REVISIN

Ritmos biolgicos, sueo y depresin: Agomelatina en el tratamiento de la depresin

Lus CABALLERO MARTNEZ*

RESUMEN La depresin y la alteracin de ritmos circadianos (y, ms en concreto, el ritmo de sueo-vigilia) mantienen entre s una relacin cuyo conocimiento ha crecido ampliamente en la ltima dcada. El sistema melatoninrgico es un excelente sensor biolgico de esta relacin. Los antidepresivos tienen una accin sobre el sueo que deriva de su accin monoaminrgica cerebral y que vara en cada caso en funcin del perfil receptorial de los frmacos. La agomelatina tiene un efecto antidepresivo melatoninrgico y antagonista 5-HT2C y ha mostrado eficacia en todos los ensayos clnicos controlados en trastornos depresivos publicados hasta la fecha, incluidos los estudios a gran escala de fase II y en los pacientes ms graves. La agomelatina es el nico antidepresivo conocido con efecto beneficioso sobre el sistema circadiano a travs de la resincronizacin de los patrones de ritmos circadianos alterados. La mejora de las quejas asociadas al ritmo sueo-vigilia de los pacientes deprimidos se mejoran sin sedacin diurna. El perfil de tolerabilidad general de la agomelatina parece excelente y no tiene repercusiones sobre los parmetros de laboratorio. La ausencia de afinidad de la agomelatina por los transportadores de monoaminas y la falta de accin sobre los receptores 5-HT1A, muscarnicos e histamnicos evita los efectos adversos asociados a estos receptores (sedacin, sobrepeso, boca seca, disfuncin sexual, sntomas gastrointestinales, cardiovasculares o del SNC). El perfil antidepresivo de la agomelatina asociado con su efecto teraputico sobre los ritmos

* Psiquiatra Correspondencia: Dr. Lus Caballero Martnez. Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda. Universidad Autnoma de Madird. C/ Manuel de Falla, 1. 28222 Majadahonda (Madrid).Correo electrnico: luiscabmar@yahoo.es

RECIBIDO: 13-5-2008

ACEPTADO: 23-7-2008

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circadianos, ms en concreto sobre la cantidad y la estructura del sueo, y su ausencia de efectos sedativos, representa un avance selectivo en el tratamiento de la depresin humana. PALABRAS CLAVE: Ritmo circadiano. Depresin. Trastornos del humor. Agomelatina. Eficacia

Biological rhythms, sleep and depression: agomelatine as the treatment for depression
SUMMARY Depression and altered circadian rhythms (more specifically, the sleep-wake rhythm) hold a relationship whose subtleties have been extensively unravelled over the last decade. The melatonergic system is an excellent biological sensor of this relationship. The antidepressant effect on sleep depends on the specific monoaminergic action which varies according to their specific receptor profile. Agomelatine, an antidepressant with melatonergic and 5-HT2C antagonist effect, has shown to be effective in all of the controlled clinical trials for depressive disorders published so far, including large-scale studies in phase II and studies with severely affected patients. Agomelatine is the only known antidepressant with a positive effect on circadian system based on the resynchronization altered cyrcadian patterns. Complaints associated with sleeping disorders in depressed patients taking agomelatine improve without associated daytime sedation. The general tolerability of agomelatine is excellent and has shown no impact on laboratory parameters. Its lack of affinity towards monoamine transporters, as well as towards 5-HT1A, muscarine and histamine receptors avoids related side effects (sedation, weight gain, dry mouth and sexual dysfunction, as well as gastrointestinal, cardiovascular and neurological symptoms). The antidepressant profile of agomelatine represents a selective breakthrough in the treatment for depression due to its positive effect on circadian rhythms, most notably on the amount and structure of sleep, and the absence of daytime sedation. WORDS: KEY WORDS: Circadian rhythm. Depression. Affective disorders. Agomelatine. Efficacy.

INTRODUCCIN Muchos trastornos afectivos como la depresin unipolar, el trastorno bipolar, el trastorno afectivo estacional y el trastorno disfrico premenstrual se caracterizan por anomalas especficas en los ritmos circadianos.1,2 Si estas anomalas son causa o

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consecuencia de los trastornos afectivos a los que se asocian contina siendo objeto de debate,3 pero la alta prevalencia de las mismas en la depresin, y la mejora que se observa en muchos pacientes cuando se corrigen, apoyan en firme la idea de que las intervenciones sobre el sistema circadiano humano ofrecen importantes posibilidades en el tratamiento antidepresivo. Desde el punto de vista neuropsiquitrico,4 la disregulacin circadiana se ha considerado como uno de los cuatro dominios sintomticos clsicos en la depresin que podran resumirse como sigue: 1. El trastorno del nimo (que se expresa a travs de la anhedonia, la desesperanza, la disforia, la ansiedad y el riesgo suicida). 2. El trastorno cognitivo (que se expresa a travs de la hipoprosexia, la lentitud del habla, la prdida de la motivacin, la disfuncin ejecutiva, la alteracin de la memoria, la apata, la rumiacin y las ideas depresivas de ruina, culpa o hipocondra). 3. El dficit motor (que se expresa a travs del enlentecimiento psicomotor, la inquietud o la agitacin). 4. La disregulacin circadiana (que se expresa a travs de la anergia, la variacin diurna del humor, la disminucin del impulso para la actividad, la disminucin de la libido y los cambios en el sueo, en el apetito y en el peso). Aunque la mayora de los clnicos se sirve en la prctica de este esquema, o de otros parecidos, a la hora de seleccionar antidepresivos para sntomas y sndromes depresivos concretos, y de los que existen datos empricos de su utilidad desde hace tiempo.5 dicho esquema se ha utilizado poco en la investigacin teraputica de los subtipos de depresin y se obvia en muchos de los manuales de psicofarmacoterapia hoy mas utilizados.6,7 Esta revisin trata de resumir el conocimiento actual de las alteraciones circadianas que subyacen en la depresin. De modo particular, trata de presentar los cambios de los ritmos del sueo en la depresin, la aportacin que representan al conocimiento etiolgico de la misma y sus implicaciones teraputicas. Finalmente, se presenta la oportunidad que ofrecen nuevos frmacos antidepresivos como la agomelatina que tienen la facultad de actuar directamente sobre los ritmos circadianos.

