BAB I TINJAUAN PUSTAKA

I. PENDAHULUAN Artritis pirai (gout) adalah kelompok penyakit heterogen sebagai akibat deposisi kristal monosodium urat (MSU) pada jaringan atau akibat supersaturasi asam urat di dalam cairan ekstraseluler. Penyakit ini sering menyerang pria paruh baya hingga manula dan wanita postmenopause. Manifestasi klinik deposisi urat meliputi artritis gout akut dan kronik yang episodik, akumulasi kristal pada jaringan yang merusak tulang (tofi), batu asam urat dan nefropati gout. Gangguan metabolisme yang mendasari gout adalah hiperurisemia (peninggian kadar urat lebih dari 7,0 ml/dl pada pria dan 6,0 mg/dl pada wanita). II. PATOGENESIS Onset serangan gout akut berhubungan dengan perubahan kadar asam urat serum, meninggi ataupun menurun. Pada kadar urat serum yang stabil, jarang terjadi serangan. Pada manusia, asam urat diekskresikan sebagai produk akhir metabolisme purin. Dalam tubuh manusia terdapat hanya sedikit enzim urikase yang mengkatalisis degradasi asam urat menjadi allantoin. Purin dalam tubuh didapat dari konsumsi diet purin dan sintesis purin endogen. Purin yang dihasilkan ini akan menjadi bagian dari asam nukleat. Dalam katabolisme, purin akan didegradasi menjadi asam urat dengan perantaraan enzim xantin oksidase.

Sintesis purin

Nukleotida purin dalam tubuh

As.Nukleat Jaringan

Diet purin

Purin

Asam urat

Urikolisis intestinal

Ekskresi Renal

Penurunan kadar urat dalam serum juga dapat mencetuskan pelepasan kristal MSU dari depositnya dalam tofi (crystall shedding). Pada beberapa pasien gout atau hiperurisemia asimptomatik, kristal MSU ditemukan pada sendi metatarsofalangeal dan lutut yang sebelumnya tidak pernah mendapat serangan akut. Penurunan temperatur, pH, dan kelarutan urat juga berpengaruh dalam timbulnya serangan gout akut. Menurunnya kelarutan sodium urat pada temperatur lebih rendah pada sendi perifer seperti kaki dan tangan dapat menjelaskan mengapa kristal MSU diendapkan pada kedua tempat tersebut.. Predileksi untuk pengendapan kristal MSU pada metatarsofalangeal I (MTP I) juga berhubungan dengan trauma ringan yang berulang-ulang pada daerah tersebut. Kecepatan difusi molekul urat dari ruang sinovial ke dalam plasma hanya setengah dari kecepatan difusi air. Dengan demikian, konsentrasi urat dalam cairan sendi seperti MTP I menjadi seimbang dengan urat dalam plasma pada siang hari selanjutnya bila cairan sendi diresorbsi waktu berbaring, akan terjadi peningkatan kadar urat lokal. Fenomena ini dapat menerangkan terjadinya awitan gout akut pada malam hari.

Inflamasi merupakan reaksi penting pada artritis gout. Reaksi ini adalah pertahanan tubuh non-spesifik untuk menghindari kerusakan jaringan akibat agen penyebab. Tujuan dari proses inflamasi adalah: menetralisir agen penyebab mencegah perluasan dari agen penyebab ke jaringan yang lebih luas.

Inflamasi pada artritis gout akut adalah akibat penumpukan agen penyebab yaitu kristal MSU pada sendi. Mekanisme ini diduga disebabkan oleh mediator kimia dan selular. Pengeluaran berbagai mediator peradangan akibat aktivasi melalui berbagai jalur, antara lain aktivasi komplemen dan selular

