LA GACETA

DE LA

RSME, Vol. 6.3 (2003), Pags. 557570

557

Algunos aspectos matemticos de la doble estructura a helicoidal del ADN1

por Angel Ferrndez, Mar A. Hernndez Cifre y Jos A. Pastor a a a e

Dedicado a Isabel Gonzlez Medina a

1. INTRODUCCION

Este trabajo nace con motivo de la celebracin o del quincuagsimo aniversario del descubrimiento e de la estructura en forma de doble hlice de la e molcula de acido desoxirribonucleico, o adn. As e , hemos cre oportuno unirnos a tan magno acondo tecimiento con objeto de realzar y explicar de manera sencilla algunos de los aspectos matemticos a que subyacen en un hito histrico que marc un o o antes y un despus en el devenir de la Ciencia cone tempornea. a El 25 de abril de 1953, en el art culo titulado Molecular structure of nucleic acids y publicado en la revista Nature ([12]), los investigadores James Watson y Francis Crick propusieron, ayudados por numerosas evidencias emp ricas, un modelo que describ la estructura molecular del adn en la a conocida forma de doble hlice; adems, tambin e a e conjeturaron la manera en la que esta molcula se e replicaba para obtener copias exactas de s misma. El modelo de Watson-Crick ha sido tan profusamente estudiado y comentado que ni siquiera ser una tarea fcil recopilar toda la bibliograf a a a al respecto. No pretendemos, pues, buscar la originalidad en estas notas, sino ms bien a la revisin de ciertos aspectos matemticos que, por nuestra propia formacin, o a o hemos sentido ms familiares y que adems hemos cre oportuno revitalizar, a a do
Parcialmente nanciado por la Direccin General de Investigacin (MCyT), BFM2001o o 2871.
1

558

ALGUNOS ASPECTOS MATEMATICOS DE LA ESTRUCTURA

DEL

ADN

tanto para sumarnos al homenaje del modelo de la doble hlice como para e destacar aquellos aspectos que nos han parecido ms intuitivos. a No ocultamos tampoco la satisfaccin que produce contemplar cmo la o o aplicacin de la Matemtica, una vez ms, ha contribuido al progreso de la o a a Ciencia. Quede claro, pues, nuestra intencin con respecto al carcter no exo a haustivo de las referencias seleccionadas. As comienza el art culo original de Watson y Crick: Deseamos sugerir una estructura para el adn, la cual tiene aspectos novedosos de considerable inters biolgico. . . e o Despus de informar de las anteriores estructuras de triple hlice propuese e tas por Pauling, Cirey y Fraser, que consideran insatisfactorias, contin an u diciendo: . . . deseamos proponer una estructura radicalmente diferente para el adn, formada por dos cadenas helicoidales arrolladas sobre el mismo eje. Las dos cadenas, pero no sus bases, estn relacionadas a por una dada perpendicular al eje y la direccin de recorrido de o ambas es dextrgira, pero en sentidos opuestos. . . o

2. CONSIDERACIONES GENERALES
El modelo propuesto por Watson y Crick describe la molcula de adn e como una pareja de cintas o hebras que se entrelazan helicoidalmente en torno a un eje com n2 . En dicho modelo podemos diferenciar, en primer lugar, una u estructura primaria que hace referencia a la disposicin lineal de los nucletidos o o {A;T;C;G} en cada una de las dos hebras. Estos nucletidos son las unidades fundameno tales de la molcula y se encuentran dispuestos en parejas {C;G} y {A;T}, e uniendo ambas hebras por puentes de hidrgeno en lo que se conoce como o estructura secundaria de la molcula que es, en estricto sentido, la propuesta e por Watson y Crick. El siguiente nivel de complejidad hace referencia a la disposicin espacial o del eje com n a ambas hlices. En los casos ms sencillos, ste puede ser lineal u e a e o circular como ocurre con muchos virus y bacterias. No obstante, la molcula de adn adopta generalmente conguraciones e espaciales ms complejas encaminadas a lograr un empaquetamiento que sea a
Conviene decir que existen tambin molculas de adn formadas por una sola cinta o e e hebra, conguracin que se conoce como adn monocatenario, en contraposicin al adn bio o catenario que es el que aqu estamos tratando.
2

