Interaes Medicamentosas em Psiquiatria

Dr. Odeilton Tadeu Soares Mdico assistente do Instituto de Psiquiatria do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo (FMUSP). Coordenador de Atividades Didticas do Grupo de Doenas Afetivas GRUDA do Instituto de Psiquiatria do Hospital das Clnicas da FMUSP. Coordenador da Enfermaria de Ansiedade e Depresso do Instituto de Psiquiatria do Hospital das Clnicas da FMUSP 1. Introduo: O conhecimento das interaes medicamentosas tem aumentado significativamente, graas ao maior conhecimento da biotransformao que os diversos medicamentos sofrem no organismo. O aumento do nmero e das indicaes dos psicofrmacos, com sua utilizao cada vez maior em associaes, levam necessidade da sistematizao do estudo das interaes medicamentosas. Os efeitos de diversos medicamentos, quando administrados concomitantemente, podem no ser os mesmos efeitos previsveis quando empregados isoladamente. O desenvolvimento da Psiquiatria e seu conseqente refinamento diagnstico, transformaram polifarmacoterapia no numa exceo, mas sim em regra no tratamento dos transtornos mentais. O xito no tratamento dos diversos transtornos, especialmente quando resistentes abordagem com um nico medicamento, tambm justificam a politerapia1. Outro fator a mudana do foco do tratamento por tempo limitado de uma doena aguda, para doenas crnicas, de difcil resoluo, como a depresso, a esquizofrenia, a hipertenso, a AIDS e o mal de Alzheimer. Os psiquiatras lidam usualmente com doenas crnicas que necessitam de tratamento medicamentoso contnuo, eventualmenete com polifarmcia. Chamamos de Interao Medicamentosa quando a presena de um medicamento prescrito conjuntamente com outro, altera a natureza, a magnitude ou a durao do efeito deste outro medicamento. As interaes so consideradas farmacocinticas ou farmacodinmicas2. As interaes farmacocinticas so causadas pelo efeito de um medicamento no movimento de outro medicamento no corpo. A biotransformao, ou a maneira como o organismo se esfora para eliminar um medicamento pode ser alterado. Com a interao, pode ocorrer atraso no incio da ao, aumento ou diminuio do efeito, com possvel toxicidade. Podemos ter alteraes na absoro, na distribuio, no biotransformao e na excreo. Interaes farmacodinmicas so aquelas causadas pela influncia de um medicamento no efeito de outro, no seu stio final de ligao ou receptor. Nesse caso um medicamento pode mascarar ou antagonizar o efeito do outro, quando atuam no mesmo receptor. Pode ainda funcionar como um agonista, quando os dois medicamentos trabalham na mesma direo, aumentando um o efeito do outro. preciso conhecer alguns princpios bsicos da farmacologia, especialmente ligados ao fenmeno da biotransformao. A seguir as principais interaes envolvendo os antidepressivos, os antipsicticos, os estabilizadores do humor e os ansiolticos.

Biotransformao: conceitos bsicos A biotransformao, juntamente com os fenmenos de absoro, distribuio e excreo, participa da regulao dos nveis plasmticos dos medicamentos. A acelerao da biotransformao reduz a concentrao de um medicamento no sangue, diminuindo sua ao

farmacolgica. A inibio da biotransformao prolonga o tempo de permanncia dessa substncia no organismo, conferindo-lhe maior tempo de ao. Conceitua-se biotransformao de medicamentos como sendo a alterao qumica que a molcula sofre no organismo, geralmente sob a ao de enzimas inespecficas3. Ocorre em todo o organismo, em vrios rgos como rins, pulmes e tecido nervoso, mas especialmente no fgado, onde temos alta concentrao de enzimas. No nvel celular ocorre no retculo endoplasmtico. Cabe aqui uma considerao sobre o uso dos termos metabolismo, que deve ser aplicado preferencialmente para substncias endgenas e o termo biotransformao indicado quando o processo se destina a transformar substncias exgenas, como so os medicamentos. As diversas reaes qumicas que os medicamentos sofrem podem ser divididas em reaes de oxidao, de reduo, hidrlise e conjugao4. As duas primeiras reaes representam a primeira fase do processo (fase I), onde os compostos resultantes podem ou no perder a atividade farmacolgica, ficando prontos para reaes da fase II quando so formados conjugados altamente solveis em gua, podendo ento ser eliminados. Fase I Por meio de reaes de oxidao, pequenos grupamentos polares so adicionados ao medicamento original. As transformaes oxidativas catalisadas pelas enzimas microssmicas so a hidroxilao, que consiste na remoo dos grupos metil e etil dos tomos de oxignio, nitrognio ou enxofre, a desaminao ou troca de um grupo amina (NH2) por oxignio e a adio de oxignio a enxofre ou nitrognio. Algumas substncias sofrem reaes de reduo, como o hidrato de cloral, que sob ao de uma desidrogenase transformado em tricloroetanol. Os compostos resultantes podem ou no perder a atividade farmacolgica, ficando prontos para reaes da fase II quando so formados conjugados altamente solveis em gua, podendo ento ser eliminados. O sistema do citocromo P450 da fase I. Citocromo P450 As enzimas do citocromo P450 derivam de uma origem comum, com as funes de sntese de substncias como esterides endgenos e detoxicao de agentes exgenos5. Esto localizados predominantemente no retculo endoplasmtico rugoso dos hepatcitos, porm ocorrem tambm em outros tecidos. As enzimas do citocromo P-450, apresentam em sua estrutura um ncleo pirrlico com o tomo de ferro, do mesmo modo que ocorre com a hemoglobina. Foi denominada de citocromo P-450 porque o complexo formado com o monxido de carbono, apresenta um pico de absoro espectro-fotomtrica no comprimento de onda 450nm. As enzimas do citocromo P-450 esto envolvidas no processo de oxi-reduo, portanto na fase I do processo. Seis delas respondem por mais de 90% de toda a atividade do CYP 450 ( 1A2, 3A4, 2C9,2C19, 2D6 e 2E1)6. Os medicamentos agem sobre o citocromo P450 basicamente de trs maneiras: como inibidores, indutores ou substratos. Os medicamentos so inibidores de uma determinada enzima quando so capazes de diminuir a eficincia de sua prpria biotransformao e tambm de outros medicamentos que so biotransformadas pela mesma enzima. So indutores quando, ao contrrio, aumentam a eficincia da prpria biotransformao e da biotransformao de outros medicamentos usurios da mesma via. Neste caso, a principal preocupao a reduo dos nveis plasmticos do prprio medicamento e tambm de outros biotransformados pela mesma enzima, at nveis abaixo da faixa teraputica. So substratos quando, sem inibir ou induzir a prpria biotransformao ou de outros medicamentos, competem pelos stios de metabolizao, podendo interferir de maneira negativa na biotransformao de outros medicamentos que utilizem a mesma via, elevando seus nveis plasmticos de maneira menos intensa em relao elevao causada por medicamentos inibidores. Fase II

Nessa fase ocorrem as reaes de conjugao, quando molculas hidrossolveis so adicionadas ao medicamento, gerando compostos facilmente excretveis. As reaes mais estudadas da fase II so: glicuronidao, sulfatao e metilao. Na glicuronidao so feitas ligaes covalentes entre o medicamento e o cido glicurnico. As enzimas uridinas 5-difosfato glicuronosiltransferases (UGT) so encontradas em todo o organismo, mas sua maior atividade no fgado. Aps a glicuronidao, enzimas intestinais provocam a clivagem dos compostos glicuronizados e liberam novamente medicamento livre na circulao. Esse o chamado ciclo entero-heptico. Alguns medicamentos, como os benzodiazepnicos lorazepam e oxazepam, so eliminados diretamente por glicuronidao, fato este que permite a pacientes com doena heptica, que atinge menos as UGT, clarear esses compostos, sendo medicamentos preferidos para esses pacientes, em relao medicamentos que utilizam enzimas da fase I. Existem pelo menos sete UGT bem caracterizadas: 1A1, 1A3, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7 e 2B15. A sulfatao ou sulfonao, tambm contribui para a conjugao na fase II. Envolve as enzimas denominadas sulfotransferases (SULT). A sulfatao vai produzir compostos menores e menos txicos pois seguida por reaes de dessulfatao10. So conhecidas as SULT1A, SULT1B, SULT1C, SULT1E, SULT2A e SULT2B. A metilao consiste na adio de um grupo metil. O doador do grupo metil a S-adenosilmetionina, que sintetizada na presena de enzimas da frao solvel do fgado7. As enzimas so denominadas metiltransferases e as mais estudadas so a catecol Ometiltransferase (COMT), cuja transferncia do grupo metil se faz para o oxignio, a histamina N-metiltransferase (HNMT), cuja transferncia do grupo metil se faz para o nitrognio e a tiopurina metiltransferase (TPMT). A COMT uma enzima importante por estar envolvida no metabolismo das catecolaminas, assim como as monoaminoxidases. Glicoprotenas P A glicoprotena P uma protena de membrana que tem a capacidade de transportar os seus substratos de dentro para fora da clula. Transportam substncias endgenas como esterides, citocinas, conjugados de glicuronato e sulfato8 . Recentemente foi estabelecido um papel na farmacocintica das interaes para essas protenas. Elas podem transportar certas substncias hidrofbicas atravs das clulas para o intestino, a bile, a urina e para fora das gnadas e do crebro. Gnadas e crebro ficam livre de muitos medicamentos sob proteo das glicoprotenas P. A maioria dos medicamentos psicotrpicos no so substrato das glicoprotenas P e alcanam concentraes adequadas no sistema nervoso central (SNC). Medicamentos que inibem a atividade das glicoprotenas P podem aumentar o nvel plasmtico de medicamentos que so seus substratos. Como exemplo, a fluoxetina que juntamente com seu metablito norfluoxetina um inibidor das glicoprotenas P, pode aumentar os nveis da carbamazepina que um dos seus substratos9.