MEKANISME INFLAMASI PADA GOUT

III. MANIFESTASI KLINIK Manifestasi klinik gout terdiri dari artritis gout akut, gout interkritikal, dan gout menahun dengan tofi, yang merupakan tiga tahapan klasik dari progresifitas penyakit deposisi kristal urat. Artritis Gout Akut (Acute Gouty Arthritis) Radang sendi pada stadium ini sangat akut dan timbul sangat cepat dalam waktu singkat. Pasien tidur tanpa gejala apa-apa, tiba-tiba terbangun di tengah malam karena rasa sakit yang hebat hingga tidak dapat berjalan. Gejala biasanya bersifat monoartikuler dengan keluhan utama berupa nyeri, bengkak, terasa hangat, merah, dengan gejala sistematik berupa demam, menggigil, dan merasa lelah. Pada laki-laki, onset terutama terjadi pada dekade empat sampai enam, sedangkan pada wanita, pada dekade enam hingga delapan. Onset sebelum usia 30 tahun pada wanita premenopause harus menimbulkan kecurigaan adanya kelainan defek enzim yang diturunkan, penyakit ginjal yang toksik ataupun yang diturunkan, atau induksi oleh obat dan bahan toksik lain. Lokasi yang paling sering adalah MTP I yang biasanya disebut podagra. Apabila proses penyakit berlanjut dapat terkena sendi lain yaitu pergelangan tangan dan kaki, lutut, jari, dan siku. Serangan akut ini sembuh secara spontan dalam beberapa hari sampai beberapa minggu, rekurensi multipel, dapat mengenai beberapa sendi. Pada serangan akut yang ringan, keluhan dapat hilang dalam beberapa jam atau hari. Serangan berat dapat berlangsung berhari-hari sampai beberapa minggu.

III. MANIFESTASI KLINIK Manifestasi klinik gout terdiri dari artritis gout akut, gout interkritikal, dan gout menahun dengan tofi, yang merupakan tiga tahapan klasik dari progresifitas penyakit deposisi kristal urat. Artritis Gout Akut (Acute Gouty Arthritis) Radang sendi pada stadium ini sangat akut dan timbul sangat cepat dalam waktu singkat. Pasien tidur tanpa gejala apa-apa, tiba-tiba terbangun di tengah malam karena rasa sakit yang hebat hingga tidak dapat berjalan. Gejala biasanya bersifat monoartikuler dengan keluhan utama berupa nyeri, bengkak, terasa hangat, merah, dengan gejala sistematik berupa demam, menggigil, dan merasa lelah. Pada laki-laki, onset terutama terjadi pada dekade empat sampai enam, sedangkan pada wanita, pada dekade enam hingga delapan. Onset sebelum usia 30 tahun pada wanita premenopause harus menimbulkan kecurigaan adanya kelainan defek enzim yang diturunkan, penyakit ginjal yang toksik ataupun yang diturunkan, atau induksi oleh obat dan bahan toksik lain. Lokasi yang paling sering adalah MTP I yang biasanya disebut podagra. Apabila proses penyakit berlanjut dapat terkena sendi lain yaitu pergelangan tangan dan kaki, lutut, jari, dan siku. Serangan akut ini sembuh secara spontan dalam beberapa hari sampai beberapa minggu, rekurensi multipel, dapat mengenai beberapa sendi. Pada serangan akut yang ringan, keluhan dapat hilang dalam beberapa jam atau hari. Serangan berat dapat berlangsung berhari-hari sampai beberapa minggu. III. MANIFESTASI KLINIK Manifestasi klinik gout terdiri dari artritis gout akut, gout interkritikal, dan gout menahun dengan tofi, yang merupakan tiga tahapan klasik dari progresifitas penyakit deposisi kristal urat.

