Interaccin entre la noradrenalina y la prazosina a travs del programa computacional ratio cardiovascular system V3.3.

3 en el modelo de rata descerebrada y desmedulada

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J Eduardo Hernndez-Torres Universidad Autnoma Metropolitana, Maestra en ciencias farmacuticas.

Resumen Estudios anteriores han demostrado que existen interacciones agonista-antagonista, en este caso para demostrar esta relacin se utiliz la noradrenalina vs prazosina a travs del software ratio cardiovascular system V3.3.3, realizando curvas dosis respuesta de acuerdo a la dosis administrada por cada compuesto en funcin de la presin arterial, la aplicacin del software simula el modelo de rata descerebrada y desmedulada. Los resultados muestran una interaccin entre la noradrenalina y la prazosina, actuando en el sistema un proceso de competicin a nivel de receptor, puesto que los dos compuestos utilizan el recepto adrenrgico alfa 1. Por tanto se puede confirmar la interaccin entre los dos compuestos, as como la utilidad de programas computacionales para el estudio de los receptores adrenrgicos y el comportamiento de las diferentes sustancias que estn involucradas en el funcionamiento de los organismos vivos. Palabras clave: Noradrenalina; prazosina; presin arterial; agonista; antagonista; receptor adrenrgico alfa 1.

Introduccin La noradrenalina o norepinefrina (figura 1) es un neurotransmisor de catecolamina de la misma familia que la dopamina, una hormona precursora de la adrenalina que acta aumentando la presin arterial por vasoconstriccin sin producir un sobreesfuerzo cardiaco.1 noradrenalina en las membranas postsinpticas de estas sinapsis son los receptores de tipo alfa y tipo beta. Se sintetiza en la mdula adrenal de las glndulas suprarrenales.1,2 Los tejidos que contienen noradrenalina estn ubicados en la protuberancia y en la mdula adrenal y proyectan neuronas hacia el hipotlamo, el tlamo, el sistema lmbico y la corteza cerebral. Acta sobre las clulas efectoras al unirse a unos receptores especficos, que pueden ser de dos tipos: receptores adrenrgicos alfa y receptores beta. Los receptores alfa intervienen en la relajacin intestinal, la vasoconstriccin y la dilatacin de las pupilas. Los receptores beta participan en el aumento de la frecuencia y contractilidad cardacas, la vasodilatacin, la broncodilatacin y la lipolisis.

Figura 1. Estructura qumica de la noradrenailna.

La noradrenalina funciona como neurotransmisor (junto con la adrenalina) de las vas simpticas del sistema nervioso autnomo, en las sinapsis postganglionares, que inervan los rganos blanco. Los receptores para la
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Un alto nivel de secrecin de noradrenalina aumenta el estado de vigilia, con lo que se incrementa el estado de alerta en el sujeto, y se facilita tambin la disponibilidad para actuar frente a un estmulo. Por el contrario, unos bajos niveles de sta secrecin causan un aumento en la somnolencia, y pueden ser una causa de la depresin. Un frmaco agonista (que lo favorece) es, por ejemplo, la anfetamina.3 Por otro lado la prazosina (figura 2) acta como bloqueador selectivo de los receptores alfa-1 adrenrgicos con dos acciones principales: vasodilatacin perifrica, lo que disminuye la resistencia vascular perifrica y la presin arterial y la otra funcin es que relaja la musculatura lisa de las vas urinarias y la vejiga, lo que reduce la obstruccin urinaria en pacientes con hiperplasia prosttica.4 Las caractersticas antihipertensivo de la prazosina convierten en una opcin de segunda lnea para el tratamiento de la hipertensin pues muestra una gran eficacia en la regulacin de la homeostasis de acuerdo a la presin arterial. Sin embargo, una sobredosis de prazosina puede provocar hipotensin es decir, un decremento de la presin arterial.5 .