2. Interaes com Antidepressivos 2.1 Antidepressivos Tricclicos Os antidepressivos tricclicos (ADT), junto aos inibidores da monoaminoxidase (IMAO), foram os primeiros medicamentos a demonstrar eficcia no tratamento da depresso. So medicamentos com mltiplos mecanismos de ao, que produzem um nmero maior de efeitos desejveis e indesejveis, e tero um ndice teraputico mais estreito do que medicamentos racionalmente desenvolvidas para atuar somente atravs de um nico mecanismo. O desenvolvimento de novas medicaes vai em busca de medicamentos mais seletivos, que tenham melhor segurana e tolerabilidade. Entretanto, com a natureza heterognea da sndrome depressiva, muitas vezes esse desenvolvimento leva a uma perda de eficcia, pois a interao entre os diversos sistemas parece ser o epicentro na patogenia da depresso, e ainda nos dias atuais os ADTs so possivelmente os antidepressivos com maior eficcia absoluta (sem levar em

conta a tolerabilidade e a segurana) para quase todos os grupos de pacientes. Os ADTs agem em mltiplos stios de ao; so medicamentos com efeitos anticolinrgicos, antihistaminrgicos, anti-alfa-adrenrgicos. Alm de inibirem no-seletivamente a recaptura de serotonina e noradrenalina, atuam ainda em receptores serotonrgicos e noradrenrgicos e seus efeitos ocorrem em uma faixa de concentrao relativamente estreita. Alguns desses efeitos, como a inibio da NA+/K+ ATPase podem mediar efeitos potencialmente srios na conduo cardaca e podem ocorrer em concentraes menores do que as necessrias para inibio das bombas de recaptao de serotonina (5HT) e noradrenalina (NA), que o mecanismo que vai gerar, em ltima instncia, o efeito antidepressivo. A neurotoxicidade dose dependente e, clinicamente, apresenta uma evoluo passando por agitao, delirium, crises convulsivas, coma e morte. Vrias enzimas do CYP450 fazem parte de sua biotransformao e conforme haja induo ou inibio destas enzimas poderemos ter vrios efeitos. Os ADT so inicialmente desmetilados, hidroxilados e posteriomente glicuronados10. A isoenzima do CYP2D6 a principal responsvel pelas hidroxilaes, e CYP3A3/4 , 1A2 e 2C19 pelas desmetilaes. Um medicamento que induza as enzimas acima diminui os nveis plasmticos dos ADT e de seus metablitos.Por outro lado, medicamentos que inibam essas enzimas vo aumentar os nveis sricos dos ADT. As principais interaes esto resumidas na TABELA I:

TABELA I: Principais interaes medicamentosas dos ADTs Medicamento co- Alterao no Mecanismo Efeito administrado nvel plasmtico Bupropiona nveis dos Bupropiona risco arritmias ADTs inibe 2D6 e efeitos anticolinrgicos Carbamazepina a) nvel a)CBZ induz Perda de ADTs, 1A2, 2C9 e 3A4 eficcia b)clomipramina b)CBZ inibe teraputica 2C19? Citalopram nveis dos Citalopram e risco arritmias escitalopram ADTs escitalopram e efeitos inibem 2D6 anticolinrgicos Duloxetina nveis dos Duloxetina risco arritmias ADTs inibe 2D6 e efeitos anticolinrgicos Fluoxetina nveis dos Fluoxetina inibe risco arritmias ADTs mltiplas e efeitos enzimas do anticolinrgicos CYP450 e Glicoprotena P Fluvoxamina nveis dos Fluvoxamina risco arritmias ADTs inibe mltiplas e efeitos enzimas do anticolinrgicos CYP450 e Glicoprotena P Haloperidol nveis dos Haloperidol risco arritmias ADTs inibe 2D6 e efeitos

IMAOs

n/a

Paroxetina Antipsicticos fenotiaznicos Fenitona Pimozide Sertralina

nveis dos ADTs nveis dos ADTs nvel dos ADTs, nveis dos ADTs nveis dos ADTs

Ziprasidona

n/a

anticolinrgicos metabolizao Sndrome da 5HT e NA serotonrgica pelos IMAO, e/ou crise combinado com hipertensiva inibio da recaptao de 5HT e NA pelos ADTs Paroxetina risco arritmias inibe 2D6 e efeitos anticolinrgicos Antipsicticos risco arritmias fenotiaznicos e efeitos inibem 2D6 anticolinrgicos Fenitona induz Perda de 2C9 e 3A4 eficcia teraputica Pimozide inibe risco arritmias 2D6 e 3A4 Sertralina risco arritmias inibe mltiplas e efeitos enzimas do anticolinrgicos CYP450 e Glicoprotena P Prolonga/o do risco arritmias QT

2.2 Inibidores Seletivos da Recaptao da Serotonina (ISRS) Ao contrrio dos ADTs, os ISRS tem um ndice teraputico ampliado, isto , so mais seguros e tambm menos suscetveis s interaes farmacodinmicas11. Estas vo ocorrer prioritariamente, quando so co-prescritas medicamentos que estimulam as vias serotonrgicas, podendo ocasionar a chamada sndrome serotonrgica: desenvolvimento simultneo ou seqencial (s vezes abrupto) de um conjunto de sintomas que podem requerer hospitalizao ou mesmo levar morte. Na tabela III-6, esto caracterizados os efeitos mais comuns dessas interaes.

Tabela II. Efeitos da estimulao serotonrgica acentuada por interaes medicamentosas Regio desinibida Efeito Sistema Lmbico Ansiedade, tremores, agitao Tronco cerebral Insnia, mioclonias noturnas, despertares Tronco cerebral ( centro do vmito) Nuseas e vmitos Hipotlamo Diminuio do apetite Ncleos da base Acatisia e Sintomas extra-piramidais Mucosa intestinal Diarria Os efeitos extra-piramidais e a acatisia podem ocorrer pois a serotonina pode inibir a liberao de dopamina em regio nigro-estriatal, onde so originados os chamados efeitos extrapiramidais por bloqueio de receptores dopaminrgicos. Ocorreria ento uma deficincia relativa de dopamina nessa regio, por elevao dos nveis de serotonina. Interaes Farmacocinticas com os ISRS Os ISRS podem ser substratos ou inibidores das enzimas do CYP 450 . Os diferentes medicamentos (fluoxetina, paroxetina, sertralina, citalopram, escitalopram e fluvoxamina) podem afetar ou ser afetados por medicamentos co-administradas. Tabela III. Enzimas do CYP450 envolvidas na biotransformao dos antidepressivos de segunda gerao Antidepressivo Enzimas envolvidas em sua biotransformao Fluoxetina 2D6, 2C9, 2C19, 3A4 Paroxetina 2D6, 2C9 Sertralina 2D6, 2C9 Fluvoxamina 1A2, 2C19, 3A4 Citalopram 2D6, 2C19, 3A4 Escitalopram 2D6, 2C19, 3A4 Venlafaxina 2D6, 2C19, 3A4 Duloxetina 1A2, 2D6 Mirtazapina 1A2, 2D6, 2C9, 3A4 Trazodona 3A4 Bupropiona 2B6 2.2.1 Fluoxetina

A fluoxetina e seu metablito norfluoxetina tm meias vidas longas (de 4 a 15 dias), podendo ser administrada semanalmente; por outro lado h risco quando uma interao prejudicial pode perdurar, mesmo quando o medicamento j foi retirado. A fluoxetina metabolizada por vrias enzimas do CYP45012 inibe CYP2D6 e 2C9 acentuadamente, 2C19 de forma moderada e 3A4 de forma leve e no tem efeitos na 1A2. O seu metablito norfluoxetina mais potente que a fluoxetina na inibio de 2C19, 2D6 e 3A413-14. tambm inibidora das glicoprotenas P. Tabela IV. Principais interaes medicamentosas da Fluoxetina Medicamento co- Alterao no nvel Mecanismo Efeito administrado plasmtico Bupropiona nvel de bupropiona Fluoxetina inibe Risco de 2B6 convulses Carbamazepina Fluoxetina inibe Ataxia, nusea, nvel de 3A4,1A2,2B6,2C9 sedao, disartria, carbamazepina e glicoprotena P diplopia, tremores Clozapina nvel de clozapina Fluoxetina inibe sedao, efeitos 3A4,1A2,2D6,2C9 anticolinrgicos, /19 e glicoprotena risco de P convulses Duloxetina Boca seca, nvel de duloxetina Fluoxetina inibe 2D6 obstipao, fadiga, sedao e sudorese IMAO(s) n/a Sndrome metabolizao serotonrgica de 5HT pelos IMAOs, combinado com inibio recaptaode 5HT pela fluoxetina Nefazodona Fluoxetina inibe Sintomas nvel de(mCPP) autonmicos de metaclorofenilpipera 2D6 ansiedade zina Fenitona Fluoxetina inibe Nistagmo, ataxia, nvel de fenitona 2C9 e 2C19 alm nusea, sedao , de glicoprotena P sudorese Pimozide nvel de pimozide Fluoxetina inibe de sintomas 3A4 e 1A2 extra-piramidais e arrtimias Risperidona nvel de risperidona Fluoxetina inibe de sintomas 3A4 e 2D6, alm extra-piramidais e de glicoprotena P prolactina Tricclicos Fluoxetina inibe nvel de ADT(s) arritmias e sint. (ADTs) 3A4,1A2,2D6,2C9 anticolinrgicos /19 Antipsicticos Fluoxetina inibe nvel de de sintomas tpicos 3A4,1A2,2D6 antipsicticos tpicos extra-piramidais e outros efeitos colaterais

2.2.2 Paroxetina A paroxetina um importante inibidor de CYP2D6 e 2C9, como a fluoxetina. Sua meia-vida mais curta, em torno de 22 horas, facilita a retirada, no inibindo significativamente outras enzimas do CYP 450. Quando utilizada com medicamentos biotransformados pela 2D6 como nortriptilina, amitriptilina, imipramina, fenotiazinas deve haver cautela15.