BIOLOGA DE LOS SISTEMAS CIRCADIANOS Y SU RELACIN SOBRE EL ESTADO DE NIMO La mayora de las funciones fisiolgicas, metablicas y conductuales de los seres vivos experimentan ritmos circadianos en funcin de sus periodos de actividad-reposo (o vigilia-sueo).8 Estos ritmos se regulan y organizan mediante el programa endgeno de un marcapasos o reloj circadiano que regula muchos, si no todos, los ritmos circadianos de los mamferos y del hombre.9 Por un lado, los ritmos circadianos permiten a los organismos sincronizar sus actividades con las fluctuaciones peridicas

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del entorno; por el otro, permiten integrar y organizar el medio interno. La sincronizacin externa tiene una importancia obvia para la supervivencia y la adaptacin de los individuos y de las especies; la sincronizacin interna asegura la coordinacin de los cambios peridicos que se operan en cada organismo. Anatmicamente, el reloj circadiano est situado en el ncleo supraquiasmtico (NSQ) del hipotlamo anterior, sobre el quiasma ptico (Figura 1). En ausencia de seales temporales peridicas (como sucede, por ejemplo, en las estancias prolongadas en cavernas o en bunkers) el reloj circadiano se expresa regularmente en periodos que oscilan cada 24 horas. En realidad, el periodo endgeno del reloj biolgico de los seres humanos es de 24,2 horas, es decir, tiene un retraso de 12 minutos en relacin con el ciclo ambiental de luz-oscuridad. Para mantener la regularidad de los ciclos de 24 horas, el reloj biolgico humano se sirve de distintos sincronizadores (zeitgebers) externos e internos como son la luz diurna, la temporizacin de las comidas o los contactos sociales, que modifican el periodo y la fase de los ritmos circadianos. El agente sincronizador dominante de los ritmos circadianos es el ciclo luz-oscuridad, aunque la actividad fsica y los estmulos sociales parecen tambin muy importantes.9 El sistema nervioso central (SNC) recibe informacin lumnica directa a travs del tracto retinohipotalmico e informacin indirecta a travs del tlamo y el tracto retinogeniculohipotalmico. El reloj circadiano ajusta su funcin integrando varios parmetros de seal lumnica (tiempo de presentacin, duracin, irradiacin y longitud de onda) a travs de un ciclo dosis-dependiente de 24 horas. En el hombre y en otras especies animales la curva de respuesta de fase describe desplazamientos en funcin de la fase circadiana de la aplicacin de la luz. La exposicin a la luz durante la noche hace que el reloj circadiano retrase la fase de sus ritmos y reduzca la secrecin de melatonina por la glndula pineal;10 por el contrario, la exposicin a la luz durante la maana conduce a un adelanto de la fase biolgica. La seleccin de marcadores biolgicos circadianos no resulta fcil en la prctica, porque muchos de ellos estn influidos por factores que los enmascaran tales como el sueo, el despertar, la comida y la temperatura. Algunas hormonas (como la melatonina y el cortisol) tienen una clara variacin circadiana y resultan directamente reguladas por el reloj biolgico; otras (como la hormona de crecimiento y la prolactina) estn reguladas por el sueo; y otras (como la TSH) lo estn por ambos factores.11 El marcapasos circadiano es sensible a los efectos de desplazamiento de fase de sustancias como la melatonina12 que acta sobre los receptores especficos MT1 y MT2. La melatonina est implicada en la sincronizacin del reloj biolgico del ciclo da-noche y en la regulacin directa de la temperatura corporal. En condiciones normales, la melatonina se secreta por la glndula pineal segn un patrn circadiano de incremento nocturno controlado por el hipotlamo a travs de receptores betadrenrgicos.13 Habida cuenta de su independencia del sueo y de que su secrecin est poco afectada por otros factores enmascaradores (excepto la luz), la secrecin de melatonina resulta un excelente indicador circadiano. Numerosos estudios disponibles de los sistemas circadianos celulares muestran que el reloj circadiano no es una propiedad emergente de sistemas multiorgnicos compleArchivos de Psiquiatra (2009) Nm. 1-4 Vol. 72 p. 28-49 www.archivosdepsiquiatria.es

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jos, sino que est localizado en clulas concretas.14 En las ltimas dcadas se han identificado una gran cantidad de genes marcapasos circadianos en organismos tan diversos como la drosophila, el xenopus o los monos.9 Muchos animales con sistemas marcapasos mutantes presentan ritmos circadianos aberrantes que implican increpento de riesgo para enfermedades concretas como cnceres inducidos por radiacin u obesidad, como si el metabolismo anmalo inducido en dichos animales disparase dichas patologas.14 En muchas especies, los genes marcapasos y sus protenas tienen lazos regulatorios de la transcripcin y de la translacin con controles de retroalimentacin positivos y negativos. Genes especficos son responsables de la duracin de las fases circadianas concretas, por ejemplo, se han identificado variantes gnicas del reloj circadiano humano que determinan la preferencia por la actividad diurna o nocturna en sus portadores15 y que podran desempear un papel en el desarrollo de trastornos afectivos como la depresin y el trastorno bipolar.16

Tlamo

Glndula pineal

Quiasma ptico

Ncleo supraquiasmtico

MT1, MT2, 5HT2C

Figura 1. Localizacin anatmica del reloj circadiano

El ambiente maternal (la nutricin, el estrs y los txicos que influyen a la madre) puede afectar el desarrollo del sistema circadiano del feto modificando su ritmicidad y la secrecin de melatonina del adulto.17 En modelos animales se ha comprobado9 que el estrs prenatal sobre la madre tiene efectos profundos sobre la conducta de las cras cuando estas llegan a adultas (hacindoles presentar hiperactividad al estrs, ansiedad, vulnerabilidad a drogas, incremento de la inmovilidad en el test de natacin forzada o cambios profundos en la estructura del sueo). Estos cambios en los parmetros de vigilia-sueo y en otros parmetros circadianos son semejantes a los encontrados en
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pacientes depresivos, lo cual sugiere que el estrs prenatal podra resultar un modelo animal til en la depresin. Resulta tambin sugerente el hecho de que el tratamiento con melatonina o con agonistas de melatonina puedan revertir el efecto del estrs prenatal sobre conductas alteradas que se consideran equivalentes depresivos en animales de laboratorio (por ejemplo, el test de natacin forzada). A diferencia de los sistemas de estrs cuyo valor adaptativo es reactivo, los sistemas circadianos tienen un valor predictivo, es decir, preparan al organismo para los cambios ambientales diarios. Estudios recientes9 en animales y en humanos muestran una estrecha relacin entre los sistemas circadianos y los sistemas de estrs. En primer lugar, la respuesta de un organismo al estrs agudo vara en funcin del momento del da en el que acta el agente estresor. Una comprensin ms completa de esta correlacin debera tener, en el futuro, implicaciones teraputicas y preventivas en algunas enfermedades relacionadas con el estrs, como la enfermedad coronaria y la depresin.

