Revista mdica de Chile

versin impresa ISSN 0034-9887

Rev. md. Chile v.128 n.12 Santiago dic. 2000

doi: 10.4067/S0034-98872000001200009

Clulas natural killer y el sistema inmune innato en la patologa infecciosa

Natural Killer cells and the innate immune system in infectious diseases
Cecilia Seplveda C, Javier Puente P. Natural killer (NK) cells form a unique third group of lymphocytes that differs from T and B cells in surface phenotype, target cell recognition and function. NK cells have two relevant functions, related to the innate immune response against pathogens microorganisms. One is cytotoxicity, mediated by the recognition and lysis of target cells such as virus and bacteria infected-cells. The second NK cell function is to produce cytokines, mainly IFN-g, that can modulate innate and specific immune responses. Cytotoxicity and cytokine secretion contribute to host resistance against microorganisms and both functions are significantly altered in infectious diseases (Rev Md Chile 2000; 128: 1361-70). (Key-words: Cytokines; Killer cells; Lymphocytes). Recibido el 6 de abril, 2000. Aceptado en versin corregida el 7 de agosto, 2000. Trabajo financiado Proyecto FONDECYT 197-0226. Unidad de Inmunologa, Departamento de Medicina. Hospital Clnico. Laboratorio de Inmunobioqumica, Departamento de Bioqumica y Biologa Molecular. Facultad de Ciencias Qumicas y Farmacuticas. Universidad de Chile. Las clulas natural killer (NK) son una tercera poblacin de linfocitos, diferentes a los linfocitos B y linfocitos T y pertenecen al sistema inmune innato (SII). Provienen de la mdula sea y se encuentran en la sangre y tejidos linfticos, especialmente el bazo; se caracterizan morfolgicamente por ser mayoritariamente linfocitos grandes con grnulos citoplasmticos1,2. Su fenotipo caracterstico en reposo es: TCR-, BCR-, CD3-, CD16+, CD56+ (Tabla 1); es decir, no presentan los

receptores de los linfocitos del sistema inmune especfico (SIE). Son una sub-poblacin altamente heterognea, cuyas principales funciones son la citotoxicidad y la secrecin de citoquinas2-4. Las clulas NK se activan a travs del contacto con clulas sensibles o clulas blanco o por la accin de mediadores solubles, principalmente citoquinas. Citotoxicidad mediada por las clulas NK. La funcin citotxica es la ms reconocida de stas clulas y la ejercen sobre diferentes tipos celulares: clulas tumorales, clulas transformadas por virus, clulas infectadas con bacterias y otros patgenos, lo que les confiere un amplio papel defensivo, frente a enfermedades neoplsicas e infecciosas2,5. La citotoxicidad mediada por las clulas NK es de dos tipos: a) Citotoxicidad natural, la ejercen sobre clulas a travs de un reconocimiento aun no del todo comprendido, pero que es espontneo y no requiere activacin previa. Este tipo de citotoxicidad, es adems independiente del reconocimiento antignico mediado por los receptores especficos del antgeno presentes en los linfocitos T y B, y de los complejos mayores de histocompatibilidad (MHC) presentes en las clulas presentadoras del antgeno3,6; aun cuando, como se ver a continuacin, este concepto est empezando a cambiar. b) Citotoxicidad dependiente de anticuerpos (ADCC), que ha sido la ms estudiada y es dependiente del receptor Fc de baja afinidad de inmunoglobulinas de tipo G, RFcK o CD16, el cual funciona reconociendo la fraccin Fc de los anticuerpos que recubren a la clula blanco lo que les permite activarse y lisar a la clula blanco3,6. La molcula CD56, es una molcula de adhesin cuyos ligandos o bien anticuerpos anti-CD56 no provocan la activacin de stas clulas. Los mecanismos utilizados para lisar a las clulas blanco los podemos tambin resumir en dos tipos: mecanismo membranoltico y mecanismo de muerte celular programada o apoptosis; generalmente en la lisis de cualquier determinada clula blanco ocurre una mezcla de los dos. El mecanismo membranoltico se caracteriza por la secrecin de componentes citotxicos de los grnulos de las clulas NK, postcontacto con la clula blanco, como la protena formadora de poro o perforina, que forma poros en la superficie de la clula blanco, adems se secretan granzimas, que son enzimas proteolticas que se encuentran en los grnulos2,3. El mecanismo de apoptosis, descrito ms recientemente, se basa en la interaccin principalmente de la protena FasL, (CD95L), inducida post-contacto con la clula blanco, y Fas (CD95) que la debe expresar la clula blanco. La activacin de Fas, inicia el mecanismo de apoptosis en la clula blanco3. Si bien la citotoxicidad natural mediada por las clulas NK es un hecho conocido, los mecanismos que intervienen en esta accin no lo son an. Se han descrito muchos receptores que permiten la activacin de las clulas NK, o sea receptores que al ser activados ponen en marcha la maquinaria citotxica de estas clulas, algunos de los cuales junto a las propiedades generales de las clulas NK humanas aparecen en la Tabla 13,6; sin embargo, la mayor especificidad en el reconocimiento de la clula blanco ha provenido de los receptores de inhibicin de las clulas NK6. Estos receptores se caracterizan por interactuar con diversos tipos de complejos de histocompatibilidad clase I, MHC-I,

