HERENCIA MULTIFACTORIAL

Araceli Lantigua Cruz

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Existen, en el genoma humano, grupos de genes que participan simultneamente en la expresin de caracteres cuantitativos y que por lo tanto, estn sujetos o son ms susceptibles, a modificaciones determinadas por factores ambientales. Expresan rasgos continuos o cuantitativos, pero sus anormalidades se nos presentan de forma abrupta en defectos congnitos aislados, o como enfermedades complejas sin aparentes defectos clnicos neonatales. La herencia multifactorial se considera aun pobremente comprendida. Como su nombre indica, se encuentran involucrados tanto factores genticos como ambientales, es un reto inmediato de las investigaciones que enfoca el PROYECTO GENOMA HUMANO, ya que involucra a un considerable nmero de enfermedades del adulto que causan baja calidad de vida o mortalidad precoz. Con el conocimiento de la funcin de los genes que tienen participacin en estas enfermedades genticas, o al menos la posibilidad de encontrar genes candidatos de susceptibilidad gentica por encontrarse asociados a estas, se busca la posibilidad de su prevencin, tanto preconcepcional como postnatal y hacia la comprensin y bsqueda de su patognesis, y alternativas en farmacoterapia ms individuales y efectivas.

GENOMA

INTERACCION

AMBIENTE

En este captulo abordaremos el anlisis de la interaccin de poligenes, cuyo efecto aditivo en la expresin de un carcter, explica la aparicin de rasgos cuantitativos y al propio tiempo, la participacin que el ambiente puede tener en la modificacin fenotpica de la expresin de estos tipos de rasgos.

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FRECUENCIAS DE GENOTIPOS Y FENOTIPOS PARA RASGOS DISCONTINUOS

Para comprender la herencia multifactorial es necesario analizar la distribucin de genotipos de acuerdo con el nmero de loci involucrados y la expresin de sus correspondientes fenotipos. Cuando analizamos un carcter monognico determinado por un solo locus con sus respectivos alelos A y a, los heterocigticos son los ms frecuentes de los tres genotipos que se presentan, sin embargo, el fenotipo determinado por rasgos discontinuos solo distingue dos posibilidades dominante o recesivo, como se observa en la figura 16.1.
G en otip o Aa

G en otip o Aa

G am etos

G en o tip os p ro ba bles d e la pro ge nie: A A 1

Aa

aA 2

aa 1

3 N o. aA Aa 2 2 AA 1 aa 1

G en otip os

D om in an tes

R ecesivos

F en otip os

Figura 16.1. Distribucin en la poblacin de genotipos y fenotipos para dos alelos A y a, con relacin de dominancia completa.

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Por otra parte, al analizar cmo se distribuyen en la poblacin las 16 combinaciones entre gametos que segregan dos caracteres independientes, estos se agrupan en la poblacin de modo tal que las combinaciones doble heterocigticas son los genotipos ms frecuentes y el resto se distribuyen a ambos lados de la frecuencia mayor, siguiendo una distribucin estadstica normal, no sucede as con la distribucin de fenotipos, que como se observa en el grafico de la figura 16.2, las barras son mayores para los fenotipos dominantes.
Aa Bb

Aa Bb

Gametos

AB

Ab

aB

ab

Gametos
AABB AABb AaBB AaBb AB

AABb

AAbb

AaBb

Aabb

Ab

AaBB

AaBb

aaBB

aaBb

aB

AaBb

Aabb
4

aaBb

aabb

ab

9 8

2 7 6 5 4 3 2 1 AyB A dominante y B A recesivo y B dominante dominantes recesivo

AABB AAbb AABb AaBB AaBb Aabb aaBb Genotipos aaBB aabb

Fenotipos

AyB recesivos

Figura 16.2. Distribucin en la poblacin de dos loci independientes y con relacion de dominancia completa entre sus alelos.