Trastornos de los ritmos circadianos y depresin

Aunque la alteracin del marcapasos circadiano en la depresin es compleja, se han distinguido tres aspectos principales en ella:18 Alteracin por adelanto o retraso de fase de los ritmos respecto del ciclo de vigilia-sueo. Disminucin de la amplitud del ciclo. Variaciones de la temporizacin de un da con otro. Las variables fisiolgicas que se alteran de modo circadiano en la depresin son muchas; se incluyen entre ellas el perfil diario de varias hormonas (corticotropina, cortisol, prolactina, hormona de crecimiento, tirotropina y melatonina), la temperatura corporal, la excrecin de diversos metabolitos en la orina y la secuencia temporal y la estructura del sueo.1,2,19 En pacientes con trastorno depresivo mayor es muy comn la disregulacin del eje hipotlamo-pituitario adrenal as como el incremento de la secrecin de glucocorticoides en el nadir del ritmo circadiano asociado con un avance de fase en la secrecin de cortisol.19 Los patrones de secrecin de melatonina estn tambin alterados en diversos trastornos psiquitricos20 entre los que se incluye la depresin unipolar, el trastorno afectivo estacional, el trastorno bipolar, los trastornos de la conducta alimentaria, la esquizofrenia, el trastorno de angustia y el trastorno obsesivo compulsivo. Un bajo nivel plasmtico de melatonina es el hallazgo ms consistente en la depresin, incluida la depresin del trastorno bipolar y el trastorno disfrico premenstrual. El hecho de que ritmos biolgicos diferentes estn alterados en la depresin sugiere que el marcapasos circadiano de los pacientes depresivos es disfuncional, aunque la naturaleza de la disfuncin no se conozca todava con exactitud. La identificacin de la misma y la delimitacin gentica de los fenotipos ms sensibles al trastorno de los ritmos circadianos y a la depresin podra, al menos tericamente, ayudar al diagnstico precoz de la depresin, en el futuro.2 La mejora de muchas depresiones cuando se
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corrigen teraputicamente las anomalas circadianas que se les asocian sugiere que dichas anomalas son un componente central de la fisiopatologa de la depresin. Por ejemplo, el adelanto provocado del ciclo de vigilia-sueo podra explicar los efectos teraputicos de la privacin completa del sueo, con o sin tratamiento combinado con antidepresivos. El abordaje de la depresin desde una perspectiva circadiana ha generado diversas hiptesis que tratan de explicarla. Las ms importantes21 subrayan la desincronizacin circadiana de los trastornos del nimo, el avance de fase circadiana, la disrupcin de los ritmos sociales, el efecto depresor del sueo REM y la deficiencia del proceso homeosttico del sueo. Desde el punto de vista clnico, la asociacin entre depresin y ritmos circadianos se ha estudiado sobre todo en los trastornos de sueo por cambio de turno laboral22,23 y en el jet lag.24 La manifestacin tpica del jet lag (insomnio durante la hora de sueo local, fatiga diurna, disminucin de la concentracin, irritabilidad y depresin leve) se atribuye a una desincronizacin transitoria del reloj biolgico hasta que este se ajusta a las condiciones ambientales del nuevo huso horario. Cambios en los ritmos circadianos que se asemejan a los observados en el jet lag se observan en trastornos afectivos, lo cual apoya que la desincronizacin de los ritmos circadianos y el jet lag puedan desempear un papel importante en la exacerbacin de trastornos psiquitricos como la depresin.24 De modo sinttico, se exponen a continuacin aspectos concretos de la alteracin de los ritmos circadianos en la depresin de cuales existe constancia cientfica:18 Un subgrupo de pacientes deprimidos presenta anomalas circadianas en el nimo, sueo, temperatura y secrecin neuroendocrina. Se han observado mejoras muy importantes en trastornos afectivos como respuesta a modalidades teraputicas que actan sobre los ritmos circadianos. Se han descubierto mutaciones en los genes temporizadores que aceleran o retrasan los ritmos circadianos. Los pacientes con trastornos afectivos estacionales muestran una incapacidad para adaptar sus ritmos circadianos a los cambios de estacin anual. Las alteraciones con ciclos de 24 horas en la depresin mayor y el trastorno afectivo estacional pueden deberse a alteracin de genes temporizadores que los regulan. Sistema melatoninrgico y depresin Como se ha expuesto, la secrecin de melatonina es un buen indicador de los factores circadianos que podran influir en los trastornos del nimo.12,25 El patrn secretor de la melatonina est alterado con frecuencia en diversos trastornos psiquitricos.20 En lo que concierne a los trastornos afectivos, el hallazgo ms consistente es el de niveles bajos de melatonina en pacientes depresivos unipolares y bipolares y en el trastorno disfrico premenstrual, con una tendencia asociada al avance de fase.26 Un estudio ha sugerido que podra existir una vulnerabilidad en la seal de melatonina endgena en los sujetos predispuestos a la depresin y una anomala en la duracin de la seal en los pacientes con depresin endgena.27 La mejora que se observa en algunos casos de depresin cuando se manipulan teraputicamente las variables circadianas sugiere que
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dichas anomalas puedan ser un componente central de la fisiopatologa de la depresin.