LA GACETA

559

Figura 1: Una molcula de adn circular bicatenario. e lo ms efectivo posible, pues la longitud de la molcula es, en ocasiones, del a e orden de un milln de veces el tama o del n cleo que las alberga. o n u Aunque la informacin gentica se encuentra codicada en la secuencia o e de los nucletidos en la estructura primaria, pues investigaciones recientes o apuntan que la manera de anudarse la molcula de adn provoca importane tes y decisivos efectos en las funciones que desempe a el adn en la clula. n e Concretamente, nos estamos reriendo a la replicacin, la transcripcin y la o o recombinacin. o Con respecto a la replicacin y la transcripcin, determinadas enzimas o o act an sobre una estructura molecular dada para promover o impedir estos u procesos. A modo de ejemplo, es bien conocido que para favorecer la replicacin o y tambin la transcripcin es necesario desenrollar la doble hlice para dejar e o e espacio. Inversamente, algunos antibiticos estn dise ados para interaccionar o a n con ciertas enzimas y aumentar el n mero de enrollamientos del adn agresor, u dicultando as su replicacin y la consiguiente infeccin. Todos estos procesos o o admiten una modelizacin en trminos matemticos que intentaremos describir o e a de forma somera en este trabajo. En cuanto a la recombinacin, ste es un trmino relativamente moderno o e e que hace referencia a los procesos y tcnicas que consisten en modicar una e molcula dada de adn, bien introduciendo segmentos de otros tipos de adn e proceso conocido como integracin bien alterando la conguracin lineal de o o la molcula accin que se denomina transposicin. En ambos casos, tambin e o o e es claro que estos procesos involucran interesantes cambios en la geometr de a la molcula que admiten de nuevo una descripcin matemtica precisa. e o a Llegados a este punto, debemos se alar que la misin de las matemticas n o a en este contexto no es slo descriptiva en tanto que expresa con un lenguaje o riguroso y sencillo la complejidad de la molcula y su dinmica sino tambin e a e

560

ALGUNOS ASPECTOS MATEMATICOS DE LA ESTRUCTURA

DEL

ADN

predictiva o, si se preere, determinista. En otras palabras, si el objetivo de los bilogos es describir y entender cules son los procesos y las funciones del adn, o a las matemticas son una herramienta fundamental para poder interpretarlos a y predecirlos. La situacin genrica puede expresarse en los siguientes trminos. Nueso e e tro objetivo es entender el mecanismo de actuacin de las enzimas sobre las o molculas de adn. Como no existe un mtodo observacional directo para ese e tudiar la accin local de una enzima ni la conguracin local del adn ni su o o estructura secundaria son observables debemos buscar alguno indirecto. Y es aqu donde entran en juego las matemticas, pues se pueden extraer evidencias a sobre cmo act an dichas enzimas detectando el cambio que stas provocan o u e en la topolog y la geometr global de la molcula. Estos cambios se aprea a e cian mediante microscopio electrnico en niveles superiores a la estructura o secundaria y suponen enrollamientos y anudamientos en el eje central de la molcula. e

Figura 2: Conguracin t o pica de adn enrollado (obtenido mediante simulacin o por ordenador). La molcula contiene 3500 pares de bases. e

Por ultimo, nalizamos esta seccin dedicada a los aspectos generales o apuntando la necesidad de experimentar en el laboratorio con molculas de e adn circulares. El motivo es el siguiente: en una molcula lineal con extree mos libres no existen consecuencias topolgicas o geomtricas interesantes y o e observables frente a una causa enzimtica. De esta forma, el protocolo exa perimental consiste en provocar la reaccin de una determinada enzima sobre o una coleccin de molculas circulares de adn para, posteriormente, y mediante o e

LA GACETA

561

tcnicas anal e ticas como la electroforesis, el uso del microscopio electrnico y o la sedimentacin estudiar los resultados 3 . o