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FRECUENCIAS DE GENOTIPOS Y FENOTIPOS PARA RASGOS CONTINUOS

Pero si tenemos que para una planta el carcter talla est determinado por tres loci, cada uno de ellos con dos alelos que presentan interaccin aditiva entre ellos; por ejemplo, el locus "X" (alelos X, x), locus "Y" (alelos Y, y), locus "Z" (alelos Z, z) de modo tal que el genotipo xx yy zz tiene una talla base de 60 pulgadas; mientras que cada alelo en mayscula adiciona a esta talla base 3 pulgadas, proporcionando al geneotipo XX YY ZZ una talla 78 pulgadas. Si como aparece en el esquema de la figura 16.3, se produce un cruce entre dos lneas puras, para estos genotipos tendremos que la F1 estar formada genotpicamente por un trihbrido, pero fenotpicamente por un fenotipo que resulta de la interaccin entre los tres loci para expresar una talla intermedia de 69 pulgadas entre sus dos parentales que expresan tallas de de 78 y 60 pulgadas respectivamente. Analicemos entonces la descendencia de un cruce entre dos F1 y como se observa en la tabla de la figura 16.4, la cantidad de genotipos es tal que proporcionan una distribucin estadstica normal en la descendencia obtenida, donde la talla ms frecuente se corresponde con 69 pulgadas. No es difcil comprender que cualquiera de estos genotipos tendr gran predisposicin a cambiar su fenotipo, con la accin de factores ambientales como el acceso al agua y nutrientes orgnicos y minerales de diferentes tipos y que pudieran incrementar o disminuir la talla de cualquiera de los genotipos, pero que sin embargo algunos de ellos podran ser ms vulnerables a estos factores.
XXYYZZ

xxyyzz

78 pulg

.
Gametos

60 pulg

.
xyz

XYZ

F1

XxYyZz 69 pulg.

Figura 16.3 Cruzamiento entre lneas puras para tres loci con efecto aditivo en la talla de la planta

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Figura 16.4. Distribucin de fenotipos y genotipos para tres loci con dos alelos cada uno, con efecto aditivo en su expresin.

En este ejemplo, el carcter talla determinado por la accin aditiva de los loci X, Y y Z es el resultado de la accin de los alelos correspondientes a estos loci y que forman poligenes cuya segregacin determina una herencia polignica. A este tipo de herencia tambin se le conoce como herencia cuantitativa, porque estudia la expresin de rasgos que se miden y que tienen una expresin continua. 212

HERENCIA MULTIFACTORIAL
Las mutaciones que ocurren en alguno de los genes involucrados en un rasgo especfico, dan lugar a genotipos ms predispuestos a modificaciones condicionadas por situaciones ambientales de ah que tambin se conozca a este fenmeno como herencia multifactorial. Entre los caracteres genticos con herencia multifactorial se encuentran: . Rasgos cuantitativos como el coeficiente de inteligencia, la talla, la circunferencia ceflica, el conteo de crestas digitales de los dermatoglifos, el ndice de refraccin de los medios transparentes del ojo, los valores de tensin arterial, entre los ms conocidos. En el histograma de la figura16.5 las barras representan el nmero de individuos con un coeficiente de inteligencia determinado y en su interior aparecen los genotipos que expresan coeficiente de inteligencia especfico.
100%

50% A aB b C C A aB B C c A A B bC c A A bbC C A A B B cc aaB B C C A aB B cc A ab b C C A aB b C c A A bbC c A A B b cc aaB B C c aab B C C

25% AABBCc A A B bC C A aB B C C AABBCC 130 120

A ab b C c aaB b C c A aB b cc aab b C C A ab b cc aaB B cc

A ab b cc aaB b cc aab b C c aab b cc

110

100

90

80

70

Figura 16.5. Distribucin del coeficiente de inteligencia y de los genotipos posibles. Observe que en los extremos de la curva estn los muy inteligentes con coeficientes de 120 y 130 y los menos inteligentes con coeficientes entre 80 y 70.