transmitiendo una seal de inhibicin de la citotoxicidad que prima sobre la activacin. Esto quiere decir que si se enfrentan receptores de activacin e inhibicin simultneamente, la respuesta es de inhibicin de la citotoxicidad6. Existen dos grandes familias de estos inhibidores, los de tipo lectinas, cuyo principal exponente es CD94/NKG2A y los del tipo similar a inmunoglobulinas, cuyos principales ejemplos son los denominados KIR (Killer inhibitory receptor)6. Las clulas NK reconocen determinados segmentos de estos complejos y no es totalmente claro si es necesario para ello la existencia del pptido antignico. Estos ltimos resultados dan un fuerte apoyo a dos de las acciones ms reconocidas de las clulas NK como son las actividades anti-virales y anti-neoplsicas. En ambas situaciones, y por mecanismos diferentes, puede disminuir la expresin de los MHC, es decir se remueve la seal inhibitoria, lo que deja libre la posibilidad de activacin y lisis (Figura 1). Esta menor presentacin antignica por parte de las clulas tumorales o transformadas por virus, representa uno de sus principales mecanismos de evasin de la respuesta inmune especfica.

Se ha observado adems, por anlisis in vitro, que muchas clulas tumorales expresan tipos de MHC-I que los protegen de la lisis de las clulas NK en base al mecanismo mencionado, situacin que se est empezando a incorporar como una nueva posibilidad de evasin de la respuesta inmune7.

FIGURA 1. La activacin conjunta de receptores de activacin y de inhibicin de las clulas NK resulta en inhibicin de la citotoxicidad. A.Reconocimiento del MHC-I, por el receptor de inhibicin, inhibe el mecanismo ltico protegiendo a la clula hospedera de la lisis an cuando est tambin activado el receptor de activacin. B.- Si la clula blanco pierde o se altera la expresin del MHC-I, se pierde la accin inhibitoria, prevaleciendo la accin citotxica. MHC-I y pptido antignico Ligando Activador. Receptor de inhibicin Receptor de activacin.

Secrecin de citoquinas. Las clulas NK al ser activadas secretan diferentes citoquinas al medio (Tabla 1)2,4,9, este mecanismo les permite participar en mltiples respuestas defensivas fisiolgicas o patolgicas. Se ha demostrado la existencia de dos subtipos de clulas NK: NK1 y NK2, que secretan diferentes patrones de citoquinas, que en algunos casos se repiten, pero que destacan en las NK1 la expresin de IFN-K y en las NK2 IL-5, lo que sugiere un posible papel diferencial en la respuesta inflamatoria innata y en sus efectos sobre la respuesta adaptativa4. Clulas NK y respuesta innata anti-infecciosa. La accin del SII, como mecanismo defensivo contra una gran variedad de microorganismos patgenos, ha ido adquiriendo un creciente inters en el ltimo tiempo. Este mecanismo defensivo, que es previo a la participacin del SIE, tiene la capacidad no slo de iniciar la respuesta defensiva contra los microorganismos patgenos, sino que tambin la de guiar a la respuesta especfica posterior8,9. Son muchos los elementos participantes; clulas como macrfagos, neutrfilos y clulas NK, y los mediadores liberados por stas clulas. Estos mediadores, especialmente las denominadas citoquinas innatas, producidas por el SII, son las principales encargadas de estimular la respuesta inicial y la posterior respuesta especfica8,9. La importancia del SII radica en que aun cuando este sistema puede ser incapaz de eliminar a los patgenos, logra por un lado atenuar su proliferacin y adems generar las seales de peligro adecuadas que permitan la participacin del SIE, y ambos en conjunto, erradicar al patgeno. La participacin anti-microbiana de las clulas NK, se puede resumir en sus dos principales funciones antes mencionadas:

a) Secrecin de citoquinas: accin de citoquinas innatas. Aun cuando la funcin ms caracterstica asociada a las clulas NK es la citotoxicidad, en el caso de su actividad anti-microbiana resulta fundamental la funcin secretora de citoquinas, principalmente en respuesta a la accin estimuladora de la IL-12. La descripcin y participacin de la IL12 que presenta un papel central en la inter-relacin SIISIE ha sido uno de los casos ms estudiados. La molcula de IL-12 es un heterodmero de 70 kDa (p70) formado por dos cadenas polipeptdicas glicosiladas de aproximadamente 40 y 35 kDa8. Esta conformacin ya la convierte en una citoquina excepcional, pues la gran mayora de las citoquinas son cadenas polipeptdicas nicas y de bajo peso molecular. La IL-12 es producida por clulas fagocticas, clulas dendrticas, clulas de Langerhans y linfocitos B9,20. Su produccin por parte de los monocito/macrfagos y otras clulas presentadoras de antgeno, es fuertemente estimulada por algunos tipos de bacterias, productos bacterianos, parsitos intracelulares y virus y adems por la interaccin especfica entre la clula presentadora del antgeno (CPA) y los linfocitos T, en que la interaccin CD40CD40L resulta esencial9. Entre las principales funciones de la IL-12 se pueden mencionar: i) la induccin de la sntesis de IFN-K por parte de las clulas NK y clulas T; esta accin requiere adems la cooperacin de otras citoquinas proinflamatorias innatas como IL-1, TNF-E, IL-15, requeridas para una ptima produccin de IFN-K8,9; el IFN-K activa a su vez a los macrfagos, permitindoles deshacerse de los patgenos intracelulares mediante no slo el aumento de su actividad fagoctica y bactericida, con la mayor produccin de metabolitos reactivos del oxgeno y xido ntrico (NO), sino que tambin aumentando la capacidad de los macrfagos de producir IL-12, generando una muy efectiva retroalimentacin positiva, (Figura 2, Etapas I y II)10. ii) La induccin de una respuesta especfica de tipo T "helper" 1 (Th1); la presencia, en este caso, de IL-12 e IFN-K, durante el proceso de expansin de las clulas T, influye la capacidad de las clulas Th a diferenciarse hacia la serie Th1, que es la efectiva en la resistencia a patgenos intracelulares8,20. La participacin de las clulas NK es relevante en los primeros eventos de la respuesta defensiva, y ocurre a travs de la secrecin de IFN-g, que como ya se mencion provoca la activacin de los macrfagos y el desarrollo preferencial de la respuesta antgeno especfica mediada por los linfocitos Th1. Mientras las clulas NK, son inicialmente la fuente de IFN-K, esta citoquina es masivamente producida posteriormente por la respuesta inmune especfica a travs de los linfocitos T CD4 y CD88. Entre los ejemplos mejor conocidos que responden de acuerdo a este patrn, en modelos animales, se encuentran las infecciones provocadas por Listeria monocytogenes, Mycobacterium bovis, Toxoplasma gondii y el producto bacteriano lipopolisacrido (LPS)8,9,11. Adems in vitro, clulas sanguneas mononucleares, que producen muy bajas cantidades de IL-12, aumentan significativamente esta produccin por la estimulacin bacteriana (S. aureus, preparaciones de estreptococo, como OK432, Mycobacterioum tuberculosis, Salmonella typhi) y por LPS12,13. La IL-12 participa en la generacin de la respuesta especfica Th1, que son clulas productoras de IFN-K e IL-1, favoreciendo la inmunidad mediada por clulas, la activacin de los macrfagos y la generacin de anticuerpos opsonizantes. Los mismos monocito-