Tabela V. Principais interaes medicamentosas da Paroxetina Medicamento Alterao no nvel Mecanismo Efeito co-administrado plasmtico Bupropiona nvel de bupropiona Paroxetina Risco de inibe 2B6 convulses Duloxetina Paroxetina Boca seca, nvel de duloxetina inibe 2D6 obstipao, fadiga, sedao e sudorese IMAO(s) n/a Sndrome metabolizao serotonrgica de 5HT pelos IMAOs, combinado com inibio recaptaode 5HT pela paroxetina Nefazodone Antipsicticos fenotiaznicos Risperidona nvel de(mCPP) metaclorofenilpipera zina nvel de antipsicticos fenotiaznicos Paroxetina inibe 2D6 Paroxetina inibe 2D6 alm de glicoprotena P Sintomas autonmicos de ansiedade de sintomas extra-piramidais e outros efeitos colaterais de sintomas extra-piramidais e prolactina arritmias e sint. anticolinrgicos de sintomas extra-piramidais e outros efeitos colaterais

Tricclicos (ADTs) Antipsicticos tpicos

nvel de risperidona Paroxetina inibe 3A4 e 2D6, alm de glicoprotena P Paroxetina inibe nvel de ADT(s) 2D6 Paroxetina inibe nvel de antipsicticos tpicos 3A4,1A2,2D6

2.2.3 Sertralina A sertralina menos potente que a fluoxetina e a paroxetina na inibio de CYP2D6 em doses usuais. Em doses maiores, esta inibio pode ser acentuada. Em pacientes que receberam a coadministrao de nortriptilina 100 a 150 mg/d, tiveram os nveis do tricclico aumentados em at 40%. Para provocar efeitos inibitrios tanto em 2D6, quanto 2C9, seria necessria uma dose acima de 200 mg/d16.

Tabela VI. Principais interaes medicamentosas da Sertralina Medicamento Alterao no nvel Mecanismo Efeito co-administrado plasmtico Bupropiona nvel de bupropiona Sertralina Risco de inibe 2B6 convulses Carbamazepina nvel de Sertralina CBZ induz 2B6, Perda de eficcia 3A4 e 2C9 teraputica Lamotrigina Sertralina inibe Sonolncia, nvel de UGT 1A4 confuso mental; lamotrigina rash cutneo Fenitona Perda de eficcia nvel de Sertralina Fenitona induz 2B6, 3A4 e 2C9 teraputica Pimozide nvel de pimozide Sertralina inibe de sintomas 3A4 e 1A2 extra-piramidais e arrtimias Risperidona nvel de risperidona Sertralina inibe de sintomas 3A4 e 2D6 extra-piramidais e prolactina Tricclicos Sertralina inibe nvel de ADT(s) arritmias e (ADTs) 3A4,1A2,2D6,2C9 sint. /19 anticolinrgicos 2.2.4 Fluvoxamina A fluvoxamina um potente inibidor de CYP1A2, inibindo 2C19 e 3A4, de forma moderada. o mais potente ISRS inibidor da 3A4, que enzima responsvel por 30% da atividade do CYP450 no fgado e por 70% de atividade do CYP450 no intestino delgado. . A fluvoxamina aumentou 4 vezes os nveis da cafena (substrato para 1A2)17. Do mesmo modo aumentou 3 vezes os nveis do diazepam (substrato para 2C19) e os nveis de alprazolam e carbamazepina tambm aumentaram significativamente (substratos de 3A4). A fluvoxamina , por seu efeito inibidor em 1A2, pode aumentar os nveis sricos de clozapina, da imipramina, da amitripitilina, da clomipramina e tambm da mirtazapina que so substratos dessa enzima18. A fluvoxamina, assim como todos os ISRS, no deve ser utilizado em combinao com IMAOs. Tabela VII. Principais interaes medicamentosas da Fluvoxamina Medicamento co- Alterao no administrado nvel plasmtico Bupropiona nvel de bupropiona Carbamazepina nvel de CBZ e nvel de fluvoxamina Clozapina nvel de clozapina Mecanismo Fluvoxamina inibe 2B6 Fluvoxamina inibe 3A4,1A2,2B6,2C9 , e glicoprotena P Fluvoxamina inibe 3A4,1A2,2D6,2C9 Efeito Risco de convulses Ataxia, nusea, sedao, disartria, diplopia, tremores sedao, efeitos anticolinrgicos,

Duloxetina

nvel de duloxetina n/a

/19 e glicoprotena P Fluvoxamina inibe 1A2 >>2D6

metabolizao de 5HT pelos IMAOs, combinado com inibio recaptaode 5HTpela fluvoxamina Mirtazapina Fluvoxamina inibe Sonolncia, nvel de 3A4,1A2,2D6 mirtazapina risco de sndrome serotonrgica Olanzapina Fluvoxamina inibe de sintomas nvel de 1A2 >>2D6 e olanzapina extra-piramidais, glicoprotena P sedao Pimozide Fluvoxamina inibe de sintomas nvel de 3A4 e 1A2 pimozide extra-piramidais e arrtimias Fenitona Fluvoxamina inibe Nistagmo, ataxia, nvel de 2C9 e 2C19 e nusea, sedao , fenitona glicoprotena P sudorese Aminas tercirias nvel de aminas Fluvoxamina arritmias e sint. (ADTs) tercirias (ADTs) inibe anticolinrgicos 3A4,1A2,2D6,2C9 /19 e glicoprotena P Antipsicticos Fluvoxamina inibe de sintomas nvel de tpicos 3A4,1A2,2D6 e antipsicticos extra-piramidais e glicoprotena P tpicos outros efeitos colaterais IMAO(s)

risco de convulses Boca seca, obstipao, fadiga, sedao e sudorese Sndrome serotonrgica

2.2.5 Citalopram O citalopram tem a menor potncia para inibio de CYP2C19, 2D6 e 3A4, dentre os ISRS1920. Isso faz com que seu potencial para interaes seja o menor. Um dos estudos realizados, em dose de 40 mg/d, produziu aumento de 47% nos nveis da desipramina (substrato de 2D6)21. Estudo com fenitona (substrato de 2C19), mostrou pequena potncia do citalopram na inibio dessa enzima. 2.2.6 Escitalopram O escitalopram o enantimero S, terapeuticamente ativo do RS-citalopram, que um inibidor seletivo da recaptao da serotonina. Tem nenhuma ou muito baixa afinidade por outros receptores de dopamina, histamina, alfa e beta-adrenrgicos muscarnicos, colinrgicos e gababenzodiazepnicos. Apresenta farmacocintica linear e proporcional dose. O pico plasmtico

atingido em 4-5 horas . Os seus 2 metablitos so pouco ativos. Esto envolvidas em sua biotransformao as enzimas do CYP2C19, 3A4 e 2D6. A meia-vida gira em torno de 27 a 32 horas. Tabela VIII. Principais interaes medicamentosas do Citalopram/Escitalopram Medicamento co- Alterao no administrado nvel plasmtico Carbamazepina nvel de Citalopram e Escitalopram IMAO(s) n/a Mecanismo CBZ induz 3A4 metabolizao de 5HT pelos IMAOs, combinado com inibio recaptao de 5HT pelo citalopram e escital. citalopram e escital inibem 2D6 Fentona induz 3A4 e 2C19 Efeito Perda de eficcia teraputica Sndrome Serotonrgica

Antipsicticos fenotiaznicos Fenitona Pimozide

nvel de Antipsicticos fenotiaznicos nvel de Citalopram e Escitalopram n/a

de sintomas extra-piramidais e outros efeitos colaterais Perda de eficcia teraputica intervalo QT, sem nvel de pimozide Risco de arritmia e sintomas anticolinrgicos

Aminas secundrias (ADT) .

Efeito farmacodinmico no esclarecido nvel de aminas citalopram e escital inibem secundrias 2D6

2.3 Inibidores da Monoaminoxidase (IMAO) IMAO tem grande potencial para interaes farmacodinmicas; seu mecanismo de ao provoca acmulo de serotonina, noradrenalina e dopamina, podendo levar a efeitos severos como crises hipertensivas ou sndrome serotonrgica quando associados a outros agentes serotonrgicos, como os ADT ou os ISRS. Os IMAO com potencial para essas interaes, so os ditos irreversveis (fenelzina e tranilcipromina). Alimentos contendo altos nveis de tiramina, como queijos, alimentos em conservas e vinhos, quando associados tranilcipromina, causam liberao de noradrenalina com vaso-constrico, levando hipertenso arterial. O uso de aminas simpatomimticas como a efedrina e a fenilpropanolamina tambm arriscado, pelo mesmo motivo. Deve haver um perodo de descontinuao de 2 semanas entre a interrupo de

um ISRS e a introduo de um IMAO irreversvel, com exceo da fluoxetina que devido a sua meia vida longa tem esse perodo de washout elevado para cinco semanas22-23. Quando se interrompe o IMAO deve-se aguardar duas semanas para a prescrio de um ISRS. A Tranilcipromina um inibidor de CYP2A6, isoenzima de importncia secundria do CYP450. No parece ter inibio significativa de outras enzimas do CYP450, portanto com pequeno potencial para interaes farmacocinticas24. Tabela IX. Principais interaes medicamentosas dos IMAOs Medicamento co- Alterao no Mecanismo Efeito administrado nvel plasmtico Antidepressivos n/a Sndrome metabolismo de (todos) Serotonrgica 5HT e NA pelos IMAOs, combinado e/ou Crise hipertensiva com inibio recaptao de 5HT NA e DA pelos antidepressivos Clozapina n/a Hipertenso metabolismo da NA pelosIMAOs,combin ado com nvel de NA por bloqueio alfa2 pela clozapina Estimulantes do n/a Crise hipertensiva metabolismo da SNC NA e DA pelosIMAOs, combinado com inibio da recaptao de NA e DA pelos estimulantes Ziprasidona n/a Sndrome metabolismo da Serotonrgica NA e DA e/ou Crise pelosIMAOs, hipertensiva combinado com inibio da recaptao de NA e DA pela Ziprasidona