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. Un segundo grupo est representado por defectos congnitos con un umbral relacionado con un genotipo subyacente. Aqu a la predisposicin gentica, se le suma, una accin ambiental desfavorable que precipita el nacimiento de un nio con alguna de las malformaciones genticas con este tipo de herencia como: los defectos de cierre del tubo neural, el labio leporino y paladar hendido, los defectos congnitos del corazn etc. . Un tercer grupo de defectos con este tipo de herencia, se encuentra formado por las denominadas enfermedades comunes del adulto, como son: la hipertensin arterial, las enfermedades coronarias, la diabetes mellitus, el asma bronquial, las depresiones o enfermedades bipolares, la esquizofrenia, el cncer. El fenotipo expresado por la accin aditiva de los genes involucrados en la herencia multifactorial, presentan una distribucin normal. Los extremos de esta curva representan a la poblacin cuyos genotipos son ms resistentes o ms predispuestos a la accin desfavorable del ambiente.

HEREDABILIDAD
Con el objetivo de separar los roles relativos a los genes y al ambiente, se ha desarrollado el concepto de heredabilidad y al propio tiempo se han diseado mtodos matemticos para su estimacin. El trmino heredabilidad se refiere en sentido general, a conocer si el papel gentico en determinado fenotipo, es mayor o menor, se expresa como h2. A diferencia del anlisis que podemos realizar a partir del fenotipo expresado por una simple mutacin, por la segregacin de sus alelos en una familia, en el caso de la herencia multifactorial el componente gentico ha de investigarse por la expresin del defecto en poblaciones especficas, y cada poblacin tendr su propia heredabilidad, es por esta razn que se trabaja con desviacin estndar y varianzas. El fenotipo (F) de un rasgo multifactorial est dado por la suma de tres valores:

1. g, contribucin de un factor gentico aditivo. Este valor se caracteriza por una varianza G. 2. b, contribucin del ambiente dentro de la familia en estudio. Su varianza es B. 3. e, la contribucin azarosa de los factores ambientales. Su varianza es E.

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Entonces: F= G+B+E Y la heredabilidad : h2= G / G+B+E = G / V O sea, la relacin entre la varianza gentica (G) y la varianza fenotpica que se encuentra sometida a la accin gentica y ambiental (V). Otro mtodo para el clculo de la heredabilidad es el que se realiza a travs de gemelos, comparando los datos relacionados con la concordancia que existe entre los gemelos con relacin a un rasgo o defecto especfico y que se estima se deba a variaciones en poligenes. Los gemelos monocigticos (MZ) comparten el 100% de sus genes y siendo as cabe esperar que ambos gemelos presenten el rasgo o enfermedad, mientras en el caso de los dicigticos (DZ) desde el punto de vista gentico se comportan como dos hermanos que comparten la mitad de sus genes. El calculo de la heredabilidad en estos casos se determina teniendo en cuenta la de la concordancia en gemelos DZ restando la varianza de concordancia entre gemelos MZ y dividiendo estos resultados entre la varianza de concordancia en DZ. h2 = (Varianza en DZ - Varianza en MZ) / Varianza en DZ Si el rasgo est determinado fundamentalmente por el ambiente esta razn se aproxima a cero, por otro lado si la determinacin tiene una base gentica principal la varianza de concordancia debe ser muy alta en MZ y la razn se aproxima a 1. Los estudios entre gemelares tienen una importancia particular para determinar heredabilidad, porque los gemelos monocigticos tienen igual genoma y comparten el mismo ambiente intrauterino y los dicigticos porque con genomas diferentes, comparten el mismo ambiente intrauterino.

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MODELO DE PREDISPOSICIN GENTICA

La incidencia poblacional de un defecto indica un umbral determinado por la carga gentica de la poblacin en el extremo de la curva donde se encuentra los individuos con mayor predisposicin genotpica para el rasgo o defecto en estudio y que se expresa con el color azul de la figura 16.6.
100

50

%
25%

Incidencia familiar

Incidencia poblacional.

AABBC C

AaBBC C

AabBC C

aabbcc AabbC AabbcC Aabbcc C Mayor predisposicin gentica.

Figura 16.6. Modelo de carga gentica y de umbral. Observe que los individuos emparentados con los individuos afectados comparten genotipos similares.

