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Capitulo 10: PROFARMACOS

G. L. Patrick An Introduction to Medicinal Chemistry 4th Ed. . Oxford U. Press. Oxford (2009) Cap. 14.6 C. G. Wermuth Ed.The Practice of Medicinal Chemistry 3rd. Ed. Academic Press, London (2008) Cap. 36 Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacuticos Catlogo de Medicamentos (2008)

RAZONES POR LAS QUE SE DISEA UN PROFARMACO


ESCASA ESPECIFICIDAD TOXICIDAD

INTOLERANCIA IRRITACION ABSORCION

NO SE ABSORBE

PROBLEMAS DE FORMULACION

FARMACO
SE ABSORBE RAPIDAMENTE

MALA ACEPTACION PACIENTE

NO ATRAVIESA BARRERA HEMATO ENCEFALICA METABOLISMO LUGAR DE ABSORCION INESTABILIDAD QUIMICA

INSOLUBILIDAD EN AGUA

C. G. Wermuth The Practice of Medicinal Chemistry 3 Ed. (2008)

PROFRMACO

ALBERT 1951 COMPUESTO INACTIVO QUE PUEDE CONVERTIRSE EN ACTIVO MEDIANTE UNA REACCIN METABLICA

TIPOS Con transportador Bipartitos En cascada Bioprecursores

DF

F Metabolismo T DF T

F RECEPTOR
4

RECEPTOR

RECEPTOR

S. Cabrera, A. Diez-Torrubia, An. Quim. 2010, 106, 207

PROFARMACO UNIDO A TRANSPORTADOR


F
1) Unin entre los fragmentos a travs de unin covalente 2) El profrmaco debe ser inactivo o menos activo que el frmaco 3) El enlace debe romperse in vivo 4) El profrmaco y el transportador deben ser no txicos 5) La generacin del frmaco debe ser rpida en el lugar de accin, para evitar metabolismo alternativo.

T
Metabolismo

V. Stella (1975)

UN EJEMPLO: PROFARMACOS DERIVADOS DE AMPICILINA

Profrmacos absorbibles por va oral


NH2 O O Pivampicilina O H N N NH2 S CH3 CH3 O O O in vivo CH3 CH3 CH3 Bacampicilina O O O H N N S CH3 CH3 O H3C in vivo O O O

H3C

O H3C H3C OH CH3 H O H

NH2 O

H N N O

S CH3 CH3 O OH

CO2 H3C H H3C OH O

Ampicilina

Antibitico amplio espectro

ENZIMAS
Enlace

utilizadas en la ruptura de enlace Profrmaco-Transportador (W.O. Foye) Enzima Colinesterasa Ester hidrolasa Lipasa Colesterol esterasa Acetilcolin esterasa Aldehido oxidasa Carboxipeptidasa Lipasa pancretica Pancreatina Lipasa Carboxipeptida Colinesterasa sa Fosfatasa cida Fosfatasa alcalina Esteroidesulfatasa Amidasa Enzimas proteolticas Azoreductasas Carbamidasas Fosforoamidasas -Glucuronidasa -N-Acetilglucosamida -Glcosidasa intestino sangre sangre sangre hgado, intestino, sangre hgado, tejido neoplstico intestino hgado, leucemia linfoide L-1210 hgado tejido neoplstico hgado, intestino, sangre hgado, intestino, sangre intestino, hgado Localizacin hgado, rion, intestino sangre, mucosa intestinal

Ester Aliftico de cadena corta o media

distribuicin general intestino

Aliftico de cadena larga Carbonato

Fosfato Sulfato Amida Aminocido Azo Carbamato Fosfamida -Glucurnido N-Acetilglucosamida -Glcosido

PROFARMACOS UNIDOS A TRANSPORTADOR


APLICACIONES PRACTICAS 1. MEJORA DE LA BIODISPONIBILIDAD, SOLUBILIDAD Y ESTABILIDAD 2. LIBERACION EN ZONAS ESPECIFICAS 3. DURACION PROLONGADA PROFARMACOS EN CASCADA 1. PROFARMACOS DE TAXOL SOLUBLES EN AGUA 2. EJEMPLOS DE PROFARMACOS EN CASCADA 3. PROFARMACOS LIGADOS A POLIMEROS

