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FRMACO
FASES DE AO DE UM FRMACO
DOSE
FASE FARMACUTICA
FRMACO DISPONVEL PARA ABSORO
FASE FARMACOCINTICA
FRMACO DISPONVEL PARA A AO
INTERAO FRMACO-RECEPTOR
FASE FARMACODINMICA
EFEITO
CONCEITO DE LATENCIAO
HARPER, 1959 Transformao qumica de um frmaco em forma inativa de transporte, a qual pode ser convertida, qumica ou enzimaticamente, ao frmaco de origem, dentro do organismo onde exercer seu efeito teraputico. BUNDGAARD, 1991 Necessidade de biotransformao para liberao do frmaco ativo.
OH HO NH HO
A N LO G ANLOGO O i s o pr e na l i na
OH HO NH HO e pi ne f r i na O OH O NH O O di pi v e f r i na PR -F R M A C O PR-FRMACO
FRMACO
OBJETIVOS DA LATENCIAO
Aumento da biodisponibilidade Prolongamento da ao Diminuio da toxicidade Seletividade de ao Melhoria das propriedades organolpticas Resoluo de problemas de formulao
CONSIDERAES NO PLANEJAMENTO DE FORMAS LATENTES 1- Conhecer o problema que o frmaco apresenta e que compromete sua eficcia 2 - Funes qumicas disponveis na estrutura do frmaco, OH, NH2, COOH que permitem ligao ao transportador 3 - O tipo de ligao entre frmaco e transportador 4 - O transportador mais adequado ao objetivo pressuposto 5 - O processo de reverso que est intimamente relacionado ao tipo de ligao empregada
FRMACO F-COOH
F-OH
F-O OCR
F-O OCOR
OH
F-O P
O
F-O R
OH
F-O-CHOOCR R
F-SH F-S COR
F-S- CHOOCR R
F-S SR
tiosteres tiosteres
dissulfetos
FRMACO F-NH2
F-NH
F-N
COOR R
R'
R
F-NH CH=C
R'
F-NH CH2N-COR
R
F-NH COOCHOCOR
derivados N-aciloxialcoxicarbonlicos
R
F-N R
F-N
R'
derivados N-aciloxialqulicos
F-SO 2NH2
F-SO 2N
N-sulfonilimidatos
F-SO 2NH
CH2OR
derivados N-alcoximetlicos
F-NH cido
F-CON
R
CH2NR1R2
N-bases de Mannich
F-CON CH2OH
R
N-metilis
F-CON
R
CHOCOR2
derivados N-aciloxialqulicos
R1
FRMACO O
NR
iminas
O OCR
steres enlicos
O oxazolidinas N S
tiazolidinas
FRMACOS DIRIGIDOS
PR-FRMACOS CLSSICOS (Bundgaard, 1991) Os processos de liberao compreendem reaes hidrolticas e enzimticas
O OH O O CH3
H2NO2S
SO2NH2
Prontosil
cido acetilsaliclico
Carbamato - maior lipofilicidade - mais rapidamente absorvido por via oral - liberado no plasma
instvel
Bacampacilina
- Lipofilicidade adequada para melhor absoro oral (100%) - Labilidade enzimtica suficiente
ampicilina
- Pobremente absorvida por via oral (30 a 40%) - Relativamente estvel em meio cido
N H2N
N OH N
fanciclovir
- Pr-frmaco - mais lipoflico - melhor biodisponibilidade oral
penciclovir
- Frmaco - Anlogo de nucleosdeo - muito polar - e muito pouco lipoflico - Antiviral herpesvirus
+ R1 NH
R2
R1
NH
+ R1 N
R2 OH-
NH2 HO N R2
R1
N O R1
OH OH O
rolitetraciclina
O H
+
OH
NH R2
N-BASES DE MANNICH
H O O O O
O
lipossolvel
H O O O
H O
O O O OH
hidrossolvel
NH O O
H S
-
H H N O O
+
benzilpenicilina benzatina
Benzilpenicilina G Meia-vida muito curta Necessita de doses constantes Sais com aminas de alto PM Muito lipossolveis Via IM formam depsitos Absorvidos lentamente para a corrente sangunea
COO H 2N N Cl N + N
2
COMPLEXO DE AO PROLONGADA
embonato de cicloguanila
HN O
SO2
NH O
acedapsona
O enantato de noretisterona
O acetato de medroxiprogesterona
ESTERIDES DE AO PROLONGADA
o OH O O O EBCO
pentagestrona
NO2 in vivo
( )n
n= 8 n = 16
SULFITO SUXIBUZONA
( )n
O
FENILBUTAZONA
272
1,7
cefalosporina
N O NH S N O OH O O O N
fluorquinolona
F N F N
N H2N S
O
O transpeptidase
Ro 23-9424
O
R
H N
d e r iv a d o s d o p a r a c e ta m o l
O
O
R
O
c id o a c e tils a li c lic o
O
to lm e tin a
N
O
O
O
O
O
b is fe n ila c tic o
O
O
N H
d e r iv a d o d e s a lic ila m id a
O
O
g u a ia c o l ib u p r o fe n o
c i d o n ic o tn ic o
C l
c lo fib r a to
O
O
O
PR- FRMACOS DUPLOS OU TRIPLOS (Bodor, 1987) A liberao dos frmacos, dessas formas latentes realizada em duas ou trs etapas, permitindo, no raro, a resoluo de problemas observados com o uso de pr-frmacos simples.