modelo animal para comparar los efectos de los compuestos con base en la presin arterial. Por consecuencia analizar su interaccin agonistaantagonista. Material y mtodos Con el fin de comparar la accin de la noradrenalina con respecto a la prazosina se utilizo el software ratio cardiovascular system V3.3.3, el cual simula el modelo de rata descerebrada y desmedulada utilizado frecuentemente para visualizar el grado de estimulacin del flujo en el sistema nervioso autnomo simptico.6 Esto involucra el anlisis en la actividad cardiovascular con base en los cambios de presin arterial causada por la administracin de noradrenalina y prazosina. Se realizaron tres curvas dosis respuesta las cuales involucraban las siguientes variables. Se utiliz un intervalo de dosis (3.2, 5.6, 10, 17.8 y 31.6) con respecto a la noradrenalina en contra de la presin arterial (mmHg). Es importante sealar que antes de cada administracin de noradrenalina se administr para una primera curva una dosis de 0.1 g/mL de prazosina y para la segunda curva se administro de igual manera 0.3 g/mL. Para la realizacin de la tercera curva dosis respuesta se alterno el orden de los compuestos, es decir, se utiliz un intervalo de dosis (0.5, 1.0, 1.5, 2.0 y 2.5 mg/kg) de prozasina y de igual manera como en las curvas anteriores, se administr entre cada punto 17.8 g/mL de noradrenalina. Para poder visualizar el efecto de la presin arterial, para cada punto dentro de los intervalos de dosis antes mencionados se tomaron los cambios en la presin arterial causados ya sea por la noradrenalina o la prazosina y se tom el punto ms alto y ms bajo, de los cuales posteriormente se calcul un promedio y se grafic contra la dosis administrada. Pgina 2

Figura 2. Estructura qumica de la prazosina.

Existe una relacin entre la noradrenalina y la prozasina puesto que la noradrenalina es un agonista endgeno del organismo mientras que la prozasina es su antagonista puesto que utilizan los mismos receptores adrenrgicos. Para confirmar esta relacin en este estudio se utiliz un software que simula un
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Resultados De acuerdo a la grfica 1 se observa que con el incremento en la dosificacin por parte de la noradrenalina aumenta exponencialmente la presin arterial. Haciendo referencia tambin a que se utiliz la dosis de 0.1 g/mL de prazosina con el fin de poder observar la relacin existente entre los dos compuestos.
200 Presin arterial mmHg 150 100 50 0 0 10 20 30 40 Noradrenalina mg/mL

Presin arterial mmHg

72 70 68 66 64 0 1 2 3 Prazosina mg/mL

Figura 3. Curva dosis respuesta prozasina mg/mL vs Presin arterial mmHg en presencia de 17,8 g/mL.

Discusin y conclusiones En primer instancia es necesario puntualizar el porqu se utiliz el intervalo de dosificacin de la prazosina, y esto fue debido a que en el estudio realizado por Greenwell5 se demostr que ese intervalo es eficaz para captar su actividad como antagonista de los receptores adrenrgicos. Asimismo se utiliz como referencia la noradrenalina la cual tuvo una dosificacin de 17.8 g/mL, utilizada con base en los resultados que arrojaron la grfica 1, puesto que este punto mostr una respuesta adecuada al estmulo, entendindose que numricamente se observ un incremento significativo en la grfica dosis respuesta. Con respecto a los resultados arrojados en las grficas 1 y 2 cabe sealar que existe un incremento en el efecto, es decir, aumento en la presin arterial conforme la dosis de noradrenalina puesto que esta iba incrementndose a pesar de la administracin de prazosina.7 Hacindose notar que a nivel celular, los dos compuestos compiten por el mismo receptor, en este caso un receptor adrenrgico alfa 1, el cual si es estimulado aumenta la presin arterial2, por consecuencia existe un proceso de competencia entre los compuestos, en tanto la noradrenalina es el que mayormente ocupa el receptor ya que la noradrenalina est en el sistema en mayor concentracin. Es por este motivo

Figura 1. Curva dosis respuesta Noradrenalina mg/mL vs Presin arterial mmHg en presencia de 0.1 g/mL.