2.4 Inibidores seletivos da recaptura de serotonina e noradrenalina (ISRSN) 2.4.1 Venlafaxina A venlafaxina um inibidor seletivo da recaptao de serotonina e noradrenalina. Portanto pode ter as mesmas interaes farmacodinmicas dos ISRS. Comportam-se exatamente como um ISRS quando administrados em doses baixas at 37,5mg/d, inibindo apenas a recaptao de serotonina. Com doses entre 37,5 e 225mg/d inibe tambm a recaptao de noradrenalina. Acima de 225mg/d inibe tambm a recaptao de dopamina. A co-administrao de medicamentos simpatomimticos, pode elevar a presso arterial. A venlafaxina menos potente que a fluoxetina e a paroxetina na inibio de CYP2D625-26. A associao com inibidores de 2D6 (fluoxetina, cetoconazol) podem aumentar os nveis de venlafaxina que tambm substrato de

2D6. Indutores de 2D6 como a carbamazepina tambm podem diminuir o seu nvel srico. Tambm biotransformada por 3A4 e 2C19 de forma menos importante27. Sua nica interao de risco com os IMAOs. Tabela X. Principais interaes medicamentosas da Venlafaxina Medicamento Alterao no Mecanismo co-administrado nvel plasmtico IMAOs n/a biotransforma o da 5HT, NAe DA pelos IMAO, combinado com inibio da recaptao de 5HT, NAe DA pela venlafaxina Efeito Sndrome serotonrgica e/ou crise hipertensiva

2.4.2Duloxetina Medicamento co- Alterao no administrado nvel plasmtico Bupropiona nvel de duloxetina Carbamazepina Fluoxetina Paroxetina Fluvoxamina nvel de duloxetina nvel de duloxetina nvel de duloxetina

Mecanismo

Efeito

IMAO(s)

Bupropiona inibe Boca seca, 2D6 obstipao, fadiga, sedao e sudorese CBZ inibe 1A2 Perda de eficcia teraputica Fluoxetina e Boca seca, paroxetina inibem obstipao, 2D6 fadiga, sedao e sudorese Fluvoxamina Boca seca, inibe 1A2 >>2D6 obstipao, fadiga, sedao e sudorese Crise hipertensiva biotransformao ou Sndrome setoninrgica de 5HT e NA pelos IMAOs,

 de sintomas extra-piramidais e outros efeitos colaterais Tricclicos (ADT) nvel de ADT(s) Duloxetina inibe Risco de 2D6 arritmia e sintomas anticolinrgicos A Duloxetina bloqueia fortemente a recaptao de serotonina e de noradrenalina e fracamente a captao de dopamina, com baixa ou nenhuma afinidade para os receptores dopaminrgicos, histaminrgicos, colinrgicos e adrenrgicos. A Duloxetina metabolizada pelas isoenzimas CYP1A2 e 2D6, e sua combinao com inibidores de 1A2 , como a flovoxamina, pode aumentar o nvel plasmtico da duloxetina28. Inibidores de 2D6 como a fluoxetina, a paroxetina e a cimetidina tambm podem causar o mesmo aumento. Tem ainda um efeito inibitrio moderado em 2D6 e pode aumentar os nveis plasmticos de tricclicos, da mirtazapina e da venlafaxina. Antipsicticos fenotiaznicos Tabela XI. Principais interaes medicamentosas da Duloxetina

nvel de antipsicticos fenotiaznicos

combinado com inibio recaptao de 5HT e NA pela duloxetina Duloxetina inibe 2D6

2.5 Agentes noradrenergicos e serotonrgicos 2.5.1 Mirtazapina um antidepressivo serotonrgico e noradrenrgico com mecanismo de ao especfico. Bloqueia auto-receptores alfa2-adrenrgicos pr-sinpticos que controlam a liberao de noradrenalina; bloqueia tambm hetero-receptores alfa2-adrenrgicos pr-sinpticos presentes em neurnios serotoninrgicos, que so controlados por inervao noradrenrgica sinptica recproca, aumentando assim tambm a transmisso serotoninrgica.. Devido seu mecanismo de ao, com ao histaminrgica e serotonrgica, induz ganho de peso e sedao, efeitos que podem ser potencializados por outras medicamentos como os ADTs e os ISRS. O uso simultneo com lcool, barbitricos ou benzodiazepnicos pode potencializar o efeito depressor sobre o SNC. Pode diminuir o limiar convulsivante e diminuir o efeito dos agentes

anticonvulsivantes quando associado a esses medicamentos. O uso simultneo com IMAO no aconselhado devido ao risco hipertensor e convulsivante. Tem afinidade por vrias enzimas do CYP45029, mas no suficiente para inibi-las em doses usuais. Portanto no tem interaes farmacocinticas importantes. Tabela XII. Principais interaes medicamentosas da Mirtazapina Medicamento co- Alterao no Mecanismo Efeito administrado nvel plasmtico Carbamazepina CBZ induz 1A2 e Perda de eficcia nvel de 3A4 teraputica mirtazapina Fluvoxamina Fluvoxamina nvel de Sonolncia, inibe mirtazapina risco de sndrome 3A4,1A2,2D6 serotonrgica IMAO(s) n/a Sndrome biotransformao Serotonrgica e/ou Crise da NA e 5HT hipertensiva pelos IMAOs,combinad o com liberao pr-sinptica de 5HT e NA Fenitona Fenitona induz Perda de eficcia nvel de 3A4 teraputica mirtazapina 2.5.2 Trazodona A Trazodona um antidepressivo cuja molcula no apresenta relao com outros frmacos de efeito similar. O mecanismo de ao no est bem esclarecido. Sabe-se que, em animais, inibe de forma seletiva a recaptao de serotonina pelas sinapses cerebrais. Bloqueia receptores pssinpticos de serotonina 5-HT2A (o que pode promover maior atuao da serotonina em receptores 5-HT1A , teoricamente responsveis pelo efeito antidepressivo, alm de diminuir os efeios colaterais resultantes da estimulao serotoninrgica nestes, como insnia, disfuno sexual e ansiedade) e 5-HT2C (que pode promover o aumento da transmisso dopaminrgica pr-frontal) Pode elevar os nveis sricos de digoxina e fenitona. Desconhece-se a ocorrncia de interaes entre os IMAO e a trazodona; por isso as transies entre eles devem ser feitas com extrema cautela. metabolizada primariamente pelo CYP 3A430. A trazodona tambm um indutor da glicoprotena P.

Tabela XIII. Principais interaes medicamentosas da Trazodona Medicamento co- Alterao no nvel Mecanismo Efeito administrado plasmtico Bupropiona Bupropiona inibe Sintomas nvel de(mCPP) autonmicos de metaclorofenilpipera 2D6 ansiedade zina Carbamazepina trazodona inibe a) Ataxia, nusea, nvel de CBZ 3A4 sedao, disartria, nvel de trazodona CBZ induz 3A4 diplopia, tremores b) Perda de

Fluoxetina Paroxetina IMAOs

nvel de(mCPP) metaclorofenilpipera zina nvel de(mCPP) metaclorofenilpipera zina n/a

Fluoxetina inibe 2D6 Paroxetina inibe 2D6 metabolizao de 5HT e NA pelos IMAOs, combinado com inibio recaptao de 5HT e NA pela trazodona Fenitona induz 3A4

eficcia teraputica Sintomas autonmicos de ansiedade Sintomas autonmicos de ansiedade Crise hipertensiva ou Sndrome setoninrgica

Fenitona

nvel de trazodona

Perda de eficcia teraputica

2.6 Inibidor da recaptura de noradrenalina e dopamina 2.6.1 Bupropiona A Bupropiona primariamente metabolizada pelo CYP2B631-32 . um moderado inibidor de 2D6. um inibidor da recaptura de dopamina e noradrenalina. Tem uma rpida absoro, com pico plasmtico ocorrendo em cerca de 3 horas. altamente ligada s protenas plasmticas (8085%). Dos seus 6 metablitos, 3 so ativos. Sua meia-vida de eliminao 11-14 horas. Seus efeitos adversos resultam do antagonismo de receptores H1 e alfa1-adrenrgicos. Altas doses podem levar a efeitos como confuso, dficit de concentrao, alucinaes e delrios. Agitao e ansiedade tambm podem ocorrer. Pode diminuir o limiar convulsivo, necessitando de precauo em pacientes com histria de convulses. Para minimizar o risco de convulses, no deve ser ultrapassado o limite de 150mg a cada tomada, dose mxima diria de 450mg.. Tabela XIV. Principais interaes medicamentosas da Bupropiona Medicamento co- Alterao no administrado nvel plasmtico Carbamazepina nvel de bupropiona Duloxetina nvel de duloxetina Fluoxetina Fluvoxamina nvel de bupropiona nvel de Mecanismo CBZ induz 2B6 Efeito