Trastornos del sueo como expresin de la alteracin de los ritmos circadianos en la depresin
Los trastornos del sueo se consideran un sntoma cardinal de la depresin endgena.28 Entre las posibles explicaciones que se han dado a la asociacin entre los trastornos del sueo con depresin, se encuentran la frecuente comorbilidad de la depresin con la ansiedad y el aumento de la activacin que caracteriza a muchos pacientes depresivos. Desde una perspectiva circadiana, el sueo de los pacientes deprimidos presenta una serie de alteraciones, con ritmos de temperatura y de sueo REM (Rapid Eyes Movements) adelantados de fase.2 Se estima que el 90% de los pacientes con depresin se queja de la calidad de su sueo.18 Muchas de las regiones cerebrales implicadas en la depresin lo estn tambin en la regulacin del sueo y el despertar y no resulta extrao, por ello, que en la depresin se observen trastornos tales como el desplazamiento de fase del ciclo vigiliasueo, la reduccin de la amplitud del sueo o alteraciones derivadas de procesos dependientes de estos ciclos.18,29-32 Aunque se ha cuestionado ltimamente la realidad de este hecho, el despertar precoz se considera clsicamente un sntoma especfico de la depresin endgena.33 El insomnio, la hipersomnia, el despertar precoz, la reduccin de la eficiencia del sueo y la reduccin de la latencia REM se observan tambin en pacientes bipolares34 y preceden con frecuencia a las recadas en fase maniacas o depresivas.35 Los estudios polisomnogrficos de pacientes deprimidos muestran la desorganizacin interna del sueo en el 40-60% de los pacientes ambulatorios y en el 90% de los pacientes hospitalizados.36 Aunque un meta-anlisis37 no fue capaz de identificar un variable macroarquitectnica nica que discriminase entre pacientes deprimidos y sanos o controles psiquitricos, se observan con frecuencia en pacientes depresivos la reduccin de la latencia del primer episodio de sueo REM, el incremento de densidad de los REM, la reduccin del sueo profundo de onda lenta, el incremento de los despertares nocturnos y la disminucin de la cantidad total de sueo.18,33 Estas observaciones, junto al conocimiento de que la mayora de los antidepresivos inhibe el sueo REM, permitieron desarrollar la teora de que el acortamiento de la latencia REM forma parte del proceso patolgico de la depresin.4 El insomnio de conciliacin, las interrupciones del sueo nocturno, el despertar precoz y el sueo poco reparador en la depresin son fenmenos diferentes de la disminucin de la latencia del sueo REM:18 mientras el acortamiento de la latencia de sueo REM parece un proceso patognico en la depresin, el insomnio puede representar un mecanismo adaptativo eficiente para tratar de mejorar el nimo depresivo. Las alteraciones del sueo en la depresin pueden ser marcadores de rasgo o de estado.38,39 Estudios recientes han mostrado que el acortamiento de la latencia REM y el dficit de ondas lentas son variables dependientes del estado.40 No est claro si estas anomalas se deben a cambios en la regulacin del sueo adquiridas o se asocian, ms
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bien, a una vulnerabilidad gentica para la depresin41 pero, en todo caso, parecen tener un valor predictivo sobre los resultados de la depresin.42 Otros estudios mostraron tambin que los trastornos depresivos mayores estn asociados a una ruptura en la organizacin del ritmo ultradiano en el EEG de sueo.43 Se han propuesto varios modelos tericos para explicar la presencia de las anomalas del sueo en la depresin: el modelo de dos procesos de sueo y regulacin de sueo; el balance entre la hormona liberadora de la hormona de crecimiento y la hormona liberadora de corticotropina; y el modelo de interaccin recproca de la regulacin entre el sueo REM y no REM.18 Las manipulaciones teraputicas del ciclo vigilia-sueo a travs de la privacin de sueo o el avance de fase de sueo alivian la sintomatologa depresiva. Como se expondr mas adelante, los antidepresivos ms eficaces suprimen el sueo REM. Todo lo anterior apoya la existencia de una estrecha relacin bidireccional entre el trastorno del sueo y la depresin.

Los trastornos del sueo en otros trastornos afectivos: las depresiones bipolar y estacional
En pacientes bipolares es frecuente observar como una disregulacin de los ciclos de vigilia-sueo dispara fases maniacas o depresivas en pacientes estabilizados o perpeta los sntomas en pacientes con sntomas. A diferencia de los pacientes depresivos unipolares, en los depresivos bipolares la duracin del sueo REM suele acortarse al comienzo de la noche y alargarse al final de la misma.44 Como consecuencia de ello, se producen diversas interferencias en el sueo no REM y despertares durante el sueo REM que, debido a ello, resulta menos eficaz.45 Un gran nmero de pruebas cientficas apoyan la relacin existente entre los ritmos de vigilia-sueo y de luz-oscuridad con estados psicopatolgicos de los pacientes bipolares con habitual elevacin del nimo por exposicin a la luz y por la privacin de sueo.44 Es un hecho comprobado con frecuencia en la clnica que la privacin de sueo tiene una accin antidepresiva en pacientes bipolares y que puede contribuir a disparar un episodio maniaco en un paciente bipolar eutmico; del mismo modo, la reposicin del sueo nocturno tiene efectos antimanacos en los pacientes bipolares. Todos estos hechos apoyan la hiptesis de que un control estricto del ciclo vigilia-sueo y de la exposicin diaria a la luzoscuridad tenga una accin estabilizadora sobre los trastornos bipolares. Se han identificado polimorfismos asociados a los genes CLOCK que parecen tener un papel importante en la ciclacin a largo plazo de las enfermedades afectivas.46 El trastorno afectivo estacional (TAE) es una forma de trastorno recurrente bipolar o depresivo que se caracteriza por la aparicin anual de trastornos depresivos mayores durante el otoo o invierno y la remisin de los mismos o la aparicin de episodios hipomaniacos o maniacos durante la primavera o el invierno. El TAE representa el 10% de todos los trastornos afectivos, y afecta al 2-5% de la poblacin general en los climas templados del hemisferio norte.47 En la ltimas dos dcadas han proliferado estudios acerca de los mecanismos fisiopatolgicos de esta enfermedad.48 Los registros actigrficos han representado un avance metodolgico muy importante en la investigacin de los TAE y han permitido conocer que se acompaan de anomalas cronobiolgicas
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especficas como son el aplanamiento de los niveles de actividad, el retraso de ritmos circadianos y la alteracin de los patrones del sueo. Un estudio reciente49 ha encontrado las siguientes anomalas en los ritmos cronobiolgicos de los pacientes con TAE: reduccin de un 33% del nivel de actividad total en relacin con los normales; reduccin de un 43% en los niveles de actividad diaria (del amanecer al anochecer); reduccin del 6% en la amplitud relativa del ciclo de vigilia-sueo; retaso de 55 minutos en la aparicin del pico del ciclo; disminucin del 5% en la eficiencia de sueo. Este mismo estudio comprob que la terapia lumnica era capaz de corregir todos estos cambios y que se derivaba de ello una clara mejora en los sntomas psicolgicos de la depresin.