Artritis Gout Akut (Acute Gouty Arthritis) Radang sendi pada stadium ini sangat akut dan timbul sangat cepat dalam waktu singkat. Pasien tidur tanpa gejala apa-apa, tiba-tiba terbangun di tengah malam karena rasa sakit yang hebat hingga tidak dapat berjalan. Gejala biasanya bersifat monoartikuler dengan keluhan utama berupa nyeri, bengkak, terasa hangat, merah, dengan gejala sistematik berupa demam, menggigil, dan merasa lelah. Pada laki-laki, onset terutama terjadi pada dekade empat sampai enam, sedangkan pada wanita, pada dekade enam hingga delapan. Onset sebelum usia 30 tahun pada wanita premenopause harus menimbulkan kecurigaan adanya kelainan defek enzim yang diturunkan, penyakit ginjal yang toksik ataupun yang diturunkan, atau induksi oleh obat dan bahan toksik lain. Lokasi yang paling sering adalah MTP I yang biasanya disebut podagra. Apabila proses penyakit berlanjut dapat terkena sendi lain yaitu pergelangan tangan dan kaki, lutut, jari, dan siku. Serangan akut ini sembuh secara spontan dalam beberapa hari sampai beberapa minggu, rekurensi multipel, dapat mengenai beberapa sendi. Pada serangan akut yang ringan, keluhan dapat hilang dalam beberapa jam atau hari. Serangan berat dapat berlangsung berhari-hari sampai beberapa minggu.

Faktor pencetus serangan akut antara lain berupa trauma lokal, diet tinggi purin, konsumsi alkohol berlebihan, kelelahan fisik, stres, tindakan operasi, penyakit-penyakit seperti infark miokardium dan stroke, pemakaian obat diuretik tiazid, pemakaian imunosupresan siklosporin, dan penghentian terapi adrenocorticotropic hormone (ACTH) dan glukokortikoid. Penurunan asam urat secara mendadak dengan alopurinol atau obat urikosurik (terapui hipourisemik) juga dapat menimbulkan kekambuhan. Setelah pulih, pasien masuk pada fase asimptomatik yang disebut periode interkritikal. Hilangnya gejala secara total selama periode interkritikal adalah gambaran penting dalam diagnosis gout. Stadium Interkritikal (Intercritical Gout and Reccurent Episodes) Stadium ini merupakan kelanjutan stadium akut dimana terjadi periode asimptomatik. Walaupun secara klinik tidak ditemukan tanda radang akut, namun pada aspirasi sendi ditemuakn kristal MSU. Hal ini menunjukkan bahwa proses inflamasi tetap berlanjut, walaupun tanpa keluhan. Tanpa terapi, sebagian besar penderita akan mengalami serangan kedua dalam jangka waktu 1 hingga 2 tahun. Tanpa penanganan yang baik dan pengaturan asam urat yang tidak benar, maka keadan interkritik akan berlanjut menjadi stadium menahun dengan pembentukan tofi. Artritis Gout Menahun (Chronic Tophaceus Gout) Stadium ini ditandai dengan deposisi urat solid (tofi) pada jaringan ikat, disertai proses artropati destruktif. Stadium ini umumnya terjadi pada pasien yang mengobati sendiri penyakitnya sehingga dalam waktu lama tidak berobat secara teratur ke dokter. Artritis gout menahun biasanya disertai tofi yang banyak dan terdapat poliartrikular. Tofi ini sering pecah dan sulit sembuh dengan obat. Kadang-kadang dapat timbul infeksi sekunder. Lokasi tofi paling sering pada cuping telinga, MTP I, olekranon, tendon Achilles, dan jari tangan. Pada stadium ini kadang-kadang disertai batu saluran kemih sampai penyakit ginjal menahun.

