Atualizao teraputica

O objetivo desta seo trazer ao leitor, de maneira crtica e prtica, uma anlise das opes teraputicas disponveis e dos mais recentes avanos teraputicos em determinado campo. As atualizaes sero elaboradas por especialistas nas diversas reas da sade que tero a oportunidade de compartilhar com o leitor sua experincia aliada s melhores evidncias cientcas. Marcia Regina Pinho Makdisse
Editora da seo

Antiagregao plaquetria nas sndromes coronrias agudas

Antonio Eduardo Pereira Pesaro1, Marcelo Katz2, Marcia Regina Pinho Makdisse3, Flavio Tarasoutchi4, Carlos Vicente Serrano Junior5
Doutor em Cardiologia pela Universidade de So Paulo USP, So Paulo (SP), Brasil; Mdico do Centro de Terapia Intensiva e da Unidade Coronria do Hospital Israelita Albert Einstein HIAE, So Paulo (SP), Brasil. 2 Doutor em Cardiologia pela Universidade de So Paulo USP, So Paulo (SP), Brasil; Mdico do Centro de Terapia Intensiva e da Unidade Coronria do Hospital Israelita Albert Einstein HIAE, So Paulo (SP), Brasil. 3 Doutora em Medicina; Gerente Mdica do Programa de Cardiologia do Hospital Israelita Albert Einstein HIAE, So Paulo (SP), Brasil. 4 Livre-docente; Cardiologista do Instituto do Corao, Unidade Clnica de Valvopatia, do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo, So Paulo (SP), Brasil. 5 Livre-docente; Cardiologista do Hospital Israelita Albert Einstein HIAE, So Paulo (SP), Brasil.
1

INTRODUO Na ltima dcada, a antiagregao plaquetria mltipla foi considerada fundamental para o sucesso do tratamento das sndromes coronrias agudas (SCA). De fato, sua fisiopatologia baseia-se fundamentalmente na instabilidade da placa aterosclertica e na formao precoce do trombo plaquetrio. A ativao e a agregao plaquetria ocorre por vias distintas, o que demanda que a antagonizao por frmacos antiplaquetrios contemple todas as vias envolvidas. Desse modo, o atual tratamento antiplaquetrio feito com dois ou trs frmacos combinados(1,2). Mesmo assim, aps uma SCA, o risco de reinfarto ou mesmo de trombose dos stents ainda significativo, o que levou necessidade da busca por novos frmacos antiplaquetrios, mais rpidos e eficientes. FISIOPATOLOGIA DA TROMBOSE PLAQUETRIA As placas relacionadas s SCA, conhecidas como placas vulnerveis, so caracterizadas pela predisposio ins-

tabilizao, ruptura ou eroso e formao de trombose coronria. Na maioria das vezes no so extensas, obstruindo menos de 50% da luz coronria. A predisposio ruptura no se baseia no tamanho, mas na estrutura vulnervel da placa: presena de capa fibrosa delgada (< 65 micra); inflamao ativa (macrfagos e linfcitos T abundantes); centro lipdico extenso; hemorragia intraplaca. Aps ruptura ou eroso da capa protetora do ateroma, h exposio de colgeno e fator de Von Willebrand (FVW) para a luz coronria. Nessa fase inicial do trombo, h adeso plaquetria intensa (interao glicoprotena (GP) Ib e FVW). A ao do ADP, endotlio lesado (colgeno e FVW), epinefrina, trombina e serotonina promovem a ativao plaquetria. A ativao leva alterao da morfologia celular, facilitando a degranulao de tromboxano A2 (sintetizado a partir da via do cido aracdnico), serotonina, ADP, fibrinognio, fatores de crescimento derivados de plaquetas, e fatores pr-coagulantes (fatores IV e V) para a corrente sangunea. O tromboxano A2 degranulado ativa novas plaquetas, estimulando a ativao da GPIIb-IIIa na superfcie das plaquetas (Figura 1). Essa etapa fundamental, j que a agregao plaquetria ocorre a partir da interao das GPIIb-IIIa de duas ou mais plaquetas, conectadas por fibrinognio ou FVW. Simultaneamente formao do trombo plaquetrio, a exposio de fator tecidual no stio de ruptura do ateroma desencadeia a chamada cascata de coagulao e a formao do trombo fibrinoso.