TRATAMIENTOS NO FARMACOLGICOS DISPONIBLES PARA LOS TRASTORNOS DE LOS RITMOS CIRCADIANOS ASOCIADOS CON LA DEPRESIN La mejora rpida de la depresin que sigue a la privacin total de sueo y la desaparicin de los sntomas depresivos cuando desaparecen los trastornos del sueo indican que el proceso depresivo y el trastorno del sueo dependen estrechamente uno de otro.34,50 Aunque la manipulacin prolongada del ciclo de vigilia sueo (como el avance de fase) podra mantener los efectos de la privacin del sueo total, el efecto antidepresivo de la privacin de sueo es muy corto y no suele considerarse un tratamiento antidepresivo a largo plazo.2 Diversos abordajes psicoconductuales se han diseado para normalizar los ritmos circadianos alterados de la depresin: la terapia lumnica, la terapia de privacin de sueo, la terapia del ritmo social y tcnicas conductuales especficas,21 se han propuesto como terapias coadyuvantes de la depresin. La exposicin de estos procedimientos esta fuera del propsito de esta revisin.

ANTIDEPRESIVOS Y SUEO Muchos estudios han mostrado que los antidepresivos modifican la arquitectura del sueo e impactan sobre la duracin y la calidad del mismo debido, probablemente, a sus efectos sobre los sistemas de neurotransmisin cerebral.51-53 El efecto sobre la serotonina (5-HT) y la norepinefrina (NE) de los distintos antidepresivos podra explicar, en parte, los efectos diferenciales que tienen los diversos antidepresivos sobre el sueo. Las sustancias con accin agonista 5-HT1A se han relacionado con la accin supresora sobre el sueo REM; los agonistas 5-HT2 y los antagonistas alfa-2adrenrgicos se han relacionado con la discontinuidad en el sueo; los bloqueos alfa-1adenrgico e histaminrgico sobre receptores H1 se han relacionado con la facilitacin del sueo.40

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Los estudios polisomnogrficos han mostrado2 que los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS) pueden ocasionar cuatro tipos de alteraciones de los ritmos circadianos: retraso de fase de sueo, avance de fase de sueo, alteracin del ciclo vigilia-sueo de 24h y cambios en el patrn de vigilia-sueo. Los dos efectos agudos ms importantes de los ISRS y la venlafaxina sobre el sueo REM son la reduccin de la cantidad total de sueo REM y el retraso en la entrada en el primer ciclo REM.40 El momento de la administracin de los antidepresivos parece importante para este efecto, de modo que la administracin nocturna (previa al dormir) no parece proporcionar las concentraciones plasmticas capaces de suprimir el sueo REM. Un incremento de rebote en el sueo REM se ha descrito tambin cuando se retiran la fluoxetina y el citalopram en la clnica. Por otro lado, tambin se ha descrito un efecto estimulador en pacientes deprimidos y en voluntarios sanos con ISRS que parece responsable de la fragmentacin del sueo, del incremento del estadio 1 de sueo ligero, del incremento de las interrupciones del sueo y del tiempo despierto durante la noche que se han relacionado con el efecto agonista 5-HT2 que presentan los ISRS.40 Aunque no se dispone de ninguna comparacin directa entre distintos antidepresivos tricclicos, la clomipramina y la imipramina parecen ser los que tienen el mayor efecto supresor del sueo REM54 que se observa, sobre todo, tras algunos das de tratamiento. Como en el caso de los ISRS, este efecto disminuye tras la administracin continuada del frmaco.40 La trimipramina, sin embargo, tiene un menor efecto supresor del sueo REM que las anteriores, debido probablemente a su menor actividad sobre la recaptacin, pero se asocia con una mayor eficiencia de sueo, disminucin de la latencia REM y periodos de sueo ms largos.55 Dado el variado perfil receptorial que tienen los tricclicos entre s, es comprensible que tengan diferentes efectos sobre el sueo. Las acciones anticolinrgicas, histaminrgicas y sobre los 5-HT2a, son las ms frecuentemente asociadas con los efectos sedativos y sobre el sueo. Los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) incrementan la latencia de sueo, disminuyen la calidad del sueo e incrementan su fragmentacin nocturna,54 aunque existen diferencias notables entre unos y otros en lo que se refiere a la supresin del sueo REM y a otros efectos sobre el sueo caractersticos.53 La mianserina produce una mejora en la continuidad del sueo y una supresin del sueo REM que se ha relacionado con su accin antagonista alfa-1-adrenoceptora y 5HT2. La mirtazapina tambin acta sobre la continuidad del sueo merced, probablemente, a su accin bloqueante sobre los receptores 5-HT2, aunque esto tambin podra relacionarse con la afinidad receptorial sobre el receptor histaminrgico, asociada a su vez con efectos secundarios.56 La reboxetina es un inhibidor de la recaptacin de la noradrenalina y la serotonina que suprime el sueo REM pero no tiene efectos sobre la continuidad del sueo global.40 El bupropion suprime el sueo REM en algunos estudios, aunque en otros parece intensificarlo.56,57 En la mayora de los pacientes en tratamiento con antidepresivos (excepto con nefazodona) se incrementa la ratio de sueo delta (o razn entre la actividad elctrica de onda lenta en el primer y segundo ciclo de sueo).40