3. LA GEOMETR DEL ADN Y SUS INVARIANTES IA

Una molcula de adn puede considerarse, esquemticamente, como una e a banda larga, delgada y estrecha que adems se enrolla sobre s misma. En a trminos matemticos, este objeto se corresponde con un subconjunto B del e a espacio que es homeomorfo al producto S 1 [0, 1]. Las dos curvas C1 y C2 que constituyen el borde de la banda B representan las hebras o cintas que se van entrelazando alrededor del eje de la banda B. Observamos tambin que C 1 y e C2 son curvas cerradas y simples al ser homeomorfas a S 1 (vase [4]). e Una primera cuestin interesante es que las hebras C 1 y C2 poseen orieno taciones opuestas que estn determinadas por la sucesin de los nucletidos. a o o Este hecho implica necesariamente que no existen molculas de adn circulares e con el aspecto de una banda de Mbius, pues las orientaciones de C 1 y C2 o inducen una orientacin global sobre B. o El primer parmetro matemtico que vamos a considerar es un invariante a a topolgico bien conocido que proviene de la teor de nudos y que llamaremos o a nmero de enlace. As y en trminos intuitivos, se dene 4 el n mero de enlace u , e u L(C1 , C2 ) de las curvas C1 y C2 como el n mero de veces que es necesario u cortar la curva C1 para separarla completamente de C2 .
C2 C1 C3

L(C1 , C2 ) = 0

L(C1 , C3 ) = 1

C4 L(C1 , C4 ) = 2

Figura 3: N meros de enlace para distintos pares de curvas. u Por ejemplo, dos circunferencias situadas en planos paralelos tienen L = 0, mientras que dos eslabones consecutivos de una cadena verican L = 1.
3 Es lo que se conoce habitualmente en la literatura como el enfoque topolgico de la o enzimolog a. 4 Obviamente, la denicin es bastante ms elaborada y compleja y necesita de abundantes o a preliminares topolgicos. o

562

ALGUNOS ASPECTOS MATEMATICOS DE LA ESTRUCTURA

DEL

ADN

El n mero de enlace es un invariante topolgico que se conserva bajo hou o meomorsmos que preservan la orientacin. De hecho, si se invierte la orieno tacin de una de las curvas, entonces L cambia de signo. o Dado que los siguientes parmetros que vamos a denir para la banda a B son invariantes mtricos, necesitamos modelar la molcula de adn con un e e objeto matemtico que sea diferenciable. As sea C 1 una curva diferenciable, a , orientada, cerrada y simple, y sea 1 (s) una parametrizacin global de C 1 por o la longitud de arco. Sea adems U (s) un campo de vectores diferenciable y a unitario a lo largo de C1 de forma que U (s) sea ortogonal al vector tangente y unitario 1 (s). Los elementos del par formado por la curva C 1 y el campo U representan, respectivamente, una de las dos cadenas de la molcula y la e direccin de los puentes de hidrgeno. o o El par (C1 , U ) determina un vocamente una banda B cuyos bordes son las curvas C1 y C2 , donde C2 denota la curva cuya parametrizacin viene o dada ahora por 2 (s) = 1 (s) + U (s) para abreviar, escribiremos tambin e C2 = C1 + U . Es claro que C2 representa la otra cadena de la molcula de e forma que el nucletido que est en posicin 1 (s) se mantiene unido por o a o el puente de hidrgeno U (s) al nucletido 2 (s). Por otro lado, se tiene que o o C2 es nuevamente una curva cerrada y simple; adems, la orientacin de C 1 a o permite inducir una orientacin en C 2 v U las cuales, en el caso del adn, o a son precisamente opuestas. Bajo este enfoque diferenciable, el n mero de enlace de las curvas C 1 y C2 u admite una denicin mtrica en trminos de una integral sobre el producto o e e C1 C2 . Para presentarla, vamos a considerar la aplicacin en la esfera S 2 que o denotamos por e : C1 C2 S2 y que est dada por a e(x, y) = yx . |y x|