Al realizar la investigacin de la incidencia del defecto entre los familiares de primer grado de los individuos afectados en la poblacin, la predisposicin gentica aumenta cuando hay mayor agregacin familiar y por tanto, la incidencia ser mucho mayor en este grupo de familiares que la observada en la poblacin general, o sea la carga gentica es mayor y el umbral de incidencia tambin lo es, como se aprecia en la curva en rojo de la figura 16.6.

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Si la incidencia poblacional y familiar son parecidas, la agregacin familiar es de baja frecuencia y entonces la heredabilidad ser baja, y el papel preponderante lo tiene el ambiente. Si ocurre lo contrario, significa que debe haber un componente gentico importante y se puede suponer que el genotipo determinado por poligenes tiene mayor similitud con el genotipo del afectado, en sus familiares de primer grado, es decir hay una elevada predisposicin gentica a factores ambientales especficos. El estudio de la heredabilidad en gemelos es el mtodo preferible para conocer con mayor precisin la participacin gentica del carcter en estudio. Se basa como ya se ha referido, en determinar el grado de concordancia entre gemelos monocigticos y dicigticos. La concordancia entre gemelos monocigticos, ha de ser alta si la participacin gentica es alta y baja si la participacin en la ocurrencia del defecto, es predominantemente ambiental.

DEFECTOS CONGNITOS DE HERENCIA MULTIFACTORIAL

Hay poligenes que actan en la morfognesis y en casos de mutaciones de algunos de ellos, el genotipo puede tener determinada predisposicin gentica que lo hace ms susceptible a defectos ambientales maternos prenatales que podran ser de tipo nutricional como se conoce en los defectos de cierre del tubo neural y las deficiencias de cido flico antes y durante la gestacin. En estos casos la expresin consiste en defectos congnitos aislados con gradaciones variables en cuanto a gravedad esttica, funcional o ambas para el individuo como se refiere en el captulo 17. Ejemplos de estos defectos son las malformaciones del tubo neural como los encefaloceles, meningoceles, acrneos, defectos de la cara como labio leporino con o sin paladar hendido. La probabilidad de recurrencia se basa en anlisis emprico y especfico para cada defecto y para cada poblacin, a diferencia del anlisis que se puede hacer cuando se trata de la segregacin de mutaciones simples como ocurre en las herencias mendelianas. En ocasiones aparecen en una familia varios individuos con similares defectos sin que puedan determinarse criterios para definir una herencia mendeliana. Esto se debe a que en familias especficas, cuando la heredabilidad es elevada, hay mayor probabilidad de que varios miembros tengan genotipos ms parecidos, y sean ms susceptibles a las variaciones del ambiente. La generalidad de los defectos congnitos con este tipo de herencia multifactorial, presentan gradaciones de severidad en cada uno de ellos que se suponen estn en correspondencia con el genotipo de modo tal que los ms severos por ejemplo labio leporino doble con paladar hendido tienen un genotipo ms comprometido que los que presentan un simple labio leporino unilateral. Los padres de

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personas con estos defectos en consecuencia, tendrn mayor probabilidad de tener otros hijos afectados mientras ms severo es el defecto en estudio como se expone en el captulo 18.

HERENCIA MULTIFACTORIAL DE ENFERMEDADES COMUNES

Las enfermedades comunes desde el punto de vista de la comprensin de la participacin de genes especficos en estas, la posible heterogeneidad gentica que desarrollan as como por las dificultades para precisar el punto de partida desde el cual un fenotipo correspondiente a un genotipo determinado puede ser reconocido como una enfermedad, resultan difciles de estudiar. Enfermedades como la epilepsia, la esquizofrenia, el asma bronquial, el cncer, los defectos de atencin, por nombrar solamente algunas, cuya alteracin gentica no obedecen a un defecto bsico simple y en los que estn implicados diversos mecanismos determinados por varios genes, se les denomina, dentro de esta etiologa gentica, enfermedades complejas Los avances en la fisiopatologa compleja de estos tipos de enfermedades y los mecanismos involucrados son elementos que justifican esta denominacin. Los avances en la gentica del cncer son un ejemplo de ello. La esperanza de vida ha ido variando en el humano a partir de los cuidados mdicos y cambios en el panorama de las enfermedades infectocontagiosas as como en los factores nutricionales, todo ello apoyado por las medidas educativas y el incremento del nivel de instruccin, los medios de divulgacin masiva y el acceso a estos. El crecimiento de la esperanza de vida es mayor en los pases desarrollados y ms lentamente pero en ascenso en pases en vas de desarrollo. Nuevas enfermedades con compromiso gentico pueden delinearse a partir del adulto mayor de ms de 65 aos, se espera que en el ao 2030, 1 de cada 5 personas tenga ms de 65 aos. Tambin aumenta el nmero de personas mayores de 85 aos y ms. En este tipo de poblacin hay un incremento de enfermedades comunes que se caracterizan por su cronicidad. Alrededor de dos tercios de la mortalidad de la poblacin adulta es causada por enfermedades cardiovasculares, cncer o padecen algn tipo de demencia o enfermedad bipolar. Ahora bien el comienzo de la mayora de las enfermedades crnicas tienen sus procesos patolgicos subyacentes en el nio, adolescente y el adulto joven.