FRMACOS ANTIPLAQUETRIOS TRADICIONAIS

cido acetilsaliclico

O cido acetilsaliclico (AAS) exerce sua ao por meio da acetilao da ciclo-oxigenase1 (COX-1), inibindo, irreversivelmente, a enzima responsvel pela converso do cido araquidnico em tromboxano A2. A reduo
einstein: Educ Contin Sade. 2011;9(1 Pt 2): 33-6

34

Figura 1. Mecanismos de ativao plaquetria

da atividade do tromboxano A2 inibe a ativao, a degranulao e a agregao plaquetria. A ao do AAS nas SCA foi avaliada em diversos estudos randomizados clssicos. Em todos eles, o AAS foi capaz de reduzir o risco relativo de morte ou reinfarto em at 64%. Essa medicao deve ser introduzida imediatamente aps o diagnstico em todos os pacientes (com e sem supradesnvel de ST; indicao I-A) na dose inicial de ataque de 162-325 mg, seguida de dose de manuteno diria de 75-160 mg, mantida indefinidamente. Deve ser evitada apenas em pacientes com antecedente de alergia ao frmaco, lcera pptica hemorrgica ou sangramento ativo. Apesar do AAS ser uma medicao obrigatria nas SCA, altas taxas hiperatividade plaquetria residual (at 30%) foram observadas em pacientes usurios de AAS.

Tienopiridnicos

Os tienopiridnicos exercem seu efeito por meio da inibio do receptor do ADP na superfcie plaquetria. O clopidogrel apresenta menor risco de efeitos colaterais (pr-

pura trombocitopnica trombtica e neutropenia grave) e foi melhor estudado em relao ticlopidina (Tabela 1). - SCASS-ST: o estudo CURE(3) analisou o efeito do clopidogrel associado ao AAS nas SCA sem supra de ST (SCASS-ST). Um total de 12.562 pacientes, nas primeiras 24 horas do incio dos sintomas, foram randomizados para receber clopidogrel versus placebo, associados ao AAS, por 3 a 12 meses. A associao reduziu em cerca de 20% o risco de eventos cardiovasculares combinados (infarto agudo do miocrdio (IAM), morte cardiovascular e acidente vascular cerebral). A reduo de risco relativo chegou a 30% nos pacientes submetidos angioplastia com implante de stents. O benefcio ocorreu em pacientes de baixo, mdio e alto risco. Atual indicao de clopidogrel tem nvel de evidncia I-A. - SCACS-ST: o clopidogrel uma medicao obrigatria concomitantemente angioplastia primria. Em relao aos fibrinolticos, dois estudos randomizados comprovaram a eficcia e a segurana de sua associao com clopidogrel (COMMIT(4) e CLARITY(5)) administrado por duas semanas aps IAMCS-ST (sem ataque nos > 75 anos). Na prtica, o tempo de clopidogrel estendido para at (ou mesmo alm de) 12 meses, com base em estudos com angioplastia primria e estudos em SCSS-ST (CURE). - Aps angioplastia: o clopidogrel deve ser iniciado com ataque de 300 a 600 mg VO e manuteno subsequente de 75 mg/dia por pelo menos um ano, idealmente. Ressalta-se que a ocorrncia de trombose tardia (aps um ano) de stents farmacolgicos tornou opcional o tratamento prolongado por tempo indeterminado com clopidogrel. Por outro lado, a interrupo precoce de antiagregantes plaquetrios, no primeiro ms aps o tratamento com stents, pode ser devastadora, com incidncia de at 30% de trombose aguda ou subaguda intra-stent o que, no

Tabela 1. Principais estudos randomizados com antiagregantes plaquetrios inibidores dos receptores de ADP Estudo CURE(3) CLARITY(5) Ano 2001 2005 n 12.000 SCA Sem supra ST Com supra ST Resultado Clopidogrel + AAS melhor que AAS Clopidogrel melhor do que placebo, associado a AAS + tromboltico Clopidogrel melhor do que placebo, associado a AAS + tromboltico Prasugrel + AAS melhor que clopidogrel + AAS Ataque clopidogrel 600 melhor que 300 Ticagrelor + AAS melhor que clopidogrel + AAS Red. RR eventos CV (%) 20 36 Impacto Estabeleceu clopidogrel evidncia I-A Estabeleceu clopidogrel em associao tromblise (evidncia I-A) Estabeleceu clopidogrel em associao tromblise (evidncia I-A) Estabeleceu prasugrel como alternativa a clopidogrel (evidncia I-B) Permitiu alternativa de ataque 600 mg Sugere ticagrelor como alternativa a clopidogrel

COMMIT(4)

2005

45.000

Com supra ST

10

TRITON(10)

2007

13.600

Sem + com supra ST Sem supra ST

19

Meta-anlise Biondi-Zoccai(12) PLATO(11)

2007

1.500

50

2009

18.000

Sem + com supra ST

16

SCA: sndromes coronrias agudas; AAS: cido acetilsaliclico.

einstein: Educ Contin Sade. 2011;9(1 Pt 2): 33-6

35

cenrio dos stents farmacolgicos, poderia ocorrer, em tese, at 3-6 meses aps implante(6,7). Por esse motivo, em pacientes nos quais se planeja suspenso precoce do clopidogrel, o uso de stent farmacolgico prefervel, sendo que a interrupo do frmaco, aps 1 ms, aparentemente segura.