O
F
R1
O
O
O
O
R2
R1
O
O
O
+
+
R2
OH
O
F
R1
O
_
O
O
OH
R1
NH2 H N
S N
O
O
STERES -ACILOXIALQULICOS
O
p ivam picilina
S O
H N N O
O O
bacampicilina
in vivo
in vivo
NH2 O OH H H
H N N O
+
H OH
+
OH
+
ampicilina
+
CO2
R O
NH N O
p e ni ci li na
O O
+ NH2
+ NH2
p e ni ci li na 2
b e nza ti na
+ NH2
NH2 +
p e ni ci li na 2
hi d ra b a m i na
O H2N O
+ NH
p e ni ci li na
p ro ca i na
O
+ HN
SO3
na p si la to d e p ro p o xi fe no
O NH
O Cl
O 2N OH
Cl
p a lm it a to d e c lo ra n fe n ic o l
O
N
H Cl
R =
NH
HO
( )1 4
H O
OH
S
O O
_
N N + N
C H2
OH OH
_
O
2 e mb o na to d e pi rv ni o
BIOPRECURSORES (Wermuth, 1996) Formas latentes biotransformadas por via quase que exclusivamente enzimtica, no hidroltica, ou, mais especificamente, por sistemas de oxi-reduo celular.
C6H5 O O H5C6 O OH
H5C6
O CH3
taxol Antitumoral no cncer ovariano - baixa hidrossolubilidade - via parenteral (leo de rcino/etanol) - reaes de hipersensibilidade
3 CH3COOH
CH3O
O oxidao metablica
CH3O
O OH CH3 O
N O Cl
CH3
Cl
NH2
NH NH NH Cl NH NH
N N N
NH2
proguanil
Cl
cicloguanil
BIOPRECURSORES
HO O O O O O O HO COOH OH
lovastatina
composto ativo
D IF E R E N A S E N T R E B IO P R E C U R S O R E S E P R -F R M A C O S
C a r a c t e r s t ic a s P r -f r m a c o s c l s s ic o s B io p r e c u r s o r e s
Constituio
transportador + frmaco
sem transportador
Lipofilicidade
Bioativao
Catlise
qumica ou enzimtica
TECIDO ALVO
RPIDA LENTA
F-T
F ------
F-T
LIGAO A PROTENAS
TECIDO NO-ALVO
LENTA
F-T
---
---
RPIDA
RPIDA
FRMACOS DIRIGIDOS (Schacht, 1996) Formas de transporte inativas em que a substncia ativa unida a um transportador de caracterstica peculiar, dependendo da seletividade por determinado grupo celular, tecido ou rgo. Receptores na superfcie das clulas reconheceriam e se ligariam oa transportador, permitindo, por endocitose, que o conjunto frmaco-transportador fosse levado ao interior da clula e ali dissociado, sendo o frmaco liberado mediante ao de enzimas lisossmicas para agir no alvo especfico. Minimizar os efeitos colaterais
SULFAS DE AO INTESTINAL
O
HO
O
N
N H
N H
HO
O
N H
O
S
N H
HO
O
O
N H
S
O
N H
fta lils u lfa c e ta m id a
HO
HO
N
N
O
S
N
N H
s a la z o s s u lfa p irid in a
OH
R
p r -f rm a c o d a c o rtis o n a
HO
O
G L IC O S ID A S E S B A C T E R IA N A S
O
O
OH OH
OH
OH
e o u tro s g lic o s d io s
OH
c o rtis o n a
BIOATIVAO ESPECFICA
O
O
N+
S
O
N NH
O
S
s u lfe n a m id a
o m e p ra z o l
O
O
H S-E N ZIM A
N+
S-E N ZIM A
HN
O
R
N
z id o v u d in a
(A Z T)
O
N3
R =
N
lo g P = 1 ,6 4 + - 0 ,2 2
N
lo g P = 2 ,3 4 + - 0 ,1 5
O
O
(O)
(AZ T)
N
O
(AZ T)
N+
(A Z T)
(AZ T)
+
BHE
O
OH
N+
FRMACOS DIRIGIDOS
m em brana
f r m a c o
r e c e p to r lis o s s o m a
tr a n sp o r ta d o r
enzima pr-frmaco
antgeno
frmaco
Cl N
Cl N
R O
NH N O
O O
Beta-lactamase R
H
NH O O O ACEnz N
S
+
COOH
CO2
N H2
COOH