macrfagos productores de las citoquinas pro-inflamatorias, producen tambin las citoquinas antiinflamatorias IL-10, TGF- e IL-6. Estas citoquinas en general atenan la respuesta del macrfago activado, oponindose a la accin de las citoquinas pro-inflamatorias. El xito por lo tanto de la respuesta inmune, depender del resultado del balance entre la produccin de citoquinas pro-inflamatorias y antiinflamatorias. b) Citotoxicidad. La citotoxicidad natural de las clulas NK puede ser estimulada por diversos factores en el proceso infeccioso bacteriano. En primer lugar, por las citoquinas derivadas de los macrfagos, especialmente IL-1214; adems, el contacto directo con diversas bacterias puede estimular la citotoxicidad de las clulas NK incluso hacia clulas normalmente resistentes a su accin13,15. Por otra parte, se sabe desde hace mucho tiempo que las clulas NK lisan ms eficientemente a las clulas infectadas por bacterias que a sus contrapartes no infectadas. Clulas como fibroblastos o macrfagos infectados con Listeria monocytogenes, Mycobacterium avium, Legionella, Salmonella16-18, son lisados por las clulas NK con la consecuente liberacin de los patgenos intracelulares, quedando por lo tanto expuestos a todos los mecanismos anti-microbianos extracelulares. Es muy probable entonces que durante el proceso infeccioso ocurra una accin mixta de estimulacin: por un lado las citoquinas liberadas y conjuntamente la accin directa del patgeno. Se analizar brevemente el papel de las clulas NK en dos patologas infecciosas importantes, como el shock sptico y algunas infecciones virales, escogidas porque los autores han participado en investigacin en estos temas. Shock sptico. Pese a que an existen muchos vacos en la comprensin de este sndrome, el esquema de la Figura 2, (Etapas I, II y III) aporta los elementos que permiten un anlisis inicial integrado basado en el conocimiento del SII.

FIGURA 2. Esquema general de los primeros eventos de la participacin de parte del sistema inmune innato en respuesta a la accin de microorganismos patgenos (Etapas I y II). Etapa I, accin de los patgenos sobre los macrfagos; Etapa II, activacin y secrecin de citoquinas por parte de las clulas del SII. La etapa III, representa la etapa final, derivada de la persistente accin de las dos etapas anteriores y la generacin de diferentes mediadores endgenos causantes de dao a clulas y tejidos.

Citoquinas y schock sptico. Este cuadro se produce a consecuencia de la complicacin de una infeccin severa producida por diversos agentes infecciosos; en el caso de la infeccin bacteriana es ya un hecho establecido la participacin de diversos mediadores endgenos, destacando la elevacin plasmtica de un gran nmero de citoquinas: IL-1-, IL-6, 8, 10, 12, 15, 18; TNF-E e IFN-K derivados de los macrfagos, linfocitos y clulas NK por accin bacteriana o de productos bacterianos9,19,20. Esta participacin ha sido demostrada en base a los siguientes hechos: a) la administracin intravenosa de algunas de estas citoquinas, induce un cuadro similar al shock sptico en animales y humanos19. b) La utilizacin de anticuerpos anticitoquinas o de otros productos como receptores solubles para citoquinas o de antagonistas del receptor de citoquinas han dado promisorios resultados en modelos animales de sepsis en los cuales muchas variables pueden ser controladas, tales como: cepas genticamente puras e induccin de sepsis por dosis y tiempos de respuesta controlados de bacterias o productos bacterianos; sin embargo, en la patologa humana esto no ha sido posible; adems de la gran variabilidad del agente causante y de la respuesta individual, los pacientes tienen patologas asociadas diferentes y tratamientos farmacolgicos diferentes. En muchos casos, el cuadro de shock sptico se manifiesta con endotoxemia negativa, pues bastara una muy baja cantidad de endotoxina unida a su protena ligante para desarrollar la masiva respuesta observada en esta patologa. De este modo la cintica de expresin de las citoquinas puede ser muy variable y por lo tanto resulta de una alta complejidad la utilizacin de inmunoterapia. La inmunoterapia hasta ahora utilizada se ha basado principalmente en los anticuerpos monoclonales anti-LPS y anti-TNFE21,22, que no han tenido un efecto significativo como tratamiento en la patologa humana. c) La administracin de citoquinas anti-inflamatorias como tratamiento, que tambin han sido utilizadas con resultados positivos en los modelos animales19. Si bien el aumento de la secrecin de la gran diversidad de citoquinas antes mencionadas es un hecho concreto, no ha sido clara la correlacin entre el alza de determinadas citoquinas, la magnitud de este aumento y la gravedad del cuadro, en