PROFRMACOS PARA TRATAMIENTO LOCAL EN CORNEA: DERIVATIZACIN DE ALCOHOLES Y FENOLES

O O O O dibenzoyl-ADTN (antiglaucoma)

NH2

IN VIVO

HO HO ADTN

NH2

OH O H3C H3C O CH3 O H3C O CH CH3 3

H N

OH CH3 IN VIVO HO OH

H N

CH3

epinephrine

dipivaloyl-epinephrine (antiglaucoma)

MEJORA DE LA BIODISPONIBILIDAD EN EL PASO DE MEMBRANAS

PROFRMACOS PARA TRATAMIENTO LOCAL EN CORNEA: DERIVATIZACIN DE ALCOHOLES Y FENOLES

H3C O OH CH3 CH3 CH3 in vivo N N S N Timolol O H N CH3 CH3 CH3

O O N N S N O

O H N

Butyryl-timolol

Grupo amino pKa = 9,2 CLog P = 2,08 Buena penetracin a travs de la cornea CLog P = -0,04

MEJORA DE LA BIODISPONIBILIDAD EN EL PASO DE MEMBRANAS

10

DERIVATIZACIN DE ALCOHOLES Y FENOLES

H H2N CH3O H H2N NH2 O Ester de lisina H H H O HO in vivo

NH2 OH CH3O H H H

O Lisina

Estrona

Muy lipfilo e insoluble en agua

MEJORA DE LA SOLUBILIDAD EN AGUA

11

DERIVATIZACIN GRUPOS CARBONILO

R O O O HO HO CH3 O OH O HO HO COOR NH HO H3C O S H3C O OH O CH3 HO H3C COOR PROFARMACO DE USO TOPICO HS R1 O CH3 N R2 O CH3 O HIDROCORTISONA ACETATO O H3C O OH O CH3 PGE2 CH3 OH R

DERIVADO ESTABLE EN ESTADO SOLIDO

H3C

H3C O H3C H3C H3C H N


O

CO2R

H3C S H3C H3C

. N. O O OH

Se acumula en piel

O O

OH

R1 H O N
+

R2 O

O MENADIONA (ANTIHEMORRAGICO)

MENADOXIMA FORMA SOLUBLE EN AGUA

MEJORA DE LA BIODISPONIBILIDAD Y ESTABILIDAD

12

DERIVATIZACIN DE CIDOS
CH3 OH MeO Naproxn O HO O O O O CH3 in vivo CH3 CH3

(antiinflamatorio)

O CH3 O MeO O O O O

Disminuye irritacin gstrica y mejora absorcin

CH3

MEJORA DE LA BIODISPONIBILIDAD EN EL PASO DE MEMBRANAS 13

DERIVATIZACIN DE CIDOS
H3C O O N H CH3 N O HO O HO O N H CH3 N O HO O

Antagonistas ECA Antihipertensivos

Biodisponibilidad oral: 60% t1/2: 11h

Enalaprilo cLog P esp no ionizada: 2,24 cLog P punto isoelectrico: 0,20 H3C O O N H S CH3 N O HO O S

Enalaprilato cLog P esp no ionizada: 1,74 cLog P punto isoelectrico: -1,20 H3C O O N H CH3 O N O HO O CH3 N

Solo puede administrarse via intravenosa

Espiraprilo

Imidaprilo

H3C

O O H3C

O P O CH3

N O HO O HO H3C O P O CH3 N O HO O O P OH N O HO O

Biodisponibilidad Fosinoprilo oral: 36% t1/2: 12h

Fosinoprilato

MEJORA DE BIODISPONIBILIDAD

14

DERIVATIZACIN DE CIDOS
Estabilizacin y desestabilizacin de grupos salientes

O R O C H3 R

O O C H3

O OH O C H3 R O

HO

C H3

OH

O R O CF3 R

O O CF3

O OH O CF3 R O

HO

CF3

OH

MEJOR GRUPO SALIENTE

O R O R

O O

O OH O R O

HO

OH

MEJOR GRUPO SALIENTE

15

DERIVATIZACIN DE CIDOS

C H3 O

C H3

O H N HO O O O O

in vivo
H N HO O O

O OH O

Candoxatrilo

Candoxatrilato

SE ABSORBE MEJOR

Inhibidor de endopeptidasa neutra (relacionada con el trastorno de excitacin sexual femenina)