Entonces (vase [6]) se demuestra que e L(C1 , C2 ) = 1 4 e (dA),

C1 C2

donde e (dA) representa el pull-back del elemento de area de S 2 bajo la apli cacin e (recordemos que ste puede calcularse como det es , et , e , siendo t el o e parmetro arco de la curva C2 ). A partir de esta frmula se tiene la igualdad a o L(C1 , C2 ) = L(C2 , C1 ), hecho que, por otra parte, parece bastante natural si partimos de la denicin topolgica de L. o o Vamos a representar por T (s) el vector unitario y tangente a la curva C 1 en el punto 1 (s) que adems est positivamente orientado. As T (s) = 1 (s) a a ,

LA GACETA

563

y la tr ada T (s), U (s), V (s) = T (s) U (s) es una referencia ortonormal positivamente orientada en cada punto 1 (s). Se dene el nmero de enrollamiento de la banda B = {C 1 , C2 = C1 + U } como u el n mero u T (C1 , C2 ) = 1 2 V (s), U (s) ds
0

donde denota la longitud de la curva C 1 (vanse [1] y [6]). El enrollamiene to T (C1 , C2 ) representa, salvo una constante, el angulo total descrito por la banda B. En contraste con el n mero de enlace, el enrollamiento no es, en u general, un n mero entero. Tampoco es un invariante topolgico aunque s se u o conserva por movimientos r gidos directos y por dilataciones. Por otro lado, se u demuestra a partir de la frmula que T (C 1 , C2 ) = T (C2 , C1 ), esto es, el n mero o de enrollamiento al igual que el n mero de enlace es un invariante del par u {C1 , C2 } propiamente dicho, sin necesidad de especicar sobre qu curva de e las dos se est construyendo la banda. a Algunos ejemplos de bandas se pueden obtener de la geometr diferena cial clsica simplemente considerando una curva en el espacio y alg n normal a u distinguido a dicha curva. As si C es una curva con curvatura no nula, en, tonces el normal principal a C est bien denido y determina una banda cuyo a n mero de enrollamiento es la integral de la torsin de C. Por otro lado, si C u o es una curva contenida en una supercie regular S y para cada p C, tomamos U (p) = N (p) siendo N una aplicacin de Gauss de S, entonces la banda o determinada por C y N tiene como n mero de enrollamiento la integral de la u torsin geodsica. o e En contraste con los n meros de enlace y enrollamiento, el tercer parmetro u a que vamos a introducir se dene en trminos de un sola curva. As dada C e , una curva cerrada y simple en el espacio, se dene el nmero de retorcimiento u de C como W (C) = 1 4 e (dA)
CC

donde e es la aplicacin que hemos denido con anterioridad (vanse [6] y [7]). o e La similitud formal de estas tres deniciones no es una simple coincidencia. De hecho, estos tres n meros estn relacionados sencillamente por la expresin u a o L(C1 , C2 ) = T (C1 , C2 ) + W (C1 ) donde B = {C1 , C2 } es un banda cualquiera. Esta ecuacin se conoce como o frmula de White (vanse [5], [6], [7] y [13]). o e

564

ALGUNOS ASPECTOS MATEMATICOS DE LA ESTRUCTURA

DEL

ADN

Observamos que las simetr de L y T implican entonces la igualdad as W (C1 ) = W (C2 ) por lo que podemos pensar en el n mero de retorcimiento u como un parmetro caracter a stico no slo de una curva, sino tambin de cualo e quier banda B. Adems, dada una curva C, la frmula de White implica que a o la diferencia L(C, C + U ) T (C, C + U ) es constante e igual a W (C) para cualquier campo unitario U normal a C. Por tanto, si C es una curva plana contenida en el plano ortogonal al vector a, basta tomar U = a y se tiene claramente que L(C, C + a) = T (C, C + a) = 0, por lo que W (C) = 0; otro tanto ocurre tambin para curvas contenidas en e una esfera5 .

