familiar, exame antomo-patolgico e idade do paciente d) Exame dermatolgico, exame antomo-patolgico e ausncia de critrios para diagnstico de mastocitose sistmica 11) Qual o sinal clnico-dermatolgico encontrado na mastocitose e sua definio? a) Fenmeno de Kebner presso friccional sobre a pele determina separao da epiderme. b) Sinal de Sampaio aparecimento de ponteado hemorrgico ao raspar as escamas. c) Sinal de Nikolski aparecimento de leses semelhantes s da dermatose por trauma. d) Sinal de Darier frico da leso determina urtica. 12) O sintoma mais frequente encontrado na mastocitose: a) Leses mculo-papulosas pelo corpo b) Anafilaxia c) Telangiectasias pelo corpo d) Prurido 13) Assinale a alternativa correta sobre a mastocitose cutnea na criana: a) Costuma regredir espontaneamente at a puberdade, sendo incomum sua progresso para mastocitose sistmica.

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b) A TMEP a forma mais frequente na infncia. c) O dermografismo est presente em todos os pacientes. d) Na UP palmas das mos, plantas dos ps, face , e couro cabeludo geralmente so acometidos. 14) Assinale a alternativa correta: a) O aparecimento de sintomas sistmicos concomitantemente ao mastocitoma comum. b) A mastocitose difusa rara e so incomuns os sintomas sistmicos. A anafilaxia mais frequente na criana que no adulto. c) O mastocitoma corresponde a 10-15% dos casos de mastocitose cutnea, surgindo mais comumente na infncia. d) As leses cutneas na TMEP so mais prevalentes nas extremidades, sendo mais comuns em adultos e jovens. 15) Na suspeita clnica da doena: a) Aps exame clnico-dermatolgico, solicitar exames laboratoriais gerais de sangue. b) Aps anamnese e exame clnico-dermatolgico, fazer exame antomo-patolgico para comprovao diagnstica. c) Fazer exame antomo-patolgico e mielograma para descartar doenas sistmicas. d) Aps exame clnico-dermatolgico, fazer exames laboratoriais e aspirado de medula ssea para descartar doenas sistmicas. 16) Sobre a mastocitose: a) A UP tem bom prognstico, sendo a forma mais comum no adulto. b) A maior parte dos mastocitomas regridem espontaneamente e 50% das UPs melhoram na adolescncia. c) A mastocitose difusa geralmente tem bom prognstico e quase no acomete outros rgos. d) O sinal de Darier patognomnico da doena e est presente em quase 90% dos casos. 17) Assinale a alternativa correta sobre o tratamento da doena: a) Deve-se fazer profilaxia com anti-histamnicos, mesmo nos indivduos assintomticos. b) A fototerapia com UVA a primeira escolha de tratamento, com raros efeitos colaterais. c) Consiste basicamente no alvio dos sintomas e orientaes sobre a doena, evitando os fatores desencadeantes. d) A prednisona VO o tratamento de escolha da mastocitose cutnea. 18) Qual a conduta frente a um paciente com mastocitose cutnea: a) Aps exame clnico-dermatolgico, solicitar bipsia da leso da pele e mielograma para des-

cartar mastocitose sistmica e trat-lo com antihistamnicos continuamente. b) Aps anamnese e exame clnico-dermatolgico, solicitar triptase srica para descartar mastocitose sistmica e tratar somente se houver sintomas. c) Fazer anamnese e exame clnico-dermatolgico; em seguida solicitar bipsia da leso de pele e trat-lo com sintomticos se houver sintomas. d) Na suspeita clnica da doena, solicitar bipsia de qualquer parte da pele, exames laboratoriais, US abdominal, densitometria ssea e aspirado de medula ssea; alm de trat-lo com sintomticos continuamente. 19) Marque a alternativa correta: a) A triptase srica um exame fidedigno para diagnosticar mastocitose sistmica. b) Nveis elevados de histamina so patognomnicos da mastocitose. c) A citometria de fluxo com identificao, enumerao e caracterizao do mastcito por imunofenotipagem o mtodo de escolha para o diagnstico. d) Para pacientes com suspeita de mastocitose e que no apresentam leses cutneas, a conduta expectante e de observao clnica. 20) Sobre a mastocitose, assinale a alternativa correta: a) Pacientes com comprometimento difuso da pele tm maior risco de desenvolver anafilaxia grave. b) A mutao do proto-oncogene c-kit e o surgimento de bolhas sugerem bom prognstico para a doena. c) A anafilaxia ocorre mais em crianas do sexo masculino entre um e cinco anos. d) Na mastocitose sistmica, quase 100% dos casos tm comprometimento da medula ssea, porm ele subclnico.

Gabarito
Dermatoses bolhosas auto-imunes. 2009; 84(2): 111-24. 1. d 2. a 3. b 4. a 5. c 6. c 7. b 8. b 9. c 10. a 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. d d d c c d d b a b

An Bras Dermatol. 2009;84(3):213-25.