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Casi todos tienen un significativo componente familiar, sugiriendo que la distribucin de estas enfermedades no es al azar y que hay individuos con diferentes niveles de riesgo para su padecimiento. No hay una definicin apropiada ni aceptada para esta denominacin. El trmino comn se refiere a frecuencia y arbitrariamente se tiene en cuenta valores de un afectado por 1000 individuos de la poblacin. En algunos pases enfermedades determinadas por defectos genticos de la hemoglobina podran ser catalogadas como tal. Ejemplos de enfermedades comunes son: . . . . . . . . Las cardiovasculares. El cncer. El embolismo. Enfermedades obstructivas crnicas. El asma bronquial el enfisema pulmonar. La diabetes. Las enfermedades bipolares. Las demencias.

SUSCEPTIBILDAD GENTICA
La base gentica subyacente y el constante poner a prueba el genoma frente a las condiciones ambientales adversas, desencadena la expresin del defecto gentico ya sea monognico o polignico. El trmino empleado para referirnos a este fenmeno es el de susceptibilidad gentica. As existe susceptibilidad gentica incrementada para enfermedades monognicas especficas, mutaciones del ADN mitocondrial y para defectos que involucran a poligenes. El componente gentico de una enfermedad comn del adulto, est determinado por la predisposicin genotpica y la susceptibilidad gentica individual. El desarrollo o no de la enfermedad depende de la interaccin del genoma en cuestin, con factores ambientales tales como: . . . . Dieta. Actividad que realice. Exposicin al ambiente. En algn grado, a variaciones biolgicas azarosas, como ocurre en el sistema inmune.

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. Y tambin por factores ambientales que pueden operar durante el desarrollo. No existe distincin absoluta entre enfermedad comn y enfermedad monognica, pues estas ltimas tambin pueden ponerse de manifiesto solamente al exponerse a un agente ambiental especfico. El estudio gentico y molecular de estos tipos de enfermedades complejas, traen en muchas ocasiones, hallazgos de genotipos que a su vez definen el comportamiento de estos a las farmacoterapias especficas, que explican porque unos pacientes con el mismo defecto fenotpico para algunas de ellas, responden con diferentes grados de tolerancia a los efectos secundarios de las drogas empleadas. A este campo actual de investigaciones sobre le Genoma Humano se le conoce como farmacogenmica .

Riesgos de susceptibilidad gentica

Existen indicadores que pueden considerarse de riesgo de susceptibilidad gentica para ciertas exposiciones ambientales . Personas heterocigticas por ejemplo para alelos deficientes de la alfa 1 antitripsina. . Sntomas predictivos de susceptibilidad gentica basados en el anlisis de la historia natural de la enfermedad. Por ejemplo, un sntoma aislado puede ser predictor de susceptibilidad a una determinada situacin ambiental para un individuo aun sano y que forma parte de una familia especfica en la que se encuentran otras personas afectadas por la enfermedad en cuestin. . Susceptibilidad gentica en respuesta a determinada farmacoterapia. . Susceptibilidad gentica por presentar un marcador polimrfico fuertemente asociado con la enfermedad. . Tambin existen mecanismos de reduccin a la susceptibilidad, por ejemplo el heterocigtico para la hemoglobina S. Los heterocigticos presentan manifestaciones clnicas ms ligeras a la Malaria. Polimorfismos para una mutacin simple (frecuencia mayor de 1 al 2 % de heterocigticos), un ejemplo la deficiencia de alcohol deshidrogenasa y su relacin con la resistencia al alcoholismo en los asiticos. Hay grupos de enfermedades comunes que se encuentran asociados con simples mutaciones (monognicas) por ejemplo la arterioesclerosis asociada a hipercolesterolemia en individuos con defectos del receptor a lipoprotenas de baja densidad (LDL) o el