16

MEJORA DE LA BIODISPONIBILIDAD EN EL PASO DE MEMBRANAS

DERIVATIZACIN DE AMINAS
Puente de hidrgeno que activa la imina
O F H N N H2 O H 2N O N H2

Biodisponibilidad oral: 60% t1/2: 4h


H3C O

Progabide (penetra barrera hemato enceflica)


Cl

Gabamida (inhibe convulsiones)

H O

Resto de glicina
H N O N H2

H 3C

H O O N H2

Las amidas se hidrolizan lentamente, excepto si son pptidos

O C H3

Midodrine (se absorbe bien)

O C H3

ST-1059 (hipotensor)

CO2 H HO H N OH O C H3 C H3 HO OH

CO2 H N H2

Dopa enamina

DOPA (antiparkinsoniano)

MEJORA DE LA BIODISPONIBILIDAD EN EL PASO DE MEMBRANAS

17

NH DE CARBOXAMIDAS O SULFAMIDAS
NH2 CH3 CH3 S N O Hetacilina in vivo CH3 H N O N O S CH3

H N

Retirada del mercado Superada por los dobles esteres

N O

CH3 CO2H

Ampicilina (antimicrobiano)

CH3 CO2H

O O N O O S O N CH3 N in vivo OH HN O N S CH3 O O Piroxicam (antiinflamatorio) N

Droxicam

MEJORA DE LA BIODISPONIBILIDAD Y ESTABILIDAD QUMICA 18

PROFRMACOS UNIDOS A TRANSPORTADOR DISEADOS PARA REALIZAR SU ACCIN EN LUGARES ESPECFICOS


ACCESO a zonas especficas LIBERACION en zonas especficas

19

ACCESO A ZONAS ESPECIFICAS Y LIBERACION SOSTENIDA


CH 3 N O O O H 3C N O OH CH 3 Terbutalina OH

H 3C

H N

CH 3 CH CH 3 3

OH in vivo HO

H N

CH 3 CH CH 3 3

Bambuterol (Astra-Zeneca)

Elevada afinidad por tejido pulmonar t1/2= 20 horas

(Broncodilatador, agonista adrenrgico) t1/2= 3-4 horas

20

LIBERACION EN ZONAS ESPECIFICAS


Abundante en rin
1 gamma glutamyl transpeptidasa

Produce vasodilatacion renal y aumento del flujo plasmtico renal (60% en rata) dopamina

glutamil-dopa

DOPA

dopa decarboxylase

Glomrulo

ac. glutamico

Nefrona

21

LIBERACION EN ZONAS ESPECIFICAS


-glutamyl transpeptidase O HN HN O O 2S N O CH3 NH O 2S N O CH3 O 2S NH N O CH3 NH O OH CH3 HN NH2 O O OH NH2 HO NH2 O O OH

Sulfametoxazol (se libera en rin y tracto urinario)

N-acetilglutamato de Sulfametoxazol

N-acylamino acid deacylase

Muy abundante en el rin

22

LIBERACION PROLONGADA

Profrmaco de estradiol como estrgeno de larga duracin (2-3 semanas) en vehiculo oleoso. (antimenopusico)

H3C O in vivo O O EBCO O H3C CH3 OH in vivo O pentagestrone HO H3C HO

H3C OH

Estradiol O H3C CH3 OH

Profrmaco derivado de progesterona (progestgeno)

H3C

progesterone

23

LIBERACION PROLONGADA

H3C N Cl N Ph O

H3C N O Cl N Ph O

O
+

H3C N Cl Ph N

O
+

Ansioltico de larga duracin t1/2 = 26-200 h

O O

H3C Ketazolam H3C N Cl N O

H3C

H3C

Ansioltico t1/2 = 20-100 h

Diazepam

24

PROFARMACOS EN CASCADA: MECANISMOS HABITUALES

A:

DRUG-XH

B:

25

PROFARMACOS EN CASCADA

in vivo

Produce metahemoglobinemia

Primaquina

Carboxiprimaquina

in vivo

Profrmaco de primaquina Hidrlisis intramolecular

Primaquina

C. Chung et al. Molecules 2008, 13, 616-677

PROFARMACOS EN CASCADA

PROFARMACO
H3C N H3C N O R O O O R R H3C H3C N

FARMACO
H3C N N O

enzymatic
O O O H

general H C catalysis 3
O

Pilocarpine

Puede suministrarse localmente sobre la crnea

(mitico)

27

PROFARMACO EN CASCADA

PROFARMACO

FARMACO

in vivo

co2
Lenampicilina (1981, Kanebo) Ampicilina

Forma oral

PROFARMACOS EN CASCADA: OTROS MECANISMOS HABITUALES


I. esterico
DRUG R2 R3 O O O in vivo O R1 in vivo DRUG R2 R3 O Espontneo Espontneo DRUG R2 R3 O O H H DRUG R2 R3 O Espontneo O O H O CH3 DRUG R2 R3 O O O O C O O O HO O R1 DRUG R2 R3 O O O O H O H DRUG R2 R3 H O H O O O R1 R1 HO

PROFARMACOS NH2 O O O Pivampicilina H N N

S CH3 CH3 O O O CH3 CH3 CH3

I. esterico

H3C

NH2 O

H N N O

S CH3 CH3 O O O O O H 3C

H3C

Bacampicilina H C 3
O

FARMACO NH2 O O Ampicilina O H N N

S CH3 CH3 OH

H3C

29 Formas orales

PROFARMACOS EN CASCADA

PROFARMACO

FARMACO

H N N O

O O

in vivo

H N N

O O

H N N H

P O HO O

Na

Fosfenitona

Fenitona

Profrmaco inyectable Absorcin ultrarrpida Semivida conversin: 15 min.

Anticonvulsivante Absorcin muy lenta Efectos aparecen a los 7 das de administrarlo

Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacuticos Catlogo de Medicamentos (2008) 30

PROFARMACOS EN CASCADA: UN NUEVO ANTIBACTERIANO

Se reordena espontneamente

Compound 2

Compound 1

Compound 3

Penetra al interior de la clula, liberndose el grupo tiolato

Inhibidor de la CMP-KDO sintetasa (sintesis de la pared de los gram-)

31

PROFARMACOS EN CASCADA

Amidasas -Lys

LDZ

Diazepam

LDZ enmascara toxicidad y los efectos secundarios debidos a los altos niveles plasmticos iniciales de diazepam
32

OTROS PROFARMACOS

FARMACO

POLIMERO S.

H 3C
n

Polioxietileno O CH3 O CH3 O


n

O O CH3

CH3 CH3

O O O Aspirina CH3

Forma Depot Igual potencia Menor toxicidad

Ibuprofeno Forma depot Liberacin sostenida

33

PROFARMACOS BIOPRECURSORES BIOACTIVACION METABOLICA

H3C O

H N

H3C O

H N OH

Acetanilida

Paracetamol

1. BIOACTIVACIONES OXIDATIVAS 2. BIOACTIVACIONES REDUCTIVAS 3. MECANISMOS MIXTOS

34

PROFARMACOS BIOPRECURSORES POR OXIDACION

HO HO H3C

H H N

Ox OH

HO HO H3C

H H N O

OH

CH3O dexpanthenol

CH3O

pantothenoic acid

SE ABSORBEN MEJOR
O N 3-pyridine-methanol H O Ox O N nicotinic acid H

35

PROFARMACOS BIOPRECURSORES POR OXIDACION

N H3C N

CH3 OH H3C

N N O

CH3 OH

HN N N N Losartan CLogP: 4,18 CLogP ion.: 2,56 t1/2: 1,5-2 horas

HN N N N Metabolito activo CLogP: 4,50 CLogP ion.: 0,82

10-40 veces ms potente Pero con una t1/2 que losartan mucho mas corta METABOLISMO DE LOSARTAN (ANTIHIPERTENSIVO, ANTAGONISTA DE ANGIOTENSINA II)