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Frente a los estudios sobre los efectos polisomnogrficamente demostrados de los antidepresivos en la arquitectura del sueo de los pacientes deprimidos, otros trabajos han tratado de estudiar el efecto subjetivo sobre el sueo en dichos pacientes. Es un hecho probado que las medidas clnicas difieren con frecuencia de los resultados de los registros polisomnogrficos.58,59 En la mayora de los ensayos clnicos controlados (ECC) con antidepresivos, el sueo es solo una variable secundaria que se evala a travs de un diario de sueo autoinformado o con procedimientos semejantes. La Hamilton Depresin Rating Scale-Depression (HAM-D) incluye tres tems sobre el insomnio precoz, medio y tardo. Por otro lado, se dispone de escalas especficas53 como la Leeds Sleep Evaluation Questionnaire (LSEQ)60 y otras, aunque pocos estudios clnicos con antidepresivos las incluyen de modo sistemtico. Aunque algunos de los pacientes tratados con ISRS mejoran su calidad de sueo con el transcurrir del tiempo en tratamiento,53 la sensacin subjetiva de calidad de sueo pobre es frecuente en esos pacientes y se admite como una razn de prescripcin de hipnticos. Adems, en ocasiones puede suceder que, aunque la sensacin subjetiva de mejora del sueo exista, la mejora real del mismo no se produzca de forma objetiva. Por otro lado, un hecho llamativo en los ensayos clnicos con ISRS es que aproximadamente el 25% de los pacientes refieren insomnio durante el ensayo,54 aunque tambin se ha descrito somnolencia en otros casos, sobre todo a altas dosis.40 La amitriptilina, la clomipramina y la dotiepina y, en menor medida, la imipramina, la desipramina y la nortriptilina se asocian habitualmente con sedacin y facilitacin del sueo.40 Las propiedades sedantes de los tricclicos suelen asociarse sobre todo con su accin histaminrgica,54 pero existe una alta variacin intraclase que va desde la mayor accin reconocida sobre la continuidad del sueo de la amitriptilina a la clomipramina, que es menos sedante. Un estudio asoci mirtazapina con mejoras en la escala LSEQ especialmente en lo que concierne a la induccin del sueo y a la frecuencia de periodos subjetivos de despertar nocturno.61 En un estudio,62 la trazodona mejor la calidad del sueo en mayor proporcin que otros antidepresivos y ms rpidamente que la mianserina.40 Tomado en su conjunto todo lo que antecede en este epgrafe, puede concluirse que seran deseables antidepresivos con efecto positivo sobre los trastornos del sueo que presentan los pacientes depresivos, especialmente sobre la percepcin subjetiva de la calidad del sueo y con ausencia de somnolencia diurna. Del mismo modo, seran deseables efectos polisomnogrficos objetivos de reversin de las anomalas de la arquitectura del sueo de la depresin como son la disminucin de la latencia REM o la disminucin de la cantidad de sueo de ondas lentas. En este sentido, un antidepresivo ideal tendra que facilitar el comienzo del sueo, contribuir a la continuidad del sueo con sueos normales, y a la sensacin de sueo reparador al despertar.12 A la vez, debera contribuir a reorganizar el sueo REM y el sueo de onda lenta durante la depresin clnica y en los periodos asintomticos entre episodios depresivos. Conseguir esta accin parece poco probable utilizando nicamente la accin monoaminrgica y por ese motivo se han buscado frmacos con una actividad cronobitica ms compleja y selectiva sobre el sueo.

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MELATONINA EN EL TRATAMIENTO DE LA DEPRESIN Junto a la accin cronobitica sobre las funciones dependientes de la luz (la alternancia del sueo/despertar), la melatonina tiene efectos moduladores sobre funciones inmunes, endocrinas y metablicas que estn afectadas con frecuencia en pacientes depresivos.12 Aunque la naturaleza detallada de la relacin entre la depresin y la melatonina est todava por esclarecer, la alteracin de los patrones de secrecin de melatonina en pacientes depresivos se conoce desde hace tiempo.30 Se ha propuesto que la eficacia de distintos tipos de antidepresivos (desipramina, flovoxamina, venlafaxina, mianserina) podra relacionarse con la secrecin de melatonina quizs a travs de mecanismos monoamingicos que convergen en la glndula pineal y/o a travs de la inhibicin de su degradacin.2 Los estudios clnicos han mostrado que la melatonina mejora el sueo de los pacientes depresivos, pero no mejora de modo sustancial el estado de nimo,63,64 ni el efecto de los tratamientos antidepresivos en casos de resistencia,65 ni las fluctuaciones del nimo en cicladores rpidos.34 A la vista de estos resultados, la melatonina no parece til en el tratamiento de la depresin, pero tanto las anomalas de su secrecin encontradas en la depresin, como la eficacia de las tratamientos basados en la manipulacin del ritmo circadiano del ciclo de vigilia-sueo, sugirieron la posibilidad de que agonistas de la melatonina con propiedades diferentes fuesen tiles en el tratamiento de la depresin.66,67

AGOMELATINA: UNA NUEVA OPCIN TERAPUTICA EN EL TRATAMIENTO DE LA DEPRESIN La agomelatina es el agonista de receptores melatoninrgicos mejor caracterizado y estudiado hasta la fecha.66-68 Se trata de un naftaleno anlogo a la melatonina que se liga de modo selectivo y agonista a los receptores humanos clonados MT1 y MT269,70 y de modo antagonista en los receptores 5HT2c clonados.71 Se trata del primer y nico antidepresivo melatoninrgico, el primero de una nueva generacin de antidepresivos genricamente denominados MASSA (Melatonin Antagonist Selective Serotonin Antagonists).72 El bloqueo de los receptores 5-HT2c (localizados predominantemente en el crtex frontal, hipocampo, ncleo supraquiasmtico y amgdala) se ha relacionado con el efecto antidepresivo y ansioltico de la agomelatina.73,74

Estudios con agomelatina en animales

El efecto antidepresivo de la agomelatina se ha mostrado en modelos animales de depresin y su eficacia se ha comprobado tambin en modelos animales de estrs y ansiedad. Diversos estudios en roedores muestran9 que la agolemelatina podra alterar el reloj circadiano de modo dosis-dependiente. En un modelo animal de jet lag la