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enfisema pulmonar en individuos deficientes para alelos deficientes para la alfa 1 antitripsina como ya se ha expuesto. La susceptibilidad para la mayora de las enfermedades comunes es mucho ms compleja, porque involucra a un nmero mayor de genes. Aunque los genotipos polignicos, involucrados para un carcter determinado, sean deficientes en alguno de sus genes, crearan respuestas en correspondencia con su susceptibilidad diferencial y las enfermedades comunes suelen ser muy heterogneas. Puede concluirse que diferentes mecanismos, llevan al mismo final clnico. Por otra parte no todo individuo susceptible desarrolla la enfermedad , lo que hasta cierto punto demuestra y alienta sobre la eficiencia esperada de medidas preventivas especficas. Al propio tiempo existen fenocopias causadas por agentes ambientales especficos, sin que se encuentren involucrados defectos genticos subyacentes. Por lo hasta aqu expresado, se puede esperar que en una poblacin existan individuos tanto con una susceptibilidad gentica aumentada como con una reduccin de la susceptibilidad gentica. Tambin podra esperarse resistencia gentica, pero esta es ms difcil de identificarse ya que no es posible por simple observacin, encontrar diferencias genotpicas entre los individuos resistentes a una enfermedad especfica y un individuo susceptible no enfermo. Los ejemplos ms conocidos de resistencia son los heterocigticos para la anemia a hemates falciformes, las talasemias alfa y beta y para la deficiencia de G6PD en relacin con la malaria.

DEMOSTRACIN DE LA EXISTENCIA DE UN COMPONENTE GENTICO EN LA EXPRESIN DE UNA ENFERMEDAD COMN

El componente gentico de una enfermedad comn, puede sospecharse por: . La agregacin familiar. . Variacin de la frecuencia de la enfermedad en varios grupos tnicos. La frecuencia de lcera duodenal en familiares de individuos afectados es el doble que en controles no afectados, mucho ms alta en Escocia que en Amrica del Sur. Lo mismo ocurre para enfermedades como la diabetes, la arterioesclerosis, artritis reumatoide, cncer del colon.

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Pero esto aun no prueba el componente gentico de una enfermedad comn. La agregacin familiar, puede resultar frecuente en miembros de una familia, por probabilidad, cuando la frecuencia de la enfermedad es alta en una poblacin con sus caractersticas socioculturales especficas. La frecuencia de una historia familiar positiva es una pregunta insegura. Una historia familiar positiva muchas veces es ambigua. Cuntos afectados?, Qu porcentaje representa? Adems el grado de parentesco no se incluye. A esto se agrega el sesgo que constituye el hecho de que el afectado conoce su enfermedad pero no identifica sntomas en los familiares, que reporta como supuestamente sanos. La agregacin familiar en parientes de primer grado del individuo afectado puede compararse con un grupo control o con la incidencia poblacional. Por ejemplo, los familiares de primer grado de individuos diabticos insulinodependientes tienen una frecuencia del 5 al 10 % muy elevada al compararla con la frecuencia poblacional de 1 en 500. Los patrones de migracin de grupos tnicos pueden sugerir que existe un factor gentico involucrado. Por ejemplo la frecuencia de diabetes insulino no dependiente en judos yemenitas es del 5 al 10 % en una generacin y disminuye en las generaciones que migran a Israel. Por qu solamente una fraccin de la poblacin, manifiesta la enfermedad?. Tambin las diferencias clnicas de la enfermedad, entre grupos tnicos son importantes, porque sugiere heterogeneidad gentica mientras que las diferencias en frecuencias y en la clnica sugieren participacin gentica, ambiental o ambas. El conocimiento del componente gentico de una enfermedad comn se apoya en: 1. El estudio de modelos en animales. Si existe una enfermedad anloga a la del humano en animales, se puede experimentar haciendo cruzamientos. Si el componente gentico es inequvoco, habr que preguntarse si ser equivalente en el humano y plantearse nuevas exploraciones. 2. La ocurrencia de sndromes genticos con implicaciones de la enfermedad en estudio, podra reflejar la existencia de factores genticos para la enfermedad, por ejemplo la poliposis del colon, el sndrome caracterizado por diabetes inspida, diabetes insulino dependiente y atrofia ptica. Incluso el gen de la poliposis del colon, se ha localizado en el cromosoma 5 y esta informacin puede utilizarse para investigar el papel gentico del cncer comn del colon. 3. Estudios en gemelos permiten conocer la tasa de concordancia de enfermedades en uno o en ambos miembros de gemelos mono o dicigticos. Una alta concordan-