Perda de eficcia teraputica Bupropiona inibe Boca seca, 2D6 obstipao, fadiga, sedao e sudorese Fluoxetina inibe Risco de 2B6 convulses Fluvox. inibe 2B6 Risco de

 metabolizao NA pelosIMAOs,com binado com inibio da recaptao de NA pela bupropriona Nefazodona nvel de(mCPP) Bupropiona inibe Sintomas autonmicos de metaclorofenilpip 2D6 ansiedade erazina Paroxetina Paroxetina inibe Risco de nvel de 2B6 bupropiona convulses Antipsicticos Bupropiona inibe de sintomas nvel de fenotiaznicos 2D6 Antipsicticos extra-piramidais e fenotiaznicos outros efeitos colaterais Fenitona Fenitona induz Perda de eficcia nvel de 2B6 teraputica bupropiona Tricclicos (ADT) nvel de ADT(s) Bupropiona inibe Risco de 2D6 arritmia e sintomas anticolinrgicos Sertralina Sertralina inibe nvel de Risco de 2B6 bupropiona convulses IMAO(s) 3 Interaes com Antipsicticos Os chamados antipsicticos tpicos ou de primeira gerao, cujo mecanismo de ao principal o bloqueio de receptores dopaminrgicos, atuam nos sistemas mesolmbico e mesocortical, tem efetividade nos chamados sintomas positivos e, com menor intensidade, sobre os chamados sintomas negativos da Esquizofrenia. Por atuarem tambm em outros sistemas dopaminrgicos, como o nigro-estriatal e o hipotlamo-hipofisrio, terminam sendo responsveis pelos efeitos colaterais extra-piramidais (rigidez, marcha em pequenos passos, sialorria, acatisia) e aumentos nos nveis de prolactina, com consequncias como ginecomastia e galactorria. Os chamados antipsicticos atpicos ou de segunda gerao33, podem agir atravs de mecanismos diferentes, pois tm maior afinidade por receptores de serotonina, em relao ao que ocorria com os antipsicticos tpicos. A eficcia de medicamentos antipsicticos atpicos mostra a importncia de sistemas no-dopaminrgicos no tratamento dos transtornos psicticos. Sabe-se, por exemplo que a clozapina causa um potente bloqueio alfa2-adrenrgico, aumentando os nveis de noradrenalina. Essa diversidade de mecanismo de ao dos antipsicticos melhora muito seu perfil de eficcia sobre os sintomas negativos ou deficitrios da esquizofrenia, mas tambm propicia um maior potencial para interaes entre as diversas medicaes co-administradas para o tratamento dos transtornos psiquitricos. Por outro lado, o desenvolvimento de novos antipsicticos tem como objetivo diminuir a incidncia de efeitos colaterais e de possveis interaes farmacolgicas. Com os novos antipsicticos temos uma diminuio dos efeitos colaterais severos caractersticos da primeira gerao de antisicticos, porm so necessrios conhecimentos a respeito de sua biotransformao e caractersticas farmacodinmicas e farmacocinticas para lidar com as constantes necessidades de co-

bupropiona n/a

convulses Risco de crise hipertensiva

administrao desses medicamentos com antidepressivos, estabilizadores do humor, ansiolticos e outros antipsicticos. 3.1 Clozapina A clozapina metabolizada por vrias isoenzimas: CYP2D6, 3A4, 2C9, 2C19 e em menor intensidade por 1A234-35. Interessante notar a interao com a fluvoxamina que um potente inibidor de 1A2 e 2C19 e um inibidor mais fraco de 2D6, 2C19, 3A4 e 2B6. Como podemos observar, com este medicamento, todas as vias do CYP450 da clozapina so bloqueadas.Os nveis de clozapina tambm podem ser elevados quando interage com outros inibidores de 2D6 como a fluoxetina e a paroxetina e de 2C19 como a amitriptilina, a imipramina, o topiramato e a tranilcipromina. Potentes inibidores de 3A4 como o cetoconazol e o suco de grapefruit (pomelo), no causaram aumento nos nveis sricos da clozapina. Isso pode ser explicado pela maior afinidade de outras enzimas do CYP450, como a 2D6, que seriam ativadas antes das de menor afinidade. Indutores potentes do CYP450 como a carbamazepina, a fenitona e o fenobarbital podem diminuir os nveis da clozapina. O tabagismo que um indutor de 1A236, tambm aumenta a depurao da clozapina. Quando esses potentes indutores so retirados, podem elevar os nveis da clozapina. Tabela XV. Principais interaes medicamentosas da clozapina Medicamento Alterao no Mecanismo Efeito co-administrado nvel plasmtico Aripiprazol atividade da Aripiprazol tem Descompensa Clozapina maior afinidade o clnica sobre o receptor pelo receptor durante a troca D2 quando da D2 que outros por aripiprazol troca por antipsicticos aripiprazol Carbamazepina nvel CBZ induz Perda de clozapina 1A2, 2C9, 3A4 eficcia e UGT 1A4. teraputica Fluoxetina nvel Fluoxetina inibe sedao, clozapina mltiplas efeitos enzimas do anticolinrgicos, CYP450 risco de convulses Fluvoxamina nvel Fluvoxamina sedao, clozapina inibe mltiplas efeitos enzimas do anticolinrgicos, CYP450 risco de convulses IMAOs n/a metabolizao Crise da NA pelos hipertensiva IMAO, combinado com NA por bloqueio alfa2 pela clozapina Fenitona nvel Fenitona induz Perda de clozapina 1A2, 2C9, 3A4 eficcia e UGT 1A4. teraputica

3.2 Aripiprazol O aripiprazol um antipsictico atpico com mecanismo diferente dos demais. um agonista parcial potente dos receptores D2, funcionando como antagonista sob condies de hiperatividade dopaminrgica e como agonista quando pouca dopamina est presente. Esse mecanismo garante pouca propenso a sintomas extra-piramidais, de forma diversa do que acontece com os outros antipsicticos com grande afinidade dopaminrgica (tpicos). Apresenta tambm atividade serotonrgica, sendo agonista parcial potente de receptores 5HT1A e antagonista potente dos receptores 5HT2A. biotransformado pelas isoenzimas CYP2D6 e 3A437. A interao com inibidores de 2D6 como a fluoxetina e a paroxetina pode elevar os nveis de aripiprazol e o mesmo ocorre com inibidores de 3A4 como o cetoconazol. A interao com indutores de 3A4 como a carbamazepina pode reduzir o nvel plasmtico de aripiprazol38. Tabela XVI. Principais interaes medicamentosas do aripiprazol Medicamento co-administrado Outros antipsicticos Alterao no nvel plasmtico atividade de outros antipsicticos sobre o receptor D2 dopaminrgico Carbamazepina nvel aripiprazol Fluoxetina nvel aripiprazol Mecanismo Aripiprazol tem maior afinidade pelo receptor D2 que outros antipsicticos Efeito Descompensa o clnica durante a troca por aripiprazol

Fenitona

nvel aripiprazol

CBZ induz 3A4 Perda de eficcia teraputica Fluoxetina inibe incidncia de mltiplas efeitos enzimas do colaterais como CYP450 acatisia e nuseas Fenitona induz Perda de 3A4 eficcia teraputica

3.3 Olanzapina A olanzapina tem predomintemente afinidade serotonrgica, com maior afinidade por receptores serotonrgicos 5HT2A do que por receptores dopaminrgicos D2. Alm disso tem afinidade por receptores muscarnicos, histaminrgicos e adrenrgicos, com possvel interao farmacodinmica com medicamentos serotonrgicos e histaminrgicos potencializando efeitos como sedao e ganho de peso. A olanzapina biotransformada predominantemente por conjugao com cido glicurnico. Tambm participa de sua biotransformao a isoenzima CYP1A239. Por isso, em fumantes ocorre uma depurao de olanzapina mais rpida, pois o tabaco um importante indutor de 1A2. A inibio potente de 2D6 causada pela fluoxetina tambm eleva os nveis de olanzapina em cerca de 30%. Tabela XVII. Principais interaes medicamentosas da olanzapina Medicamento Alterao no Mecanismo Efeito co-administrado nvel plasmtico

Aripiprazol

atividade da olanzapina sobre o receptor D2 quando da troca por aripiprazol Carbamazepina nvel Olanzapina Fluvoxamina nvel Olanzapina nvel Olanzapina

Aripiprazol tem maior afinidade pelo receptor D2 que outros antipsicticos CBZ induz 1A2,3A4 e UGT 1A4 Fluvoxamina inibe 1A2 > 2D6 e glicoprotena P Fenitona induz UGT 1A4

Descompensa o clnica durante a troca por aripiprazol Perda de eficcia teraputica sintomas extra-piramidais e sedao Perda de eficcia teraputica

Fenitona

3.4 Quetiapina A quetiapina tem alta afinidade pelos receptores serotonrgicos 5HT2A e baixa afinidade pelos receptores dopaminrgicos D1 e D2. Tem ainda alguma afinidade pelos receptores alfa1 e alfa2adrenrgicos e por receptores histaminrgicos H1 e muito pouca afinidade por receptores muscarnicos. A isoenzima do CYP450 mais importante na biotransformao da quetiapina a 3A440-41. Portanto, os inibidores potentes de 3A4 como cetoconazol, eritromicina, nefazodona e fluvoxamina podem elevar o nvel plasmtico da quetiapina, enquanto indutores potentes como a carbamazepina, o fenobarbital e a fenitona podem aumentar a sua depurao. Tabela XVIII. Principais interaes medicamentosas da quetiapina Medicamento Alterao no Mecanismo Efeito co-administrado nvel plasmtico Aripiprazol atividade da Aripiprazol tem Descompensa quetiapina maior afinidade o clnica sobre o receptor pelo receptor durante a troca D2 quando da D2 que outros por aripiprazol troca por antipsicticos aripiprazol Carbamazepina a) nvel a)CBZ induz a)Perda de quetiapina 3A4 eficcia b) nvel CBZ b)mecanismo teraputica desconhecido b) ataxia, nusea, tremores,diplopi a Fenitona nvel Fenitona induz Perda de quetiapina 3A4 . eficcia teraputica 3.5 Risperidona A risperidona tem alta afinidade tanto por receptores serotonrgicos 5HT2A quanto por receptores D2. Por esse motivo, dos atpicos aquele que mais se aproxima dos tpicos, apresentando efeitos colaterais extra-piramidais quando so utilizadas doses iguais ou superiores a 6 mg/d. apresenta ainda afinidade por receptores alfa1 e alfa2-adrenricos e pouca afinidade