general el el aumento simultneo de TNF-E, IL-1 e IL-6 aparece como de mal pronstico25. Particularmente interesantes resultan tambin algunos modelos animales como el de la reaccin de Shwartzman generalizada; se sabe en esta relacin que una primera dosis intradrmica de LPS, induce la produccin de IL-12, la cual estimula la produccin de IFN-K, presumiblemente por clulas NK, permitiendo a su vez la estimulacin de los macrfagos, una segunda estimulacin, i.v., de LPS provoca la masiva secrecin de TNF-E e IL-1 que median los efectos letales de este tratamiento32. Otro modelo experimental lo representa la accin conjunta nicamente de citoquinas estimuladoras, como IL-2 e IL-12 o IL-12 e IL-15, que provocan un cuadro de shock muy severo y fatal en modelos animales33. En ambos casos, la eliminacin previa de las clulas NK, provoca una significativa mejora del cuadro, sugiriendo un importante papel al IFN-K u otros mediadores producidos por stas clulas citotxicas32,33. Inmunosupresin y shock sptico: Una situacin paradojal observada en el shock sptico, es por un lado la muy alta produccin de citoquinas, ndice de una alta actividad de la respuesta inmune innata y especfica, y por otro un cuadro general de inmunosupresin. Entre las principales evidencias en relacin al shock sptico y a alteraciones en la respuesta inmune se encuentran: una menor respuesta a mitgenos de los linfocitos27, disminucin de la citotoxicidad de las clulas NK y ausencia de respuesta de estas clulas E inmuno-estimuladores in vitro28,29. Alteraciones en la citotoxicidad de las clulas NK son tambin comunes en otras situaciones severas como estrs fsico o sicolgico y quemaduras graves30,31 desconocindose en gran parte los mecanismos implicados en esta inmunosupresin. Es precisamente este fenmeno de inmunosupresin uno de los aspectos ms estudiados actualmente. Las clulas productoras de citoquinas, especialmente los macrfagos van sufriendo una suerte de agotamiento a medida que progresa el shock sptico, su grado de activacin y secrecin frente a diversos estmulos in vitro demuestra una progresiva disminucin de la respuesta23. De hecho, monocitos aislados de voluntarios normales luego de exposiciones experimentales a LPS in vivo, o bien de monocitos aislados de pacientes con shock sptico provocada por grmenes Gram negativos, tienen una reducida capacidad de secretar citoquinas pro-inflamatorias ex vivo; situacin que tambin puede ser reproducida totalmente in vitro23,24,26,34. Este fenmeno, en el caso del LPS que ha sido el ms estudiado, se denomina tolerancia al LPS. Esta tolerancia, por lo tanto, puede provocar proteccin al desarrollo del shock sptico; sin embargo es una situacin de alto riesgo frente a una segunda infeccin, por lo cual estos pacientes presentan un elevado riesgo de muerte por infecciones secundarias. Este estado "hipoinflamatorio" derivado del shock sptico, tambin se ha denominado "parlisis inmunolgica", indicativo de la severidad del cuadro. El fenmeno de tolerancia, puede ser explicado por una menor produccin de citoquinas pro-inflamatorias, especialmente IL-12, situacin que se ha observado tambin in vitro, en pacientes con shock sptico26,34. Dado el papel pivotal de la IL-12 en la orquestacin de la respuesta innata y adaptativa en respuesta a mltiples patgenos