36

PROFARMACOS BIOPRECURSORES POR OXIDACION


PIRROLINAS COMO PRECURSORES DE GABA

R1 R2

R1 R2

OH

R1 R2

N H

R1 R2

CO2H NH2

a: R1= R2= H; b: R1= H, R2= CH3; c: R1= R2= CH3

PUTRESCINA COMO PRECURSOR DE GABA


diamine-oxidase H 2N NH2 H2 N CHO N

Putrescina
hydroxylation N OH N H H2 O H2 N COOH GABA

37

PROFARMACOS BIOPRECURSORES POR OXIDACION

N H 2N HO N O

N OH N

8-hydroxy-6deoxy-acyclovir
+ N H 2N HO HO P N O N in vivo N H 2N N N O OH N H 2N N N N O O P P OH N N

Timidina Kinasa vrica

6-deoxy-acyclovir

Acyclovir

Biodisponibilidad oral 5-6 veces mayor

Antiherpes baja biodisponibilidad oral (10-20% dsis)

Acyclovir trifosfato: farmaco activo

38

PROFARMACOS BIOPRECURSORES POR OXIDACION

b N N

c N

- +N Cl CH3

OH

Oxidacin en SNC

N CH3

OH

+ N Cl - CH3 Pro-2-PAM

OH

2-PAM CLog P: -3,12

CLog P: -0,54
Lipfilo, atraviesa barrera hematoenceflica

REACTIVADOR DE ACETILCOLINESTERASA DESPUES DE INTOXICACIN POR ORGANOFOSFORADOS

39

PROFARMACOS BIOPRECURSORES POR OXIDACION

H3C N Cl

H3C N N CH3 in vivo O N CH3 1. N-dealkylation 2. Ring closure X Cl N

N N O X NH2 Cl

H3C N

N N

N X

Alarga semivida

X = H; alprazolam X = Cl; triazolam

Sedante, relajante muscular, anticonvulsivante

40

PROFARMACOS BIOPRECURSORES POR REDUCCION

in vivo

Sulindac antiinflamatorio para inflamaciones agudas o cronicas

Metabolito activo menos estable

Biodisponibilidad oral: Approx. 90% Semivida: 7,8 h, metabolitos detectados hasta 16,4 horas Excrecin: renal 50%, fecal 25%

41

PROFARMACOS BIOPRECURSORES POR REDUCCION


Este es un producto alquilante reactivo activo sobre tumores slidos
Cl

Cl

Nu-

N O S CH3

Cl S CH3

Cl

Cl

S metabolito activo CH3

mostaza nitrogenada inactiva En tumores solidos Hipoxia, pH cido


N Nu1 Nu1 N

Cl Cl NH2 HO O Melphalan HO (1962, NRDC) N O Cl N Cl S CH3

Cl S CH3

Nu2

Clorambucilo (1960, NRDC)

42

C. H. Kwon, et al. J. Med. Chem. 1992, 15, 2137-2139

PROFARMACOS BIOPRECURSORES POR REDUCCION

O H3C N HN
+

CH3 CH3 H+ S NH O H3C H N

CH3 CH3 H3C

CH3 CH3 H3C

CH3 CH3 H3C Enz-SH N S N

CH3 CH3

N HN

N N S OH N

S N

enzyme

S NH O

O CH3

H3C

O CH 3

O CH 3

O CH3

Omeprazol inhibidor de la H+ATPasa

Forma activa

43

MECANISMOS MIXTOS DE BIOACTIVACION


O Ar O Enoyl-CoA hidratasa deshidrogenasa Ar OH O SCoA Ar O O SCoA HSCoA Ar O O SCoA SCoA Ar O SCoA H3C O SCoA OH Ar O OH SCoA Ar O SCoA Ar O

SCoA

-oxidacin

Ar O

OH

Cl CO2H O bucloxic acid CO2H O fenbufene Ar Metabolito activo antiinflamatorio CO2H O O furobufene O OH