En la grafica 2 se puede observar el mismo comportamiento a pesar que se utiliz una mayor dosis de prazosina en este caso 0.3 g/mL.
200 Presin arterial mmHg 150 100 50 0 0 10 20 30 40 Noradrenalina mg/mL

Figura 2. Curva dosis respuesta Noradrenalina mg/mL vs Presin arterial mmHg en presencia de 0.3 g/mL.

Por otro lado en la grfica 3 se observa que hay una disminucin en la presin arterial conforme la dosis de prazosina se va incrementando. Recordando que en cada administracin de prazosina se administro 17,8 g/mL de noradrenalina.

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que para las graficas 1 y 2 muestran el mismo comportamiento. De acuerdo con lo que muestra la grfica 3, el efecto de la prazosina fue similar a las grficas 1 y 2 solamente que ahora el que estaba en mayor concentracin fue prazosina, por tanto, al administrar la noradrenalina, inmediatamente su efecto se vea abatido, pues la prazosina regulaba nuevamente la presin arterial, sin embargo no existi un efecto dramtico, en cuanto a la presin arterial al aumentar la dosificacin de prazosina.2,8 En conclusin podemos confirmar que existe una interaccin agonistaantagonista a nivel de receptor en este caso el receptor adrenrgico alfa 1 por parte de la prozasina con respecto a la noradrenalina y viceversa. El software utilizado tambin fue de mucha utilidad puesto que ayud a interpretar esta relacin agonistaantagonista de los compuestos, dando resultados confiables, con base en la simulacin del modelo de rata descerebrada y desmedulada, ahorrando con esto la utilizacin de tcnicas in vivo, tanto en la variabilidad de resultados, el sacrificio de animales y en el concepto econmico que esto pudiese intervenir en el estudio. Estos estudios son importantes debido a que pueden manifestarnos las diferentes interacciones que existe a nivel farmacodinmico para as poder comprender el comportamiento de la fisiologa y de los diferentes compuestos que actan a nivel de receptores.

Bibliografa 1. Norepinephrine Compound Summary disponible en http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/s ummary/summarycgi?cid=439260 Consultado 31/10/2011. 2. Herrera, M; 1970. Receptores adrenrgicos. Rev Mex Anes 19(5),281-283.
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3. Jhaveri, J.D; Mackay, E.W; Hamlin, A.S; Marathe, S.V; Nandam, L.S; Vaidya, A.V; Bartlett, F,P; 2010. Norepinephrine directly activates adult hippocampal precursors via 3 adrenergic receptors. J Neurosci. 30(7), 27952806. 4. Prazosin - Compound Summary. Disponible en http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/s ummary/summary.cgi?cid=4893 Consultado 31/10/2011. 5. Greenwell, T.N; Walker, B.M; Cottone, P; Zorrilla, E.P; Koob, G.F: 2009. The 1 adrenergic receptor antagonist prazosin reduces heroin self-administration in rats with extended access to heroin administration. Pharmacol Biochem Behav 91(3), 295302. 6. Gillespie, J.S; Maclaren, A; Pollock, D; 1970. A method of stimulating different segments of the autonomic outflow from the espinal column to various organs in the pithed cat and rat. Br J Pharmac 40, 257-267. 7. Regueira, T; Bnziger, B; Djafarzadeh, S; Brandt, S; Gorrasi, S; Takala, J; Lepper, P.M; Jakob, S.M; 2008. Norepinephrine to increase blood pressure in endotoxaemic pigs is associated with improved hepatic mitochondrial respiration. Crit care 12(4),1-10. 8. Petrovska, R; Kapa, I; Klovins, J; Schio, B.H; Uhlen, S; 2005. Addition of a signal peptide sequence to the a1Dadrenoceptor gene increases the density of receptors, as determined by [3H]-prazosin binding in the membranes. Br J Pharma 144, 651659.

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