por receptores muscarnicos. biotransformada predominantemente por CYP2D6 e 3A442, em seu metablito principal, a 9-hidroxi-risperidona. A meia vida da risperidona baixa, cerca de 3 horas, mas o seu metablito tem meia-vida de 22 horas, o que permite a sua utilizao em dose nica diria. Tabela XIX. Principais interaes medicamentosas da risperidona Medicamento Alterao no Mecanismo Efeito co-administrado nvel plasmtico Aripiprazol atividade da Aripiprazol tem Descompensa Risperidona maior afinidade o clnica sobre o receptor pelo receptor durante a troca D2 quando da D2 que outros por aripiprazol troca por antipsicticos aripiprazol Carbamazepina nvel CBZ induz 3A4 Perda de Risperidona eficcia teraputica Fluoxetina nvel Fluoxetina inibe sintomas Risperidona 2D6 e 3A4 extra-piramidais e prolactina Paroxetina nvel Paroxetina inibe sintomas Risperidona 2D6 e 3A4 extra-piramidais e prolactina Fenitona nvel Fenitona induz Perda de Risperidona 3A4 . eficcia teraputica 3.6 Ziprasidona A ziprasidona tem alta afinidade por receptores serotoninrgicos 5HT2A, mas tambm tem afinidade por receptores D2. tem menor afinidade por receptores 5HT2C, 5HT1D e alfa1adrenrgicos. As interaes medicamentosas farmacocinticas so restritas aos inibidores e indutores de CYP3A4 potentes43. O cetoconazol, considerado o inibidor de 3A4 mais potente, aumenta a concentrao de ziprasidona em cerca de apenas 40% e a carbamazepina, o indutor mais potente, aumenta sua depurao em cerca de 35% . Tabela XX. Principais interaes medicamentosas da ziprasidona Medicamento Alterao no Mecanismo Efeito co-administrado nvel plasmtico Aripiprazol atividade da Aripiprazol tem Descompensa Ziprasidona maior afinidade pelo o clnica sobre o receptor D2 que durante a troca receptor D2 outros antipsicticos por aripiprazol quando da troca por aripiprazol Carbamazepina nvel CBZ induz 3A4 Perda de Ziprasidona eficcia teraputica IMAOs n/a metabolismo da Crise 5HT e NA pelos hipertensiva IMAO, combinado ou sndrome com 5HT e NA por serotonrgica bloqueio de recaptura

Fenitona Pimozide ADTs Antipsicticos tpicos

nvel Ziprasidona n/a n/a n/a

pela Ziprasidona Fenitona induz 3A4 Prolongamento QT Prolongamento QT Prolongamento QT com clorpromazina,tiorida zina

Perda de eficcia teraputica risco arritmias risco arritmias risco arritmias

3.7 Antipsicticos tpicos O mecanismo de ao dos neurolpticos (bloqueio de receptores de dopamina) causa alvio dos sintomas psicticos por ao nas vias dopaminrgicas mesocorticais e mesolmbicas. Entretanto sua ao em outras vias como a nigro-estriatal responsvel pelos efeitos colaterais ditos extrapiramidais ( rigidez, sialorria, marcha em pequenos passos), alm dos efeitos em via tberoinfundibular (hiperprolactinemia, que causa galactorria e amenorria)44. de medicamentos com propriedades anticolinrgicas como o biperideno e a prometazina podem minimizar esses efeitos, mas s devem ser utilizados quando aparecem os efeitos colaterais, pois est comprovado que somente 15 a 30% dos pacientes que utilizam os neurolpticos apresentam os efeitos extra-piramidais. Tabela XXI. Principais interaes medicamentosas dos antipsicticos tpicos Medicamento Alterao no Mecanismo Efeito co-administrado nvel plasmtico Aripiprazol atividade dos Aripiprazol tem Descompensa Antipsicticos maior afinidade pelo o clnica Tpicos sobre o receptor D2 que durante a troca receptor D2 outros antipsicticos por aripiprazol quando da troca por aripiprazol Bupropiona nvel Bupropiona inibe sintomas antipsicticos 2D6 e glicoprotenaP extra-piramidais fenotiaznicos e outros efeitos colaterais Citalopram nvel Citalopram sintomas Escitalopram antipsicticos Escitalopram inibem extra-piramidais fenotiaznicos 2D6 e glicoprotenaP e outros efeitos colaterais Duloxetina nvel Duloxetina inibe 2D6 sintomas antipsicticos e glicoprotenaP extra-piramidais fenotiaznicos e outros efeitos colaterais Paroxetina nvel Paroxetina inibe 2D6 sintomas antipsicticos e glicoprotenaP extra-piramidais fenotiaznicos e outros efeitos colaterais Fluoxetina nvel Fluoxetina inibe sintomas antipsicticos mltiplas enzimas do extra-piramidais tpicos CYP450 e outros efeitos colaterais Carbamazepina nvel CBZ induz 1A2,3A4 Perda de

Fluvoxamina

antipsicticos tpicos nvel antipsicticos tpicos nvel antipsicticos tpicos nveis dos ADTs n/a

e UGT 1A4

Fenitona ADTs Ziprasidona

eficcia teraputica Fluvoxamina inibe sintomas mltiplas enzimas do extra-piramidais CYP450 e outros efeitos colaterais Fenitona induz 3A4 Perda de e UGT 1A4 eficcia teraputica Antipsicticos risco arritmias fenotiaznicos inibem e efeitos 2D6 anticolinrgicos Prolongamento do risco arritmias QT pela tioridazina e clorpromazina

4 Interaes com os Estabilizadores do Humor Um estabilizador do humor ideal seria aquele que fosse efetivo tanto nas fases afetivas agudas (mania ou depresso), quanto na chamada preveno de recadas, dado a caracterstica crnicorecidivante do transtorno bipolar. Assim alm do tradicional uso dos sais de ltio como estabilizadores do humor, tambm os anticonvulsivantes e os novos antipsicticos, considerados atpicos, tambm tem propriedades estabilizadoras do humor. 4.1 Ltio O ltio um ction monovalente com propriedades semelhantes ao sdio e ao potssio, e tambm ao clcio e o magnsio e veremos que a interao por mecanismo de trocas com esses ctions tem papel importante em seu mecanismo de ao e interaes medicamentosas. O pico plasmtico atingido em 1 a 6 horas. A excreo predominantemente renal com meia-vida de 20 horas nos jovens, podendo chegar a 36 horas nos idosos. No h um componente metablico heptico, portanto no tem capacidade de induo ou inibio enzimtica45. Uma situao importante ocorre quando temos uma perda de sdio por uso de diurticos, ou situaes como diarrias ou vmitos, quando aumenta a reabsoro tubular de ltio, podendo ocorrer intoxicao. Com nveis de 1,5 a 2mEq/L poderemos ter nuseas, tremores finos e diarria. Com nveis de 2 a 3mEq/L j poderemos ter vmitos, diarria, sedao, ataxia, polidipsia e poliria. Nveis sricos acima de 3mEq/L so potencialmente letais46 e so passveis de hemodilise em regime de internao intensiva. Nesses casos mais severos existe a possibilidade de dano neurolgico irreversvel com seqelas graves. O mecanismo de ao do ltio no totalmente conhecido. Porm certo que altere os sistemas dos neurotransmissores dopamina, serotonina, noradrenalina e acetilcolina. Por isso pode potencializar efeitos causados por estimulao nos receptores desses neurotransmissores. O efeito antimanaco provavelmente dado por inibio no processo de transmisso neuronal, talvez ao nvel de segundo mensageiro ( AMPc cclico, GMP cclico ou fosfatidilinositol). O ltio interrompe a ao do AMPc e do GMPc , o que pode contribuir para os efeitos teraputicos

do ltio, mas tambm induz poliria e hipotireoidismo. Interaes conhecidas do ltio so com os antiinflamatrios no hormonais como o diclofenaco sdico ou potssico, a indometacina, o piroxicam, dentre outros, que tem como mecanismo principal a diminuio da sntese de prostaglandinas. Estes medicamentos aumentam a reabsoro tubular de ltio, aumentando o nvel plasmtico, podendo levar intoxicao. Tambm os diurticos tiazdicos47 podem aumentar a reabsoro tubular em at 80%. Se no for possvel evitar o uso de diurticos em usurios de ltio, mais seguro o uso de furosemida ou diurticos que espoliam potssio, como as espironolactonas, que seriam mais seguros e poderiam ser utilizados no tratamento do diabetes insipidus induzido pelo ltio. Tabela XXII. Principais interaes medicamentosas do ltio Medicamento co- Alterao no nvel Mecanismo Efeito administrado plasmtico Antipsicticos Variveis efeitos Neurotoxicidade; nos nveis aumento de SEP; plasmticos de possvel aumento ltio e dos de agranulocitose antipsicticos e crises convulsivas com Clozapina Antidepressivos nvel ltio Aumento de efeitos serotonrgicos; aumento de tremores e nuseas Carbamazepina Aumento da neurotoxicidade de ambas os medicamentos Clonazepam Aumento de disfuno sexual Triptofano nvel ltio Toxicidade por ltio 4.2 Divalproato de Sdio Representa um grupo de substncias que, uma vez na circulao sangnea, est sob forma de cido valprico. O divalproato de sdio (DVP) a nica forma aprovada como estabilizador do humor; no nosso meio se utilizam o valproato de sdio e o cido valprico indiferentemente, com prejuzo da tolerabilidade mas no da eficcia absoluta. O mecanismo de ao desconhecido, entre outras aumenta a disponibilidade do cido gama-amino butrico (GABA) que o principal neurotransmissor inibitrio cerebral. O DVP um importante inibidor de enzimas do sistema microssomal heptico48, alm de ser muito ligado s protenas plasmticas. metabolizado no fgado por oxidao e glicuronidao49, gerando um grande nmero de metablitos. As isoenzimas CYP2C9 e 2A6, esto envolvidas na sua biotransformao. provavelmente inibidor de 2D6 e 2C9. Tabela XXIII. Principais interaes medicamentosas do cido valprico Meodicamento Alterao no Mecanismo Efeito co-administrad nvel plasmtico Carbamazepina a) nvel c. a)CBZ induz a)Perda de eficcia Valprico fase 2 b)CBZ teraputica b)