Figura 4: (a) Un giro sin enrollamiento. (b) Enrollamiento sin giro. El n mero de retorcimiento no admite una interpretacin intuitiva que u o sea sencilla. No obstante, la frmula de White nos va a permitir comprender o qu es este n mero y lo que representa en relacin a la banda B. Para ello, e u o basta efectuar un simple experimento domstico que consiste en lo siguiente. e Tomando una goma elstica que sea sucientemente larga y ancha, podemos a pensar en ella como una banda y en cada uno de sus bordes como las curvas C1 y C 2 . A continuacin, sostenemos la goma en dos puntos entre los dedos o ndice y pulgar de cada mano. En este instante inicial se tiene L = T = 0, pues los
Esto es una consecuencia directa de que la torsin geodsica de cualquier curva en el o e plano o la esfera es cero ya que las curvaturas principales en estas supercies coinciden.
5

LA GACETA

565

bordes no estn entrelazados y no describen ning n angulo. Si comenzamos a a u girar la banda con una de las manos, los bordes se van enrollando uno sobre el otro, de modo que tanto L como T van aumentando y lo hacen en la misma medida, por lo que L = T > 0 y W = 0. Finalmente, llega un momento en que las tensiones sobre la banda son de tal magnitud que fuerzan a sta a retorcerse sobre s misma y nos obligan e a aproximar las manos, fenmeno que se conoce con el sugerente nombre de o superenrollamiento. Es en este preciso instante en el cual los aumentos de L se traducen en aumentos de W mientras que T permanece constante; por otro lado, si en el instante L = T > 0 con W = 0 acercamos las manos, entonces W crece a expensas de T .

Figura 5: Un sencillo experimento que explica el signicado del n mero de u retorcimiento (gura tomada de [7]). Tal y como ya hemos se alado, el n mero de retorcimiento W es una n u medida de cmo de plana es la banda B pues, siempre que B se encuentre, en o un cierto sentido, contenida en un plano 6 , se tendr que W = 0. a Independientemente de este hecho, el n mero de retorcimiento tiene una u importancia capital en biolog molecular porque es una cantidad observable. a En efecto, mientras que la estructura local del adn es invisible no es apreciable por mtodos observacionales directos s lo es su estructura terciaria e en forma de superenrrollamientos. Por tanto, peque os y sutiles cambios en n
6 Conviene aclarar que esta interpretacin se reere a alguna de las curvas intermedias o de la banda B, esto es, cualquiera de las curvas de la forma Ct = C1 + tU para 0 t 1. As y a modo de ejemplo, se tiene que W = 0 cuando la curva central de la banda el eje imaginario sobre el que se enrollan las hlices es una curva plana. e

566

ALGUNOS ASPECTOS MATEMATICOS DE LA ESTRUCTURA

DEL

ADN

la estructura local de la molcula que se traducen en variaciones de T y L e provocan efectos observables al modicar el valor de W y, por ende, la estructura global de la molcula. En este sentido, la frmula de White puede e o entenderse como una llave especial que nos abre la puerta desde los niveles submicroscpicos a los macroscpicos. o o