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cia entre MZ en relacin con DZ indica factor gentico, igual tasa de concordancia indica mayor efecto ambiental. Algunas veces es difcil distinguir herencia o ambiente entre MZ ya que su idntico genotipo los hace seleccionar idnticos ambientes, un ejemplo de ello se relaciona con enfermedades como la cardiopata isqumica, la lcera pptica, enfermedad celiaca, diabetes, esquizofrenia. En estas enfermedades, la tasa de concordancia es ms alta en gemelos MZ que en DZ. Raramente la tasa de concordancia entre MZ es del 100% y esto evidencia componente ambiental de la enfermedad. En estos casos el anlisis de incidencia entre diversos grupos tnicos sirven para inferir el componente gentico y ambiental. 4. El control entre esposos permite investigar el componente ambiental en el adulto pero no en la infancia. Es importante la comparacin entre los esposos y los familiares de primer grado de estos. 5. Estudios de adopcin. En este caso el adoptado no comparte el genoma de la familia pero si el ambiente. Hay que tener en cuenta que las adopciones muchas veces se realizan por similitud fenotpica no solo entre nios de la familia sino tambin entre sus padres adoptivos. 6. Genes marcadores. Un estudio de la enfermedad en relacin con genes marcadores conocidos como ocurre con los haplotipos de HLA, grupos sanguneos, polimorfismos de ADN, pueden demostrar: Asociacin en estudios poblacionales o ligamiento en estudios familiares. En el primer caso la comparacin entre poblacin afectada y poblacin sana, en el segundo caso, se requiere la presencia de dos o ms individuos afectados en la familia. Ejemplos de asociaciones son el grupo sanguneo A y la lcera gstrica, el grupo sanguneo O y la lcera pptica; la asociacin de HLA-B27 con la espondilitis anquilosante, con un riesgo relativo del 100%. La asociacin entre bases genticas y mecanismos inmunolgicos.

MTODOS PARA DEMOSTRAR HETEROGENEIDAD GENTICA EN LA HERENCIA MULTIFACTORIAL

Las observaciones en estudios epidemiolgicos en relacin con las diferencias en los sntomas de la misma enfermedad comn en diferentes grupos tnicos, diferencias fisiolgicas, marcadores subclnicos familiares indican gran heterogeneidad gentica que puede explicarse por tratarse de varios genes con similar efecto aditivo o por .el efecto de diversos tipos de mutaciones que involucran a uno varios genes mayores en un grupo de poligenes especficos. 223

Lo hasta aqu expuesto justifica que para el anlisis de una herencia multifactorial de un defecto especfico de los relacionados en este captulo, es necesario tener en cuenta en el diseo experimental, definiciones acerca de las caractersticas clnicas que han de tener los individuos afectados, por ejemplo si se quiere estudiar, la heredabilidad de la hipertensin arterial habr que hacer un exmen clnico que permita identificar solamente a los casos que presenten hipertensin arterial esencial y excluir del estudio a los individuos que presenten hipertensin arterial secundario a una hipercolesterolemia familiar. Definir el espectro de sntomas que se observan en la enfermedad y cuales de ellos se tendrn en cuenta para definir si un familiar de primer grado est o no afectado.