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agomelatina acelera la resincronizacin del reloj circadiano para adaptarlas a las nuevas condiciones de luz de los roedores nocturnos75,76 y diurnos,77 lo cual tiene un inters especial respecto de su aplicacin humana. En otros estudios, la agomelatina regula los ritmos de movimiento de ratas mantenidas en oscuridad constante77-79 por una accin sobre el ncleo supraquiasmtico que no requiere la intervencin de la glndula pineal.80 Como la respuesta al desplazamiento de fase del reloj circadiano disminuye con la edad, se ha estudiado la accin teraputica de la agomelatina en animales envejecidos. Se ha observado que las alteraciones del ritmo circadiano asociadas con el declinar de la secrecin de melatonina en roedores viejos se recuperan notablemente con agomelatina, as como la respuesta a estmulos ambientales del reloj circadiano.81 En un modelo de jet lag la agomelatina acelera tambin la resincronizacin al nuevo ciclo de luz de animales viejos.82 Por otro lado, la agomelatina tiene un efecto reductor de la inmovilidad en el test de natacin forzada (un modelo conocido de depresin en animales) muy semejante a la imipramima.83 La accin de la agomelatina en este modelo es superior a la de la melatonina y no depende del tiempo de administracin, lo cual sugiere que adems de su accin cronobitica, su antagonismo 5-HT2c contribuye tambin a la accin antidepresiva. En estudios con el modelo de conducta depresiva asociada con el estrs leve crnico, la agomelatina y la melatonina revierten la reduccin del consumo de sucrosa inducida por el estrs en ratas, un conocido efecto depresivo; adems, el efecto de la agomelatina se observa tras administracin matutina (a diferencia del de la melatonina, que solo aparece tras su administracin nocturna) y el pretratamiento con antagonistas de la melatonina no suprime la accin de la agomelatina administrada por la maana. Todo lo anterior apoya la idea de que tanto la accin melatoninrgica como la accin antagonista 5-HT2C de la agomelatina contribuyen a su accin antidepresiva.84 En este modelo, la magnitud antidepresiva de la agomelatina result semejante a la producida por fluoxetina e imipramina y fue marcadamente ms rpida. Otros dos estudios preclnicos apoyan la accin antidepresiva de la agomelatina. En un modelo de retraso de la recompensa en ratas la agomelatina y la melatonina incrementaron la frecuencia de ensayo de las ratas de un modo semejante al encontrado con fluoxetina o imipramina.85 Recientemente se ha comprobado tambin la eficacia antidepresiva de la agomelatina en un modelo animal de indefensin aprendida.86 En ratones transgnicos con receptores de glucocorticoides hipofuncionantes, la agomelatina y la desipramina revertan las conductas de los animales en el test de natacin forzada sin mostrar efectos sobre el eje hipotalmicopituitario-adrenocortical (HPA),87 lo cual indica que la accin antidepresiva no se deriva de cambios en el eje HPA. Adems de las referidas acciones antidepresivas de la agomelatina, los estudios preclnicos han mostrado acciones ansiolticas semejantes a las encontradas con la imipramina, la fluoxetina y el diacepam en test especficos como el test de conflicto de Vogel, el test del laberinto y otros.88,89 La administracin de un antagonista de melatonina en estos estudios no reverta los efectos ansiolticos de la agomelatina
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administrada por la maana (a diferencia de la melatonina), lo cual vincula el efecto ansioltico tanto a la accin agonista en el receptor melatoninrgico como a la accin antagonistas en el receptor 5-HT2C. Un apoyo adicional a la accin ansioltica en ratas frente a la melatonina lo han proporcionado estudios en los que la agomelatina se compara con otros ansiolticos en modelos mixtos de incremento en los contactos sociales y de conflicto de Vogel73 y en el modelo de frustracin social.90 Estudios recientes han mostrado que la agomelatina puede incrementar de modo diferencial varios estadios de neurognesis en el hipocampo dorsal y ventral, una regin notablemente implicada en las emociones.91

Estudios con agomelatina en humanos

En voluntarios humanos jvenes sanos, la agomelatina adelanta la fase del ritmo circadiano de secrecin de melatonina y de la temperatura corporal central;2,92 tambin adelanta la temperatura, el cortisol y la TSH en voluntarios sanos de edad avanzada.93 En el primer ensayo clnico doble ciego comparado con placebo y paroxetina, la agomelatina94 mostr una accin antidepresiva y ansioltica en el trastorno depresivo mayor. Se estudiaron 711 pacientes entre 18-65 aos diagnosticados de trastorno depresivo mayor DSM-IV con puntuaciones depresivas en la Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D-17) >22 (media= 27,4) y en la Montgomery-Asberg Depression Rating Sclae (MADRS) (media= 31,5). Se administraron 1, 5 y 25 mg/da de agomelatina, 20 mg/da de paroxetina y placebo. Se utilizaron anlisis ITT utilizando el mtodo LOFT en todos los pacientes que haban recibido al menos un tratamiento postaleatorizacin. El grupo tratado con 25 mg/da de agomelatina y 20 mg/da de paroxetina mostr una clara efectividad en el tratamiento de la depresin frente al placebo (pero no los tratados con 1 mg/da y 5 mg/da de agomelatina). Se encontr una mayor proporcin de respuesta (>50% de mejora en las escalas) en el grupo de la 25 mg/da de agomelatina que en los grupos de placebo y paroxetina y el tiempo de respuesta en el grupo de agomelatina 25 mg/da fue ms corto (dos semanas) que en el grupo de paroxetina (cuatro semanas). Las tasas de remisin (HAM-D-17 <7) fueron significativamente mayores en el grupo de 25 mg/da de agomelatina y paroxetina que en el grupo placebo. El anlisis de los pacientes graves (HAM-D-17 >25) mostr que slo los pacientes tratados con 25 mg/da de agomelatina evolucionaron mejor que los tratados con placebo. Este estudio mostr tambin las propiedades ansiolticas de la agomelatina y la paroxetina frente al placebo medidas con la HAM-A, as como la disminucin de las quejas somticas y los sntomas relacionados con los problemas de sueo. Dos ensayos clnicos controlados posteriores estudiaron la eficacia y la seguridad de una dosis flexible de 25-50 mg/da en el tratamiento del trastorno depresivo mayor.95,96 En el primero de ellos los pacientes fueron tratados con 25 mg/da de agomelatina durante dos semanas; a partir de ese momento se permita subir a 50 mg/da en caso de que la mejora resultase insuficiente. En ambos estudios la eficacia de la agomelatina se comprob tambin en pacientes graves. Un estudio posterior de agrupacin de casos sostiene la eficacia de la agomelatina en todo tipo de pacientes incluido los pacientes ms graves.97
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Otro estudio multicntrico aleatorizado doble ciego controlado con placebo y con paroxetina abord la discontinuacin en pacientes en remisin sostenida.98 Se trataron 335 pacientes con trastorno depresivo mayor (media en el MADRS de 23) con 25 mg/da de agomelatina 20 mg/da de paroxetina durante 12 semanas y se comprob la eficacia de ambos productos en el tratamiento de la depresin sin diferencias significativas entre ellos. En el periodo de discontinuacin si se encontraron diferencias significativas entre los dos grupos, con una accin antidepresiva sostenida de la agomelatina superior a la que se mantena con paroxetina. En un estudio con 50 mg/da de agomelatina y 150 mg/da de venlafaxina en 12 semanas en trastorno depresivo mayor99 se encontraron unas tasas de remisin de 73% y 66,9% respectivamente. La influencia sobre los ritmos circadianos humanos de 50 mg/da de agomelatina se investig en un ensayo clnico controlado con placebo doble ciego en varones mayores voluntarios sanos.93 Al final de un periodo de tratamiento activo de 15 das de duracin se observaron avances de fase significativos de 2 horas en los perfiles diarios de temperatura corporal y en los niveles de cortisol. La secrecin pulstil de GH durante el periodo de despertar y los niveles de prolactina experimentaron estmulos, sin embargo los estudios polisomnogrficos no mostraron efectos sobre el sueo normal. Por el contrario, en los pacientes con trastorno depresivo mayor tratados con 25 mg/da de agomelatina los estudios polisomnogrficos mostraron regulacin de los ritmos de sueo y despertar, aumento de la duracin del sueo lento y normalizacin de su distribucin a lo largo de la noche.100 Un estudio que compar la toma de 25-50 mg/da de agomelatina con la de 75-150 mg/da de venlafaxina en pacientes depresivos mostr que la eficacia antidepresiva de ambos compuestos era comparable, pero la agomelatina produca una mejora mejor y ms rpida sobre la conciliacin y la calidad del sueo medida con el Leeds Sleep Evaluation Questionaire y los tems de sueo de la HAM-D.101 Los resultados fueron significativos desde la primera semana de tratamiento. Otro estudio polisomnogrfico en un grupo de depresivos tratados con agomelatina (25 mg/da durante 6 semanas) mostr que, adems de la eficacia antidepresiva, se produca una clara mejora de la eficiencia del sueo y el mantenimiento y la resincronizacin de su arquitectura en los pacientes deprimidos.100 De modo destacable, en otros estudios, la agomelatina mejor la calidad del sueo nocturno sin incrementar la somnolencia diurna96,102,103 ni inducir otros efectos secundarios caractersticos de otros antidepresivos.104,105 En todos los informes de los ensayos clnicos la agomelatina tiene un mejor perfil de tolerancia y seguridad que los antidepresivos conocidos, incluidos los ISRS y los ISRNS.106 En el estudio de dosis de Loo y cols.,94 no se observaron modificaciones de los parmetros cardiovasculares, peso o anomalas biolgicas, incluido el registro ECG en el periodo de tratamiento de 4-8 semanas y los escasos efectos secundarios asociados a la agomelatina se acumulaban en los pacientes que recibieron las dosis superiores (100 mg/da). No se observ ninguna diferencia significativa entre el grupo de agomelatina y el placebo, pero si entre el grupo de placebo y el de paroxetina, en el cual se acumularon los efectos secundarios gastroArchivos de Psiquiatra (2009) Nm. 1-4 Vol. 72 p. 28-49 www.archivosdepsiquiatria.es