4. ALGUNAS APLICACIONES
En esta seccin vamos a describir brevemente algunos de las problemas o y situaciones que se pretenden explicar aplicando la teor matemtica de a a los invariantes anteriores al extenso conjunto de evidencias emp ricas que se observan en los experimentos de laboratorio (vanse [2], [3], [8] y [9]). e La primera cuestin est relacionada con la energ elstica almacenada o a a a en la molcula de adn. As es conocido que el angulo de inclinacin descrito e , o por la doble hlice (esto es, el angulo que forma el vector tangente a la hlice e e con su eje) depende, entre otros parmetros, de la temperatura: a menor tema peratura la molcula tiende a enrollarse lo que equivale a un angulo menor e y a un aumento de T y L mientras que un incremento en la temperatura supone un menor enrollamiento, fenmeno que se conoce como forma relajada o o desnaturalizada de la molcula. Algunos autores han sido capaces de mee dir las variaciones locales del angulo frente a determinados aumentos de la temperatura. Obviamente, estas medidas angulares no son posibles utilizando el microscopio electrnico y su determinacin se tiene que llevar a cabo o o observando los cambios en el n mero W y aplicando la frmula de White. u o Anlogamente, se efect an experimentos similares para estimar las variaa u ciones angulares frente a la accin de diversos compuestos qu o micos. El inters e de estos experimentos radica en que la forma relajada del adn favorece los procesos de replicacin y transcripcin mientras que un incremento de L y o o T los diculta. Este hecho tiene importantes implicaciones en el dise o de n antibiticos y ciertos frmacos. o a La siguiente cuestin tambin est relacionada con el fenmeno de la reo e a o plicacin. Desde que Watson y Crick propusieron el modelo de la doble hlice o e hace 50 a os y la forma en que la molcula se replicaba, la mayor parte de n e los elementos de la teor fueron rpidamente conrmados y aceptados. No a a obstante, muchos autores se alaron la siguiente paradoja: n Si las dos hebras de la molcula estn entrelazadas en forma de doble e a hlice y cuando se replican se separan en dos molculas distintas, e e cmo es posible que ambas puedan apartarse la una de la otra si o estn entrelazadas mutuamente? a Esta paradoja se conoce en la literatura como el problema de la alineacin o y, pese al tiempo transcurrido, todav no se conoce con exactitud el proceso. a

LA GACETA

567

De hecho, las hiptesis que se manejan para explicar la replicacin suelen cono o ducir a nuevos interrogantes y desaf que, para ser afrontados con garant os as, requieren el esfuerzo de equipos formados por bilogos y matemticos. o a Despus de los primeros intentos para resolver esta cuestin, el descubrie o miento de unas enzimas conocidas como topoisomerasas aport nuevas perso pectivas para esclarecer la situacin 7 . Estas enzimas, con nombres tan grcos o a como la adn-girasa y la adn-helicasa, act an cortando una o ambas hebras u de la molcula y volviendo a unir los extremos en otro punto distinto. e

(a)

(b)

Figura 6: Esquema de la accin de las topoisomerasas al actuar sobre una o hebra (a) o sobre ambas (b). Esta accin, encaminada a facilitar la replicacin, provoca un cambio en la o o geometr del adn alterando las propiedades mtricas pero no necesariamente a e las topolgicas. De nuevo, si queremos conocer cmo act a de forma exacta o o u una enzima determinada, la tctica consiste en deducir la variacin de los a o parmetros T y L en virtud de cmo se altera el observable W . a o El aspecto decisivo de las topoisomerasas es que no alteran la conguracin lineal de la molcula, esto es, la secuencia de los nucletidos. No obstante, o e o existe un conjunto de enzimas conocidas como recombinasas que s modi can sustancialmente la estructura del adn, recombinando la disposicin lineal o de los nucletidos. Estas enzimas act an, o bien moviendo un bloque de la o u molcula a otra posicin, o bien integrando un bloque de adn de otra clase en e o la molcula original. e Evidentemente, tales enzimas detentan un protagonismo especial en la modicacin del cdigo gentico y en lo que hoy conocemos como ingenier o o e a gentica. e
En qu mica, se dice que dos compuestos son topoismeros cuando estn constituidos por o a los mismos elementos pero se diferencian desde una perspectiva topolgica. o
7

568

ALGUNOS ASPECTOS MATEMATICOS DE LA ESTRUCTURA

DEL

ADN

El proceso completo puede describirse en los siguientes trminos. En un e primer paso, dos puntos o lugares de la molcula inicial o sustrato se yuxtae ponen debido a la accin enzimtica o a movimientos aleatorios. Cada uno de o a los elementos de esta pareja constituye un lugar de recombinacin, esto es, un o breve segmento de adn bicatenario cuya secuencia es reconocida por la enzima recombinasa. Cuando estos elementos estn lo sucientemente prximos, a o la enzima los envuelve en un proceso conocido como sinapsis.
LUGARES

............... . . . . . ? . . . . . . . . . . ) . . . . . . .... ...... ..... . . .