Inibidores da glicoprotena (iGP) IIbIIIa

Os inibidores da glicoprotena (iGP) IIbIIIa (abciximab, tirofiban e eptifibatide) inibem a agregao plaquetria pelo bloqueio da GPIIbIIIa, presente na superfcie plaquetria e responsvel pela agregao por meio de ligaes de fibrinognio. - SCASS-ST: em diversos estudos randomizados, como o PURSUIT e o PRISM PLUS, esses medicamentos foram capazes de reduzir a ocorrncia de eventos adversos combinados em pacientes com SCASS-ST de alto risco. No entanto, o benefcio mais acentuado ocorre nos pacientes submetidos estratificao invasiva precoce, nos quais demonstrou-se cerca de 42% de reduo no risco relativo de IAM e revascularizao de urgncia. Em pacientes que no receberam estratgia invasiva precoce, o benefcio menor (reduo de risco relativo de morte ou IAM de 9%) e restrito ao tirofiban e ao eptifibatide. O abciximab deve ser utilizado exclusivamente em pacientes submetidos estratgia invasiva, preferencialmente quando a cineangiocoronariografia for realizada dentro das quatro primeiras horas da apresentao. Em relao antiagregao tripla (AAS + clopidogrel + iIIbIIIa), poucos estudos demonstraram sua superioridade sobre a dupla (AAS + clopidogrel). Entretanto, o recente estudo ISAR REACT-2(8) comprovou a superioridade de AAS + clopidogrel + abciximab sobre AAS + clopidogrel. Portanto, em pacientes com SCASS-ST de alto risco, a antiagregao tripla uma opo teraputica recomendvel (evidncia IIa-B para estratgia invasiva precoce e I-A ps angioplastia). - SCACS-ST: os inibidores da GPIIbIIIa so considerados seguros e eficazes em associao angioplastia primria. Apresentam indicao opcional quando essa estratgia escolhida, ficando geralmente a critrio do hemodinamicista utiliz-lo ou no (com base em carga trombtica, dificuldade da angioplastia, risco de sangramento). At o momento, no h estudos fundamentando o uso de fibrinolticos com inibidores da GPIIbIIIa.

tratamento antitrombtico (dois ou trs antiplaquetrios + um anticoagulante), e geralmente carreados por reinfarto ou mesmo trombose subaguda de stents. Alm disso, altas taxas de hiperatividade plaquetria residual, durante tratamento com AAS e clopidogrele variabilidade individual de resposta ao clopidogrel, foram descritas previamente, o que associa-se a pior prognstico de tais pacientes(9). Desse modo, frmacos antiplaquetrios com ao mais rpida (metablito ativo inibidor do receptor de ADP P2Y12 pronto ou mais rapidamente formado em relao ao clopidogrel) e potente foram desenvolvidos e comprovaram sua eficcia (superior a clopidogrel) e segurana em estudos recentes em pacientes com IAM, com ou sem supra ST. O prasugrel foi superior ao clopidogrel no estudo TRITON(10), com menores taxas de eventos combinados, principalmente com reduo da trombose de stent. Entretanto, os sangramentos foram mais frequentes (inclusive o cerebral) nos subgrupos de pacientes com AVC prvio, > 75 anos ou baixo peso, pacientes nos quais prasugrel deve ser evitado na prtica clnica. Provavelmente, prasugrel (atual indicao I-B) e ticagrelor (estudo PLATO(11)) sero boas alternativas ao clopidogrel nos prximos anos em pacientes com SCA de alto risco(12).

CONCLUSO Atualmente, a antiagregao plaquetria nas SCA deve ser feita com dois ou trs frmacos combinados (Figura 2). A combinao de frmacos reduz o risco de morte, reinfarto, trombose de stent ou AVC aps as SCA. Entretanto, o risco-benefcio hemorrgico deve ser sempre considerado. As taxas elevadas de hiperatividade plaquetria residual e recorrncia de infarto levaram investigao e comprovao do benefcio de novos antiplaquetrios tienopiridnicos, que devero, em breve, ser incorporados prtica clnica.