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intestinales, sobre todo nusea. La disfuncin sexual, causa frecuente de abandono del tratamiento antidepresivo, se estudi con un cuestionario especfico en un estudio99 que comparaba agomelatina y venlafaxina. Las medidas de deseo sexual y orgasmo fueron significativamente mejores en el grupo tratado con 50 mg/da de agomelatina que en los tratados con 150 mg/da de venlafaxina. Los sntomas de discontinuacin se investigaron tambin al final de un periodo de 12 semanas de un estudio aleatorizado controlado con placebo98 con 88 pacientes diagnosticados de trastorno depresivo mayor y respuesta mantenida con 25 mg/da de agomelatina (el grupo control tomaba 20 mg/da de paroxetina). 71 pacientes continuaron con agomelatina y 27 pasaron abruptamente a placebo. A la semana no se encontr ningn sntoma de discontinuacin en estos ltimos; por el contrario los 43 pacientes que tomaban paroxetina y pasaron abruptamente a placebo presentaron ms insomnio, dolores musculares, mareo, nusea y otros trastornos que los 61 que continuaron tratamiento con paroxetina. A las dos semanas de la interrupcin de tratamiento, el grupo de agomelatina tena los mismos signos de discontinuacin que el grupo placebo y los sntomas en el grupo de paroxetina haban desaparecido. No se observ efecto de discontinuacin con agomelatina en este periodo de dos semanas de discontinuacin. En el ao en curso, la publicacin de otros trabajos han seguido completando el conocimiento cientfico y clnico de la agomelatina: Un estudio doble ciego aleatorizado en grupos paralelos con 238 pacientes diagnosticados de trastorno depresivo mayor y tratados con 25-50 mg/da de agomelatina mostr una mejora de 3,44 puntos en la HAM-D (p< 0,001) tanto en pacientes moderados como en graves.107 Un reciente estudio doble ciego controlado con placebo, puso de manifiesto la eficacia a largo plazo de agomelatina al disminuir la tasa de recadas de forma significativa frente a placebo (21,7% agomelatina frente a 46,6% placebo (p= 0,0001).108 Otro estudio reciente en 15 pacientes con depresin mayor ha mostrado que la mejora del sueo NO-REM con agomelatina se asocia a la mejora del estado del nimo y precede habitualmente a la normalizacin del sueo REM inducida por el tratamiento.109 En un estudio polisomnogrfico abierto sobre 15 pacientes con trastorno depresivo mayor se ha mostrado que 25 mg/da de agomelatina incrementan la cantidad del sueo de onda delta en pacientes depresivos y normaliza la distribucin de las ondas lentas y el poder delta sin modificar el sueo REM.110 En un estudio abierto con 25 mg/da de agomelatina sobre 35 pacientes con trastorno depresivo estacional durante 14 semanas, se obtuvo una tasa de respuesta del 75,7% y una tasa de remisin de 70,3% en la muestra con intencin de tratar para las medidas ms importantes de resultados. Estos resultados sugieren una clara eficacia de la agomelatina en el trastorno depresivo estacional que habr de comprobarse en estudios controlados.111

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Un estudio abierto apoya la eficacia de 25 mg/da de agomelatina en la depresin bipolar I combinada con litio (14 pacientes) y valoproamida (7 pacientes) y propone un ensayo clnico controlado para comprobarlo.112

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