(Figura 2), la supresin de sta citoquina es de una considerable significacin patolgica26,34. Las acciones nocivas de niveles elevados de las citoquinas sobre diversos sistemas es tambin un hecho establecido y que ha sido ampliamente tratado1. Un efecto que empieza a llamar la atencin, sobre todo para explicar efectos patolgicos de estos mediadores, es su accin inhibitoria y nociva sobre las clulas del sistema inmune propiamente tal y que podra explicar, al menos en parte, la inmunosupresin observada. Las citoquinas anti-inflamatorias IL-10 y TGF-, inhiben a los macrfagos, y linfocitos T; a las clulas NK slo TGF- las inhibe, lo que apoya el efecto inmunosupresor observado1,20,35. La persistente accin estimuladora de algunas de las citoquinas provoca en las clulas NK inactivacin y muerte celular36; as, el efecto conjunto in vitro de IL-12 e IL-15 o IL-2 e IL-12 por ejemplo, provoca esta respuesta que finalmente permite explicar el hecho fundamental de eliminar a las clulas citotxicas activadas a fin de evitar su accin sobre clulas normales36. Tambin los linfocitos T pueden sufrir activacin y muerte celular, fenmeno denominado activacin que induce muerte celular AIMC, en este caso la repetida estimulacin antignica, favorecida por algunas citoquinas como IL-2, provocan la muerte celular por apoptosis, se sabe adems, que el mecanismo de accin depende de la expresin de FasL (CD95L) en los linfocitos T1. Por lo tanto, las situaciones de activacin de la respuesta inmune en general puede conducir a la alteracin funcional o a la muerte celular; es decir, fenmenos descritos en el shock sptico y que nos permiten por lo menos dar una explicacin de la inmunosupresin observada. Infecciones virales: La funcin y respuesta de las clulas NK se ha evaluado en el contexto de un amplio rango de infecciones virales. En general la respuesta a la infeccin viral por parte de las clulas NK es muy similar a la descrita para la infeccin bacteriana. Citotoxicidad y accin de citoquinas. Las clulas NK lisan ms eficientemente a clulas infectadas y se activan por citoquinas liberadas por clulas infectadas5. En la mayora de los casos, se ha observado, a nivel experimental, un aumento de la actividad citoltica NK y de la produccin de IFN-K dentro de las primeras horas o das en el caso de la infecciones primarias, mientras que las respuestas inmunes adaptativas son de ms lenta aparicin. La respuesta inicial de secrecin de citoquinas es un hecho relevante en el inicio de la respuesta a la infeccin viral, si bien algunos virus responden generando IL-12 y la produccin de IFN-K (Figura 2). La generacin de IFNE/ y otras citoquinas es tambin relevante en la estimulacin de la citotoxicidad mediada por estas clulas. Inclusive el aumento de IFNE/ puede inhibir la produccin de IL-125. Recientemente en base a estudios in vitro se ha demostrado la importante participacin de IL-15 como respuesta de los linfocitos sanguneos perifricos a la infeccin por diversos tipos de virus, como herpes (HHV-6, HHV-7, HSV, EBV), virus respiratorio sincicial, virus de la estomatitis vesicular, virus influenza, reovirus y virus Sendai). En todos estos casos hay una significativa estimulacin de la citotoxicidad de las clulas NK en respuesta a la IL-15. Esta citoquina la produciran principalmente los monocitos44.