IV. DIAGNOSIS LABORATORIUM Manifestasi klinis yang mengarah ke diagnosis gout harus dikonfirmasi dengan aspirasi cairan sendi atau deposit tofi. Pada serangan gout akut, ditemukan kristal MSU yang sebagian besar terletak intraseluler. Cairan terlihat berawan (cloudy) oleh karena leukosit, dan kristal dalam jumlah besar membuat cairan terlihat seperti pasta tebal berwarna pucat (thick pasty or chalky joint fluid). Infeksi bakteri dapat ditemukan bersamaan dengan kristal urat. Jika ada kecurigaan ke arah artritis septik, cairan harus dikultur. Kristal MSU dapat ditemukan pada artrosentesis sendi MTP I dan lutut yang sedang tidak dalam serangan gout akut. Teknik ini berguna untuk menegakkan diagnosis gout interkritikal (gout between attacks). Kadar asam urat dalam serum dapat normal atau rendah saat serangan akut. Hal ini berhubungan dengan terapi hipourisemik atau obat-obatan lain yang menurunkan kadar asam urat. Tetapi, asam urat dalam serum hampir selalu meningkat dan dapat digunakan untuk melihat kemajuan terapi hipourisemik. Kadar asam urat dalam urin 24 jam berguna untuk menentukan risiko litiasis, menentukan produksi asam urat yang berlebih (overproduction) atau ekskresi asam urat yang kurang (underexcretion), danmenetukan regimen terapi hipourisemik yang akan digunakan. Jika ekskresi asam urat >800 mg per 24 jam

pada diet reguler, kita harus memikirkan penyebab produksi purin yang berlebih. Urinalisis, Blood Urea nitrogen (BUN), hitung leukosit, dan profil lipid berguna dala menentukan kemungkinan sekuel serangan gout dan penyakit-penyakit lain yang memerlukan terapi. V. GAMBARAN RADIOLOGIS Gambaran radiologis yang khas pada artritis gout menahun (chronic tophaceus gout) adalah perubahan kistik, erosi berbatas tegas yang dideskripsikan sebagai punched out lesions dan penggir tulang yang overhanging (Martels sign atau G sign). Gambaran ini berhunbungan dengan kalsifikasi jaringan lunak. Tetapi, gambaran radiografis serupa juga dapat ditemui pada osteoartritis erosif, artripati apatit destruktif, dan rheumatoid arthritis.

VI. DIAGNOSIS Diagnosa pasti ditentukan dengan menemukan kristal MSU dalam tofi. Akan tetapi tidak semua pasien memiliki tofi. Oleh karena itu, kombinasi dari penemuan-penemuan ini dapat dipakai untuk menegakkan diagnosis: riwayat inflamasi klasik artritis monoartikuler, secara khusus pada sendi MTP I;

didikuti oleh stadium interkritik yang asimptomatik; resolusi sinovitis yang cepat dengan pengobatan kolkisin (hilangnya gejala inflamasi dalam waktu 7 hari); hiperurisemia.

Kadar asam urat yang normal tidak dapat menyingkirkan diagnosis gout. Walaupun hiperurisemia dan gout mempunyai hubungan kausal, keduanya adalah fenomena yang berbeda. Bila hanya ditemukan artritis pada pasien dengan hiperurisemia, tidak dapat langsung didiagnosis sebagai gout.

VII. KEADAAN-KEADAAN YANG BERHUBUNGAN DENGAN GOUT UROLITIASIS dan GOUT Terjadinya batu asam urat dihubungkan dengan ekskresi asam urat yang meningkat. Keadaan yang mempengaruhi terjadinya hiperurikosuria antara lain defek enzimatik, kelainan hematologis yang menyebabkan biosintesis purin yang meningkat, diet tinggi purin, dan penggunaan obat urikosurik. Volume urin yang berkurang pada penderita pasca kolostomi dan pada orang-orang yang tinggal di daerah beriklim panas juga berkontribusi terhadap pembentukan batu asam urat. pH urin yang rendah pada penderita gout adalah faktor predisposisi lain yang menyebabkan urolitiasis asam urat. fosfat yang seringkali berinti asam urat. NEFROPATI GOUT Hiperurisemia dapat mempengaruhi ginjal melalui: deposisi kristal urat di interstisial ginjal (urate nephropathy), deposisi kristal asam urat di tubulus koligentes (uric acid nephropathy), Pada 80% penderita gout, batu yang ditemukan adalah asam urat, sisanya adalah batu kalsium oksalat atau kalsium

urolitiasis asam urat.