SCA

Sem supra ST Alto Risco

Com supra ST

NOVOS FRMACOS ANTIPLAQUETRIOS A necessidade de desenvolver novos frmacos antiplaquetrios surgiu da observao de taxas residuais de eventos adversos aps as SCA, a despeito de amplo

AAS+ Clopidogrel ou prasugrel illbllla (se clopidogrel) + Anticoagulante + Cateterismo

AAS+ Clopidogrel ou prasugrel illbllla (se clopidogrel) + Anticoagulante + Angioplastia primria

AAS+ Clopidogrel + Anticoagulante + Fibrinlise

Figura 2. Fluxograma do tratamento antitrombtico em sndromes coronrias agudas.

einstein: Educ Contin Sade. 2011;9(1 Pt 2): 33-6

36

REFERNCIAS
1. Campbell-Scherer DL, Green LA. ACC/AHA guideline update for the management of ST-segment elevation myocardial infarction. Am Fam Physician. 2009;79(12):1080-6. 2. Sociedade Brasileira de Cardiologia. [IV Guidelines of Sociedade Brasileira de Cardiologia for Treatment of Acute Myocardial Infarction with ST-segment elevation]. Arq Bras Cardiol. 2009;93(6 Suppl 2):e179-264. 3. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox KK; Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med. 2001;345(7):494-502. Erratum in: N Engl J Med 2001;345(20):1506. N Engl J Med 2001;345(23):1716. 4. Chen ZM, Jiang LX, Chen YP Xie JX, Pan HC, Peto R, Collins R, Liu LS; COMMIT , (ClOpidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) collaborative group. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2005;366(9497):1607-21. 5. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, Lpez-Sendn JL, Montalescot G, Theroux P, Claeys MJ, Cools F, Hill KA, Skene AM, McCabe CH, Braunwald E; CLARITY-TIMI 28 Investigators. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N Engl J Med. 2005;352(12):1179-89. 6. Iakovou I, Schmidt T, Bonizzoni E, Ge L, Sangiorgi GM, Stankovic G, et al. Incidence, predictors, and outcome of thrombosis after successful implantation of drug-eluting stents. JAMA. 2005;293(17):2126-30. 7. Grines CL, Bonow RO, Casey DE Jr, Gardner TJ, Lockhart PB, Moliterno DJ, OGara P, Whitlow P; American Heart Association; American College of Cardiology; Society for Cardiovascular Angiography and Interventions; American College of Surgeons; American Dental Association; American

College of Physicians. Prevention of premature discontinuation of dual antiplatelet therapy in patients with coronary artery stents: a science advisory from the American Heart Association, American College of Cardiology, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, American College of Surgeons, and American Dental Association, with representation from the American College of Physicians. J Am Coll Cardiol. 2007;49(6):734-9. 8. Kastrati A, Mehilli J, Neumann FJ, Dotzer F, ten Berg J, Bollwein H, Graf I, Ibrahim M, Pache J, Seyfarth M, Schhlen H, Dirschinger J, Berger PB, Schmig A; Intracoronary Stenting and Antithrombotic: Regimen Rapid Early Action for Coronary Treatment 2 (ISAR-REACT 2) Trial Investigators. Abciximab in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention after clopidogrel pretreatment: the ISAR-REACT 2 randomized trial. JAMA. 2006;295(13):1531-8. 9. Gurbel PA, Bliden KP, DiChiara J, Newcomer J, Weng W, Neerchal NK, et al. Evaluation of dose-related effects of aspirin on platelet function: results from the Aspirin-Induced Platelet Effect (ASPECT) study. Circulation. 2007;115(25):3156-64. 10. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, Montalescot G, Ruzyllo W, Gottlieb S, Neumann FJ, Ardissino D, De Servi S, Murphy SA, Riesmeyer J, Weerakkody G, Gibson CM, Antman EM; TRITON-TIMI 38 Investigators. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2007;357(20):2001-15. 11. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, Cannon CP, Emanuelsson H, Held C, Horrow J, Husted S, James S, Katus H, Mahaffey KW, Scirica BM, Skene A, Steg PG, Storey RF, Harrington RA; PLATO Investigators, Freij A, Thorsn M. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2009;361(11):1045-57. 12. Lotrionte M, Biondi-Zoccai GG, Agostoni P, Abbate A, Angiolillo DJ, Valgimigli M, et al. Meta-analysis appraising high clopidogrel loading in patients undergoing percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol. 2007;100(8):1199-206.

einstein: Educ Contin Sade. 2011;9(1 Pt 2): 33-6