Lamotrigina

Fenitona

b) metablito induz 2C9 elevao de txico do DVP c)desconhecido transaminases c) c) nvel CBZ Ataxia,nusea,seda o, Disartria, diplopia, tremores a) nvel a)Valproato a) Lamotrigina b) inibe UGT 1A4. Sonolncia,confus nvel c. b)Lamotrigina o valprico induz fase 2 risco de rash cutneo b) Perda de eficcia teraputica a) nvel c. a) Fenitona a)Perda de eficcia valprico b) induz fase 2 b) teraputica b) metablito Fenitona induz elevao de txico do DVP 2C9 transaminases c) c) nvel c)inibio 2C19 Ataxia,nusea,seda fenitona o, Disartria, diplopia, tremores

4.3 Carbamazepina A carbamazepina estruturalmente relacionada aos antidepressivos tricclicos. Sua meia-vida varia de 15-35 horas aps uma administrao aguda, mas devido ao fato de induzir o sua prpria biotransformao, com o uso crnico, sua meia-vida cai para 10-20 horas. Induz a biotransformao de vrios medicamentos, diminuindo os seus nveis plasmticos50. A sua interrupco pode elevar o nvel plasmtico de outros medicamentos, causando intoxicao. metabolizada principalmente pela isoenzima CYP3A4, sendo 2C9 e 1A2 vias de menor importncia. Indutores de 3A4 mais potentes como rifampicina e fenobarbital 51, podem diminuir os nveis plasmticos da carbamazepina. J inibidores de 3A4 como o cetoconazol, o ritonavir e a eitromicina52, podem aumentar o seu nvel plasmtico. Tabela XXIV. Principais interaes medicamentosas da carbamazepina Medicamento Alterao no Mecanismo Efeito co-administrado nvel plasmtico Aripiprazol nvel CBZ induz 34 Perda de eficcia aripiprazol teraputica Bupropiona nvel CBZ induz 2B6 Perda de eficcia Bupropiona teraputica Citalopram nvel CBZ induz 34 Perda de eficcia escitalopram citalopram teraputica escitalopram Clozapina nvel CBZ induz Perda de eficcia clozapina 1A2, 2C9, 3A4 teraputica e UGT 1A4. Duloxetina nvel CBZ induz 12 Perda de eficcia duloxetina teraputica Fluoxetina nvel CBZ Fluoxetina inibe Ataxia,nusea,seda 1A2,2B6,2C9 e o, 3A4 Disartria, diplopia, Tremores

Fluvoxamina

Haloperidol Lamotrigina

a) nvel CBZ; a)Fluvoxamina b) nvel inibe mltiplas fluvoxamina enzimas do CYP450; b) CBZ induz 1A2 nvel CBZ induz 1A2 Haloperidol e 3A4 a) nvel a)CBZ induz Lamotrigina UGT 1A4. b) ) nvel b)mecanismo CBZ desconhecido nvel Mirtazapina a) nvel Nefazodona b) nvel CBZ CBZ induz 1A2 e 3A4 a) CBZ induz 3A4 b) Nefazodona inibe 3A4 CBZ induz 1A2 e UGT 1A4. Fenitona induz 2B6,2C9 e 34 CBZ induz 1A2 e 3A4 a) CBZ induz 3A4 b) mecanismo desconhecido CBZ induz 3A4 CBZ induz 2B6,2C9 e 34 a)CBZ induz 1A2, 2C9 e 3A4 b)CBZ inibe 2C19? a)CBZ induz fase 2 b)CBZ induz 2C9 c)desconhecido

Ataxia,nusea,seda o, Disartria, diplopia, Tremores Perda de eficcia teraputica a) Perda de eficcia teraputica b)Ataxia,nusea,seda o, Disartria, diplopia, Tremores Perda de eficcia teraputica a) Perda de eficcia teraputica b)Ataxia,nusea,seda o, Disartria, diplopia, Tremores Perda de eficcia teraputica Perda de eficcia teraputica Perda de eficcia teraputica a) Perda de eficcia teraputica b)Ataxia,nusea,seda o, Disartria, diplopia, Tremores Perda de eficcia teraputica Perda de eficcia teraputica Perda de eficcia teraputica a)Perda de eficcia teraputica b) elevao de transaminases c) Ataxia,nusea,seda o, Disartria, diplopia,

Mirtazapina Nefazodona

Olanzapina Fenitona Pimozide Quetiapina

nvel Olanzapina nvel CBZ nvel Pimozide a) nvel Quetiapina b) nvel CBZ nvel Risperidona nvel sertralina a) nvel ADTs, b)clomipramina a) nvel c. valprico b) metablito txico do DVP c) nvel CBZ

Risperidona Sertralina Tricclicos (ADTs) Valproato

Ziprasidona

nvel Ziprasidona

Tremores CBZ induz 3A4 Perda de eficcia teraputica

4.4 Oxcarbazepina A oxcarbazepina estruturamente associada a carbamazepina. No est aprovada para tratamento do transtorno bipolar, mas utilizada como substituto da carbamazepina; diferentemente desta, induz de forma muito leve as isoenzimas do sistema microssomal heptico. Esse fato torna a oxcarbazepina muito menos suscetvel interao farmacocintica com outros medicamentos. A oxcarbazepina biotransformada principalmente por reduo (e no oxidao) , sendo que provavelmente 5% seja biotransformada por 3A453. um indutor muito menos potente (em relao carbamazepina) de CYP3A4 e tambm pode inibir 2C9. Mulheres utilizando anticoncepcionais orais podem ter induzidos sangramentos e perda da eficcia anticoncepcional54, embora nos estudos realizados no tenha havido aumento de progesterona com conseqente ovulao. A inibio de 2C9 pode acarretar aumento no nvel plasmtico da fenitona de at 40%15. Tabela XXV. Principais interaes medicamentosas da oxcarbazepina Medicamento Alterao no Mecanismo Efeito co-administrado nvel plasmtico Lamotrigina nvel CBZ induz Perda de Lamotrigina UGT 1A4. eficcia teraputica Fenitona a) nvel a) a) nistagmo, fenitona b) Oxcarbazepina ataxia, nvel inibe 2C19 nusea, disartria Oxcarbazepina b)fenitona b) Perda induz fase 2 deeficcia teraputica Topiramato nvel Oxcarbazepina Perda de topiramato Induz fase 2 eficcia teraputica 4.5 Lamotrigina O mecanismo de ao da lamotrigina envolve a sua atividade sobre os canais de sdio dependentes de voltagem. Tambm ocorre inibio da liberao anormal de glutamato. bem absorvida no trato gastrointestinal . sua meia-vida de eliminao fica em torno de 24 horas. A lamotrigina primariamente metabolizada pela UGT1A455, embora uma ou mais enzimas do citocromo P450, ainda no caracterizadas, possam tambm ser responsabilizadas como uma via secundria56. Na presena de um inibidor de UGT 1A4, como o DVP, a via secundria ativada, gerando metablitos txicos e ativos. Esse mecanismo pode explicar a maior incidncia de sndrome de Stevens-Johnson e tambm de necrose epidrmica, quando da associao desses medicamentos. Tambm ocorre auto-induo por UGT 1A4. Tabela XXVI. Principais interaes medicamentosas da lamotrigina Medicamento Alterao no Mecanismo Efeito co-administrado nvel plasmtico Carbamazepina a) nvel a)CBZ induz a) Perda de eficcia Lamotrigina UGT 1A4. teraputica b) ) nvel b)mecanismo b)Ataxia,nusea,seda CBZ desconhecido o,

Disartria, diplopia, tremores Oxcarbazepina nvel CBZ induz Perda de eficcia Lamotrigina UGT 1A4. teraputica Fenitona nvel Fenitona induz Perda de eficcia Lamotrigina UGT 1A4. teraputica Sertralina nvel Sertralina inibe Sonolncia,confuso Lamotrigina UGT 1A4. risco de rash cutneo Valproato a) nvel a)Valproato a) Lamotrigina b) inibe UGT 1A4. Sonolncia,confuso nvel c. b)Lamotrigina risco de rash valprico induz fase 2 cutneo b) Perda de eficcia teraputica 5 Interaes com Benzodiazepnicos e outros Ansiolticos O raciocnio sobre a semelhana entre os benzodiazepnicos vem de suas propriedades farmacolgicas pois todos so ansiolticos, sedativos, relaxantes musculares e anticonvulsivantes2. Quase todos os benzodiazepnicos so biotransformados por enzimas do CYP45057, com exceo do lorazepam e do oxazepam que so eliminados por conjugao. O diazepam substrato para 2C19 e 3A4, mas outras enzimas de conjugao tambm esto envolvidas em sua biotransformao.O alprazolam e o midazolam so substratos para 3A4, prioritariamente. Logo inibidores de 3A4 e 2C19 como a fluoxetina e a paroxetina podem aumentar o nvel plasmtico desses benzodiazepnicos e indutores dessas enzimas, como a carbamazepina e a fenitona podem diminuir esses nveis58. Interaes farmacodinmicas com anti-histamnicos , aumentando a sedao podem ser importantes e devem ser avaliadas caso necessrias. Anticolinrgicos diminuem a absoro gastro-intestinal59. O lcool potencializa efeitos como sedao e lentificao. Tabela XXVII. Principais interaes medicamentosas dos benzodiazepnicos Medicamento Alterao no Mecanismo Efeito co-administrado nvel plasmtico Carbamazepina nvel BDZ CBZ induz 3A4 Perda de eficcia teraputica Fluoxetina nvel BDZ Fluoxetina Sedao, inibe 3A4 sonolncia Fluvoxamina nvel BDZ Fluvoxamina Sedao, inibe 3A4 sonolncia Nefazodona nvel BDZ Nefazodona Sedao, inibe 3A4 sonolncia Hipericum P. nvel BDZ Hipericum Perda de induz 3A4 eficcia teraputica 5.1 Buspirona A Buspirona no tem efeitos na ligao com receptores GABA ou benzodiazepnicos e parece estar relacionada com as transmisses serotonrgica (principalmente), noradrenrgica e dopaminrgica em menor grau. metabolizada principalmente pela isoenzima do CYP3A4, mas tambm utiliza 2C19 e 2D660. Tem meia-vida de eliminao de aproximadamente 11 horas, sendo indicado o seu uso duas vezes ao dia.