44

PROFARMACOS DE TIPO MIXTO


Tienen un transportador y son bioprecursores a la vez

Profrmaco lipfilo (a) R= (b) R=

Tiamina (mala absorcin oral)

La tiamina se absorbe, en individuos sanos, a traves de absorcin activa por consumo de ATP. En el alcoholismo, el ATP est reducido, y la falta de tiamina puede dar lugar A la encefalopata de Wernicke. 45

PENICILINA DE LIBERACION EN CNS

R O

H N N

CH3 CH3 O O

R H3 C N O

H N N

CH3 CH3 O O

H3C N

O Atraviesa barrera hematoenceflica R

O O

H N O O N

O S CH3 CH3

CO2H

+
O OH

+
H

N + CH3

X-

Posible frmaco

trigonelline

PROFARMACOS DE TIPO MIXTO

46

FARMACOS DUROS (Arins, 1975) Frmacos diseados para resistir reacciones metablicas mas habituales

Cinnaricina t1/2: 3-4horas

Flunaricina

Antihistamnicos Vasodilatadores cerebrales y perifricos

47

FARMACOS BLANDOS (Bodor, 1977) Frmacos diseados para que tengan metabolismo controlado, preferentemente hidroltico, para reducir su toxicidad
+ N

(CH2)12-CH3

UNCHANGED(and thus also polluting)

Sales de cetilpiridinio antispticos de uso local


O + N O (CH2)12-CH3 enzymatic step + N OH non-enzymatic step N

O CH3-(CH2)12-CO2H H H

48

FARMACOS BLANDOS (Bodor, 1977) Frmacos diseados para que tengan metabolismo controlado, preferentemente hidroltico, para reducir su toxicidad
H3C + N H3C CH3 CH3 + N CH3 CH3 Decametonio, dicloruro (bloqueante neurom.) butil colinesterasa H 3C + N H 3C CH3 OH HO O HO OH O

O H3C + N H3C CH3 O O Suxametonio, dicloruro (bloqueante neurom.) O

CH3 + N CH3 CH3

CH3 + N CH3 CH3

Menos txico

49

CONCEPTOS REVISADOS
PROFARMACOS UNIDOS A TRANSPORTADOR PROFARMACOS BIOPRECURSORES FARMACOS DUROS FARMACOS BLANDOS

50

DERIVATIZACIN DE CIDOS

H3C O O N H CH3 N O HO O Enalaprilato S CH3 N O HO O S in vivo N H HO O CH3 N O HO O in vivo HO O N H CH3 N O HO O

Enalaprilo H3C O O N H

S S

Antagonistas ACE antihipertensivos

Espiraprilo

Espiraprilato

MEJORA BIODISPONIBILIDAD EN EL PASO DE MEMBRANAS

H3C

O O H3C H3C

O P O CH3

N O HO O

in vivo

O N P OH O HO Fosinoprilato

Fosinoprilo CH3 N in vivo N O HO O CH3 N N O HO O

Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacuticos Catlogo de Medicamentos (2008)

O N H

CH3

HO

O N H

CH3

Imidaprilo

Imidaprilato

51

DERIVATIZACIN DE ALCOHOLES
Moderadamente soluble en agua Sabor amargo
O N O
+

OH OH Cl HN O Cloranfenicol antimicrobiano (1959, Chinoin) O OH O CH3 Cl O N O


+

Cl

Insoluble en agua Insipido Formas orales Sobre todo infantiles

HN

Cl

O Cloranfenicol palmitato antimicrobiano (1953, Parke-Davis) O OH O OH Cl O Cl O

Soluble en agua Inyectables

N O

HN

Cloranfenicol succinato antimicrobiano

52

DERIVATIZACIN DE ALCOHOLES
F H H

C H3 OH

O H 3C

C H3 O O OH HO C H3 H F O C H3 O O C H3 O C H3 O C H3 H O

C H3 O H 3C O

O HO C H3 H F O O C H3 O

O C H3

Metabolito

O C H3 H

Flupamesona

Topico, para que atraviese la piel.

Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacuticos Catlogo de Medicamentos (2008)

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