El uso de modelos animales deficientes en clulas NK ha sido muy til en el estudio del rol de stas clulas en la defensa inmune contra mltiples agentes virales. Los estudios en humanos sugieren un rol vital de las clulas NK en la defensa del individuo contra el virus de inmunodeficiencia humana, herpesvirus, virus de hepatitis B y C, y otros virus. Se ha descrito un paciente que tena una deficiencia relativamente selectiva de clulas NK, el cual sufri infecciones virales secuencialmente con virus varicela zoster, luego citomegalovirus, luego virus herpex simplex37. Por otra parte, diversas infecciones virales se han asociado con defectos inmunolgicos transitorios o persistentes que involucran a las clulas NK. As, por ejemplo, es conocido que post-sarampin se produce un estado transitorio de inmunosupresin que afecta principalmente a las clulas T, pero tambin esta infeccin viral puede anular la actividad funcional de las clulas NK38. En sujetos con infeccin crnica por virus de Epstein Barr se han descrito defectos persistentes de la funcin de clulas NK, asociados a otros defectos inmunolgicos, constituyendo este un buen ejemplo de una inmunodeficiencia secundaria causada por una infeccin viral39. En la infeccin por citomegalovirus, se ha comunicado que algunos sujetos pueden tener nmeros elevados de clulas NK circulantes, con actividad supresora in vitro40. Recientemente, se ha descubierto que el virus herpes humano 6, agente causal de la rosola, infecta directamente las clulas NK, lo cual sugiere que en estos casos el virus puede suprimir el sistema inmune de manera significativa a travs de este mecanismo41. El rol de las clulas NK en la defensa contra el VIH-1 ha sido controvertido. Varios autores han demostrado una actividad citoltica natural deficiente en pacientes con SIDA y usualmente normal en pacientes portadores asintomticos del VIH-142. De acuerdo a nuestros estudios, realizados en pacientes chilenos infectados por VIH-1, no hemos encontrado diferencias significativas en el porcentaje de clulas NK en pacientes asintomticos y con SIDA, comparados con controles sanos. Sin embargo, los recuentos absolutos de estas clulas se encuentran significativamente ms bajos en los pacientes con SIDA, en tanto que la actividad citoltica est disminuida en todos los pacientes, independiente de la etapa de infeccin por VIH. Esta actividad citoltica disminuida puede revertirse con una mezcla del ionforo de calcio A23187 (Io) y el ster de forbol 12-3 tetradecanoilforbol-13-acetato (TPA), mezcla que es capaz de imitar la accin de los segundos mensajeros celulares, sugiriendo as que la infeccin por VIH-1 se asocia con una alteracin en los mecanismos responsables de la activacin inicial de la activacin de las clulas NK43. En resumen, las clulas NK tienen un papel importante en la defensa anti-infecciosa a travs de sus dos principales funciones, la citotoxicidad y la secrecin de citoquinas. Este ltimo aspecto aparece como el ms relevante en la interaccin del sistema innato con el sistema inmune especfico.

Correspondencia a: Dra. Cecilia Seplveda C. Unidad de Inmunologa. Departamento de Medicina. Hospital Clnico de la Universidad de Chile. e-mail: csepulve@machi.med.uchile.cl REFERENCIAS 1. Abbas A, Lichtman A, Pober J. En: Cellular and Molecular Immunology, W.Saunders & Company 1997; 213-30, 249-77, 27896. [ Links ] 2. Trinchieri G. Biology of natural killer cells. Adv Immunol 1989; 47: 187-375. [ Links ] 3. Leibson P. Signal transduction during natural killer cell activation: Inside the mind of a killer. Immunity 1997; 6: 655-61. [ Links ] 4. Peritt D, Robertson S, Gri G, Showe L, Aste-Amezaga M, Trinchieri G. Differentiation of human NK cells into NK1 and NK2 subsets. J Immunol 1999; 161: 5821-4. [ Links ] 5. Biron C, Nguyen K, Pien G, Cousens L, Salazar-Mather T. Natural killer cells in anti-viral defense: Function and regulation by innate cytokines. Ann Rev Immunol 1999; 17: 189-220. [ Links ] 6. Lanier L. Natural killer cell receptors. Ann Rev Immunol 1998; 16: 359-93. [ Links ] 7. Paul P, Rouass-Freiss N, Khalil-Daher Y, Moreau P, Riteau B, Le Gal F et al. HLA-G expression in melanoma: a way for tumor cells to escape from immunosurveillance. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 45105. [ Links ] 8. Trinchieri G, Scott P. Interleukin-12: E proinflammatory cytokine with immunoregulatory functions. Res Immunol 1995; 146: 42331. [ Links ] 9. Mosser D, Karp C. Receptor mediated subversion of macrophage cytokine production by intracellular pathogens. Curr Opin Immunol 1999; 11: 406-11. [ Links ] 10. Kubin M, Chow JM, Trinchieri G. Differential regulation of interleukin-12, tumor necrosis factor-E, and IL-1 production in human mieloid leukemia cell lines and peripheral blood mononuclear cells. Blood 1994; 83: 1847-55. [ Links ] 11. Wysocka M, Kubin L, Vieira Q, Ozmen L, Garotta G, Scott P et al. Interleukin-12 is required for interferon K production and lethality in lipopolysaccharide-induced shock in mice. Eur J Immunol 1995; 25: 672-6. [ Links ] 12. D Andrea A, Rengaraju M, Valiante M, Chehimi J, Kubin M, AsteAmezaga M et al. Production of natural killer cell stimulatory factor

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