Tabela XXVIII. Medicamento co-administrado Carbamazepina IMAOs

Nefazodona Fenitona Hipericum P.

Principais interaes medicamentosas da buspirona Alterao no Mecanismo Efeito nvel plasmtico nvel CBZ induz 3A4 Perda de Buspirona eficcia teraputica n/a Sndrome biotransforma serotonrgica ou o da 5HT pelos Crise IMAO, Hipertensiva combinado com agonismo parcial de 5HT da buspirona nvel Nefazodona Sonolncia, Buspirona inibe 3A4 cefalia, naseas nvel Fenitona induz Perda de Buspirona 3A4 eficcia teraputica nvel Hipericum Perda de Buspirona induz 3A4 eficcia teraputica

Alm das interaes entre psicofrmacos, o profissional dve estar atento s principais interaes destes com medicamentos de uso rotineiro, por outra reas da medicina. Nas tabelas abaixo esto representadas interaes dos medicamentos mais prescritos pelo psiquiatra com outros medicamentos no descritas anteriormente. Tabela XXIX. Interaes dos ISRS com medicamentos de uso geral, ou de uso menos freqente na psiquiatria Classe Farmacolgica Exemplo Interaes Interaes Farmacocinticas Farmacodinmicas Anorexgenos Fenfluramina Aumento de esfeitos serotonrgicos. Relato de psicoses Antiarrtimicos (AAr) Propafenona Aumento do nvel plasmtico dos AAr Antibiticos Eritromicina Aumento do nvel dos ISRS por inibir 3A4 Anticoagulante Warfarin Aumento do nvel de warfarim com fluvox. e paroxetina; perda anticoagulao com fluoxetina Antiglicemiantes tolbutamida Sertralina inibe o Diminui hipoglicemia metab. da tolbutamida em diabticos

Antimicticos Anti-histamnicos Beta-bloqueadores

Ketoconazol Terfenadina Propranolol Pindolol

Bloqueadores de canal de clcio (BCC) Cafena Cimetidina Ciclobenzaprina (CBP) Ciproheptadina

Nifedipina, verapamil

Inibe 3A4. Aumenta nvel do citalopram Por inibio, aumento dos nveis do antihistamnico Aumento dos nveis do propranolol. Aumento da meia-vida do pindolol com fluoxetina Por inibio, aumento nvel do BCC com fluoxetina Inibe 1A2. Diminui nvel de fluvoxamina Por inibio, aumento dos nveis de sertralina Fluoxetina inibe o biotransformao da CBP

Relatos de sintomas cardiovasculares com fluvox. e fluoxetina Bradicardia, letargia Incio mais rpido de ao dos ISRS, por aumento de 5HT pssinptico

Aumento de insnia

Relato de reverso de efeitos antidepressivos da fluoxetina e paroxetina Digoxina Diminui o nvel de digoxina com paroxetina Aumento de efeitos serotonrgicos, com uso IV. Oral, retal e SC podem ser usados. Possvel risco de sangramento Reao serotonrgica, hipertenso Aumento nvel plasmtico de sertralina, fluoxetina e paroxetina Relato e aumento da sensitividade da insulina Codena Metadona Inibe 2C19. Aumento nvel de citalopram Diminui analgesia com fluoxetina e paroxetina Aumento nvel de metadona com fluvox. Fluvoxamina inibe o metab. da tacrina

Digitlico Dihidroergotamina

Ginkgo-biloba IMAO-B Inibidor de protease Selegilina Ritonavir

Insulina Omeprazol Opiceos

Tacrina

Teofilina Triiodotironina (T3) Triptanos Sumatriptano, zolmitriptano

Fluvoxamina inibe o metab. da teofilina Potencializa efeito antidepressivo Reao serotonrgica; aumento de enxaqueca

Tabela XXX. Interaes dos IMAO com medicamentos de uso geral, ou de uso menos freqente na psiquiatria Classe farmacolgica Anticolinrgicos Cimetidina Narcticos Meperidina Exemplo Antiparkinsonianos Inibe 2C19, pode dobrar o nvel plasmtico Efeitos serotonrgicos;inquieta o; potencializao do efeito analgsico Hipertenso Efeitos serotonrgicos Interao Farmacocintica Interao Farmacodinmica Potencializao dos efeitos anticolinrgicos

Psico-estimulantes Triptanos

Efedrina, anfetaminas, metilfenidato, L-dopa Sumatriptana, Zolmitriptano

Tabela XXXI. Interaes dos Antipsicticos com medicamentos de uso geral, ou de uso menos freqente na psiquiatria Classe farmacolgica Adsorventes Antiarritimicos Exemplo Anticidos Quinidina Inibe 2D6, aumenta nvel plasmtico de CPZ,FZN,HAL,TDZ e APZ Inibe 1A2. Aumenta o nvel plasmtico de CPZ,CLZ,FZN,HAL, OLZ, TDZ e APZ Inibem 3A4. Aumentam os nveis de APZ,CPZ,CLZ,HAL, PFZ, QTP,RPD e ZPZ Interao Farmacocintica Interao Farmacodinmica Aumento absoro oral quando administrado simultaneamente Diminui contratilidade e afeta a conduo micrdica

Antibiticos

Ciprofloxacina Eritromicina e Claritromicina

Anticolinrgico

Antiparkinsonianos, antidepressivos, antihistamnicos

Potencializam efeitos anticolinrgicos. Podem inibir a

transpirao. Altas doses podem induzir uma psicose txica Anticoagulante Warfarin Diminuio do TP com HAL ou QTP Antimictico Ketoconazol Inibe 3A4. Aumenta os Monitorar efeitos na nveis de conduo cardaca com APZ,CPZ,CLZ,HAL, clozapina e pimozide PFZ, QTP,RPD e ZPZ Antihistamnico Terfenadina Potencializa prolongamento do QT Anti-hipertensivo Metildopa, Efeito hipotensivo enalapril,clonidina aditivo Agente antituberculose Isoniazida Inibe o biotransformao do Rifampicina Haloperidol induz 1A2. Diminui o nvel da clozapina Beta-bloqueadores Propranolol e pindolol Aumento nos nveis de CPZ e TDZ Bloqueadores de canais Diltiazem, verapamil Inibe 3A4. Aumenta os TDZ e pimozide de clcio (BCC) nveis de potencializam os APZ,CPZ,CLZ,HAL, efeitos dos BCC, PFZ, QTP,RPD e ZPZ levando alteraes na conduo. Cafena Caf, Ch preto, Coca- Induz 1A2.Diminui o cola nvel plasmtico de CPZ,CLZ,FZN,HAL, OLZ, TDZ e APZ Cimetidina Inibe 1A2 e 2D6. Aumenta os nveis sricos de CPZ,CLZ,FZN,HAL, OLZ, TDZ , QTP, RPDe APZ Contraceptivos orais Estrgeno potencializa hiperprolactinemia Dissulfiram Aumenta o nvel plasmtico da CZP Donepezil Exacerbao de SEP Grapefruit Inibe 3A4. Aumenta os nveis de APZ,CPZ,CLZ,HAL, PFZ, QTP,RPD e ZPZ Inibidor de proteases Ritonavir Inibe 3A4 e 2D6. Aumenta os nveis de APZ,CPZ,CLZ,HAL, FFZ, PFZ, QTP,RPD, TDZ e ZPZ Metoclopramida Aumenta o risco de

Psico-estimulantes Simpatomimticos

Anfetamina Metilfenidato Noradrenalina

SEP Neurotoxicidade Piora da Discinesia Tardia Queda paradoxal na PA por bloqueio alfaadrenrgico induzido por antipsicticos Induz 1A2.Diminui o nvel plasmtico de CPZ,CLZ,FZN,HAL, OLZ, TDZ e APZ

Tabaco

Tabela XXXII. Interaes da Carbamazepina com medicamentos de uso geral, ou de uso menos freqente na psiquiatria Classe farmacolgica Interao Interao Farmacocintica Farmacodinmica Antibiticos Eritromicina, Inibe 3A4. Aumento claritromicina nvel plasmtico da CBZ Anticoagulantes Dicumarol, warfarin Aumenta o biotransformao do anticoagulante Antimicticos Ketoconazol Inibe 3A4. Aumento nvel plasmtico da Fluconazol, Itraconazol CBZ Diminui o nvel dos antimicticos. Beta-bloqueadores Propranolol Por induo diminui os nveis de propranolol Bloqueadores de canais Diltiazem, verapamil Aumento dos nveis de de Clcio Carbamazepina Cimetidina Aumento transitrio dos nveis de CBZ Contraceptivos orais Por induo aumenta o biotransformao e diminui a eficcia dos anticoncepcionais orais Corticoesterides Diminui os nveis de corticoesterides por induo Ciclosporina Diminui os nveis e eficcia da ciclosporina Diclofenacos Aumento nos nveis de CBZ Isoniazida Aumento nos nveis de CBZ Exemplo

Metadona Metilfenidato Metronidazol Quinino Relaxantes Musculares Galamina (RM) Rifampicina

Por induo aumenta o nvel plasmtico da metadona Diminui o nvel do metilfenidato Aumenta o nvel de CBZ Aumento nos nveis de CBZ Diminui a durao de ao e eficcia do RM Diminui o nvel plasmtico de CBZ

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