RECOMBINACION } ENZIMA

............... . . . . . . . w . . . . . . . . . . . . . . . .. ..... ....... . . .

Figura 7: Esquema representativo de la accin de una enzima recombinasa o (obsrvese el paso de una a dos molculas). e e Cuando esta fase se explora con el microscopio electrnico, se aprecia cmo o o los dos segmentos sobre los que act a la recombinasa conguran una especie u de cuerpo slido que se conoce como sinaptosoma. Este cuerpo tiene forma o aproximadamente esfrica y si, por ejemplo, envuelve a dos segmentos de adn e bicatenario circular, el aspecto global de la molcula es el de un bolso ms o e a menos esfrico con dos asas. e

Figura 8: Aspecto esquemtico del sinaptosoma. a Una vez formado el sinaptosoma tiene lugar la recombinacin en el inteo rior de ste. As y a modo de ejemplo, la recombinasa puede romper ambos e

LA GACETA

569

segmentos de la doble hlice y los vuelve a unir, combinndolos de una manera e a espec ca. Posteriormente, el sinaptosoma se disuelve y el adn es liberado por la enzima. El producto de la recombinacin es una molcula diferente e incluso o e dos molculas distintas. De nuevo, la accin de la recombinasa en el interior e o del sinaptosoma supone cambios topolgicos en el sustrato. As partiendo de o , ste y del producto de la reaccin es posible deducir mediante resultados e o matemticos la accin oculta de la enzima. a o Para efectuar esta investigacin se utilizan elementos de la teor de nudos o a consistentes en modelar lo que ocurre dentro del sinaptosoma; conviene resaltar que las tcnicas matemticas aqu empleadas suponen una rama moderna, e a fruct fera y compleja de la topolog actual por lo que una simple exposicin a o de stas excede las pretensiones de nuestro trabajo. Una exposicin detallada e o se puede consultar en [10] y [11].

REFERENCIAS
[1] F. Brock Fuller, The writhing number of a space curve, Proc. Nat. Acad. Sci. 68 No. 4 (1971), 815819. [2] F. Brock Fuller, Decomposition of the linking number of a closed ribbon: A problem from molecular biology, Proc. Nat. Acad. Sci. 75 No. 8 (1978), 3557 3561. [3] F. H. C. Crick, Linking numbers and nucleosomes, Proc. Nat. Acad. Sci. 73 No. 8 (1976), 26392643. [4] K. Murasugi, Knot Theory and its Applications. Birkhuser, Boston 1996. a [5] W. F. Pohl, Some integral formulas for space curves and their generalization, Amer. J. Math. 90 (1968), 13211345. [6] W. F. Pohl, The self-linking number of a closed space curve, J. Math. Mechanics 17 No. 10 (1968), 975985. [7] W. F. Pohl, DNA and Dierential Geometry, Math. Intelligencer, 3 (1980), 20 27. [8] W. F. Pohl y G. W. Roberts, Topological considerations in the theory of replication of DNA, J. Math. Biology 6 (1978), 383402. [9] L. Postow, B. J. Peter y N. R. Cozzarelli, Knot what we thought before: the twisted story of replication, BioEssays 21 (1999), 805808. [10] D. W. Sumners, Untangling DNA, Math. Intelligencer 12 (1990), 7180. [11] D. W. Sumners, Lifting the curtain: Using topology to probe the hidden action of enzymes, Notices Amer. Math. Soc. 42 No. 5 (1995), 528537. [12] J. D. Watson y F. H. C. Crick, Molecular Structure of Nucleids Acids, Nature 171 (1953), 737738.

570

ALGUNOS ASPECTOS MATEMATICOS DE LA ESTRUCTURA

DEL

ADN

[13] J. H. White, Self-linking number and the Gauss integral in higher dimensions, Amer. J. Math. 91 (1969), 693728. Angel Ferrndez Izquierdo a Mar A. Hernndez Cifre a a Jos A. Pastor Gonzlez e a Departamento de Matemticas a Universidad de Murcia Correo-electrnico: aferr@um.es o mhcifre@um.es jpastor@um.es