HIPERURISEMIA dan GOUT SEBAGAI AKIBAT OBAT, TOKSIN, KEADAAN FISIOLOGIS ABNORMAL, atau PENYAKIT LAINNYA Obat Terapi diuretik adalah penyebab tersering dari hiperurisemia sekunder. Mekanisme retensi urat pada penerima terapi diuretik adalah peningkatan reabsorpsi sodium dan asam urat yang meningkat. Obat lain yang dapat menyebabkan hiperurisemia adalah salisilat. Salisilat dosis rendah (<2 g/hari) dapat menyebabkan retensi asam urat. Dosis >3g/hari menyebabkan supresi reabsorpsi dan sekresi asam urat, hasilnya adalah urikosuria. Obat anti Tbc pirazinamid dan etambutol menurunkan renal clearance asam urat, begitu juga dengan asam nikotinat. Asam nikotinat dan warfarin dapat menstimulasi sintesis purin endogen. Siklosporin dapat mengganggu ekskresi urat dengan cara mengganggu filtrasi di ginjal dan meningkatkan reabsorpsi urat di tubulus. Siklosporin juga menyebabkan fibrosis interstisial ginjal kan kerusakan arteriolanya, sehingga menyebabkan penurunan fungsi ginjal. Toksin Etanol dapat meningkatkan katabolisme nukleotida sehingga produksi asam urat meningkat. Timbal (Pb) dapat mengurangi klirens ginjal. Starvasi Retensi urat berhubungan dengan ketosis, khususnya konsentrasi hidroksibutirat dan asetoasetat. Gout juga sering diderita pasien gagal ginjal kronis yang menjalani hemodialisa. Penyakit lain Leukemia, metaplasia mieloid , polisitemia vera, multiple myeloma menyebabkan peningkatan turnover sel dan asam nukleat sehingga menyebabkan

hiperurisemia. Penyakit lain yang berhubungan dengan hiperurisemia adalah hemoglobinoparti, anemia pernisiosa, karsinoma disseminata, hiperparatiroid, psoariasis, Down syndrome, sistinuria, Pagets disease, Bartters symdrome. Obesitas, hiperlipidemia, hipertensi, dan aterosklerosis dikatakan menjadi faktor risiko munculnya gout. Obesitas menyebabakn penurunan klirens asam urat dan peningkatan produksi asam urat. Hipertensi esensial mengggambarkan adanya nefrosklerosis tahap awal. Tetapi, keempat hal ini berhubungan dengan keadaan sindroma metabolik. Klirens asam urat yang menurun adalah bagian dari sindroma metabolik yaitu hiperinsulinemia dan resistensi terhadap insulin, indeks massa tubuh yang meningkat, obesitas abdominal, hipertrigliseridemia, peningkatan apolipoprotein B dan VLDL, penurunan HDL, hipertensi, dan penyakit jantung koroner. VIII. PENATALAKSANAAN

DAFTAR PUSTAKA

Becker, MA. Clinical Gout and The Pathogenesis of Hyperuricemia. In Arthritis and Allied Conditions, A Textbook of Rheumatology 14th ed. Usa: Lippincott William& Wilkins; 2001.p2281-2307. Reginato, AJ. Gout and Other Crystal Arthropathies. In Harrisons Principles of Internal Medicine 16th ed. volume II. USA: McGraw-Hill Companies; 2005. p 2046-2050. Tehupeiory, ES. Artritis Pirai (Artritis Gout).Dalam Buku Ajar lmu Penyakit Dalam Jilid II. Edisi 4. Jakarta : Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI ; 2006.hal 1218-1220. Terkeltaub, RA. Gout. In The New England Journal of Medicine; 2003.p.16471655. Downloaded from www.nejm.org on July 1, 2007 Terkeltaub, RA. Pathogenesis and Treatment of Crystall-Induced Inflammation. In Arthritis and Allied Conditions, A Textbook of Rheumatology 14th ed. Usa: Lippincott William& Wilkins; 2001. p.2329-2343.