CARACTERSTICAS COMUNES A TODO RASGO EN EL QUE SE SOSPECHE HERENCIA MULTIFACTORIAL

Es preciso resumir los aspectos que deben tenerse en cuenta en el anlisis de la herencia multifactorial y que se relacionan a continuacin: . Aunque la enfermedad o el defecto congnito tienen evidencia de herencia familiar no es posible distinguir un patrn mendeliano de la misma. . La presencia de familiares de primer grado afectados se debe a la predisposicin gentica o sea a la probabilidad de que sus genotipos sean ms parecidos. . La probabilidad de afectados entre familiares de segundo y tercer grado declina o es menor porque ya sus genotipos no son tan parecidos. . La probabilidad de nuevos individuos afectados en la familia es mayor mientras ms personas afectadas hay en la misma, lo que se explica por el parecido de sus genotipos o predisposicin gentica. . La consanguinidad es un fenmeno que conduce a una mayor probabilidad de hermanos con genotipos polignicos similares y por tanto con mayor predisposicin a presentar el mismo defecto congnito o enfermedad compleja del adulto. Por ejemplo retraso mental, esquizofrenia, enfermedad coronaria, labio leporino, cardiopatas congnitas por citar algunos ejemplos). . Entre gemelos monocigticos y dicigticos no hay la misma concordancia para los defectos congnitos, siendo esta mayor en los MZ, ya que tienen igual genotipo y comparten iguales factores ambientales en el claustro materno. De igual forman ocurre cuando ambos comparten el mismo ambiente postnatal.

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RESUMEN
Los rasgos cuantitativos corresponden generalmente con la accin aditiva de varios loci en el efecto final del fenotipo, cuando se pueden medir es posible hacer hiptesis acerca de sus posibles genotipos. Para su estudio es imprescindible la realizacin de estudios poblacionales donde se midan uno a uno de los individuos estos caracteres como la talla la circunferencia ceflica o el coeficiente de inteligencia por solo mencionar a algunos de ellos. Los defectos congnitos de etiologa gentica son el resultado de un efecto umbral y se presentan abruptamente como los rasgos discontinuos, sin embargo cada da hay ms evidencias de la relacin aditiva que existe entre los genes que actan durante el desarrollo y el efecto que factores ambientales, preferentemente de tipo nutricional ejercen sobre la expresin de estos genes. Un individuo puede tener por su genotipo una mayor o menor predisposicin gentica para una malformacin especfica pero si el efecto ambiental no hace diana en el proceso de desarrollo en el cual estn involucrados esos genes, no aparecer el defecto. Una evidencia de que se trata de defectos continuos lo constituye las gradaciones de severidad que se observan en los mismos y que de forma emprica se utilizan para determinar el rango de probabilidad de repeticin del mismo en la familia. Una pareja que ha tenido un hijo con labio leporino unilateral aislado solamente a nivel de las estructuras labiales tiene menor probabilidad de tener otro hijo afectado que una pareja con un hijo que presenta como defecto mal formativo nico tambin labio leporino pero doble y que adems tiene paladar hendido. Otras enfermedades genticas estudiadas en este captulo se relacionan con las enfermedades comunes por su frecuencia unas caractersticas del adulto y cuya frecuencia se han incrementado con la prolongacin de la vida y otras comunes en nios y adolescentes como el autismo, la epilepsia y otros trastornos del sistema nervioso central. El clculo de la heredabilidad es un instrumento de utilidad para los genetistas e investigadores del tema ya que permite identificar la magnitud del papel gentico o ambiental en la expresin del carcter en cuestin y puede ser una gua valiosa para identificar prevencin o la accin de genes especficos. Poder esclarecer la gentica de la herencia multifactorial a travs del estudio poblacional de enfermedades de este tipo es uno de los objetivos actuales del proyecto Genoma Humano.

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