APUNTES 2 BIOLOGA. lvaro.

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BIOSNTESIS DE CIDOS GRASOS

LOCALIZACIN Se sintetizan en el citoplasma. Estn agrupados en un complejo enzimtico, que se llama cido graso sintasa. ESTRUCTURA DE LAS CIDO GRASO SINTASAS

El complejo est formado por 7 porciones (polipptidos) (en bacterias y plantas). Una de las protenas de ese complejo es la protena portadora de acilos (ACP), que tiene un brazo largo, de 4-fosfopantetena, que lleva a los intermediarios de un centro activo a otro, de los 7 polipptidos. Por lo que no se liberan hasta que no se ha completado la sntesis. En los vertebrados y levaduras, tambin son complejos, pero su integracin es mayor. En levaduras, dos grandes polipptidos y en vertebrados una sola cadena de polipptidos.

FORMACIN DE MALONIL-COA La cadena de cidos grasos se construye por la adicin sucesiva de dos carbonos. Pero de las 8 unidades acetilo que haran falta para palmtico, slo una (la primera), procede directamente de acetil-CoA, las dems proceden de malonil.

El acetil-CoA est en la matriz. El citrato s que puede pasar a la membrana interna. Una vez en el citosol, por la citrato liasa se convierte en acetil-CoA y Oxalacetato. As, tenemos acetil-CoA en el citosol para la sntesis de cidos grasos. Este ciclo se llama citrato-piruvato. Necesitamos el acetil-CoA en el citosol para la biosntesis.

APUNTES 2 BIOLOGA. lvaro. PROTENA PORTADORA DE ACILOS (ACP)

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Dos caractersticas importantes: - Protena como punto de anclaje de cidos grasos - Emplea como poder reductor NADPH La Acetil-CoA-carboxilasa consta de; protena transportadora de biotina, biotina carboxilasa y transcarboxilasa. La biotina va a estar unida a una lisina. Primero, el grupo carboxilo del bicarbonato se pega a la biotina, es una reaccin que requiere ATP, por la biotina carboxilasa. Luego, ese carboxilo se transfiere a la acetilCoA para formar malonil-CoA y esto lo cataliza una transcarboxilasa.

PROCESO DE BIOSNTESIS A lo largo del proceso, la molcula de cido graso y el malonil-CoA se unen a dos grupos tiol (-SH) del complejo. El grupo acetilo de la acetil-CoA se une al SH de la -cetoacil-ACP-sintasa (KS), que est catalizada por la acetil-CoA-ACP-transacetilasa (AT) En segundo lugar, hay una transferencia del malonilo, desde el malonil-CoA al SH de la ACP, y esto est catalizado por la malonil transacilasa (MT). En este momento est cargada y puede empezar la biosntesis. El proceso de alargamiento consta de 4 pasos: [Esquema en la pgina siguiente] 1) Condensacin de acetil y malonil para formar -cetobutiril ACP, y se desprende un CO2 (descarboxilacin) 2) Reduccin del grupo carbonilo (ceto). Se reduce a alcohol formando -hidroxibutiril ACP, catalizado por -cetoacil ACP reductasa. 3) Deshidratacin. Se elimina agua de los carbonos 2 y 3 formandose un doble enlace, por la enzima -hidroxiacil ACP deshidratasa. Nos queda trans-2-butenoil-ACP. 4) Reduccin del doble enlace para formar butiril ACP, por la enzima enoil ACP reductasa. Translocacin de butiril desde el SH de la KS. Para empezar el siguiente ciclo de las 4 reacciones tiene que entrar otra molcula de malonil CoA que se va a unir al SH de la ACP. Se forma butiril con dos tomos de carbono, del malonil, y a la vez se desprende un CO2. Ahora tenemos 6 C, entra otro malonil, y as sucesivamente, de 4 en 4 reacciones (condensacin, reduccin, deshidratacin, reduccin). Cada 4 reacciones se unen 2C. 2

APUNTES 2 BIOLOGA. lvaro. ESQUEMA Sntesis cidos grasos

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La oxidacin de cidos grasos tiene lugar en la matriz mitocondrial, y la sntesis en el citoplasma. Aceptor e- FAD Acepta e- NADPH Acetil-CoA (producto directo) Malonil-CoA (producto directo) CoA transporta ciclos ACP transporta ciclos 3

APUNTES 2 BIOLOGA. lvaro. Formacin de 7 malonil-CoA 7 Acetil-CoA + 7 CO2 + 7 ATP 7 malonil-CoA + 7 ADP + 7 Pi

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(Son los maloniles que se han formado por cada acetil, y en cada uno se hace falta un CO2 y un ATP) 7 ciclos 1 Acetil-CoA + 7 malonil-CoA + 14 NADPH + 14 H+ Palmitato + 7 CO2 + 8CoA + 14 NADP+ + 6H2O (un acetil para empezar y en cada ciclo; se hacen falta 1 malonil, 2 NADPH y 2 H +, y se gasta 1 CO2, 1CoA, 2 NADP+ y 1 H2O, pero se aade un CoA del primer Acetil-CoA, y se quita una de agua, porque la enzima que rompe el enlace tioester (tioesterasa), necesita 1 H2O, por eso no son 7 sino 6) Balance total 8 Acetil-CoA + 7 ATP + 14 NADPH + 14 H+ Palmitato + 7 ADP + 7 Pi + 8 CoA+ 14 NADP+ + 6 H2O (7 acetil de las formaciones de maloniles + 1 para empezar el ciclo, 7 ATP de la formacin, 14 NADPH de los ciclos, 8 CoA de los ciclos, y 6 H2O de los ciclos) [Es la suma de las dos de arriba] REGULACIN DE LA BIOSNTESIS La biosntesis de cidos grasos est regulada por la acetil-CoA carboxilasa. El citrato activa a la enzima. Cuando la concentracin de ATP aumenta se inhibe la isocitrato DH y se acumula citrato en la mitocondria, ste sale al citosol y activa a la acetil-CoA carboxilasa, y favorece la sntesis de cidos grasos. Palmitoil-CoA es inhibidor de la enzima. El glucagn y la adrenalina inactivan la enzima, porque fosforilan. La insulina la activa. Una degradacin de cido graso, normalmente se detiene, cuando se llega a palmitato. Por lo que ste es el precursor de otros de cadena ms larga. Son sistemas de alargamiento de cido graso, que estn en el retculo endoplasmtico liso. Estos sistemas de alargamiento son similares al funcionamiento de la cido graso sintasa, pero el CoA va a ser el transportador de los acilos. El palmitato y estearato son los precursores de los cidos grasos ms abundantes en los tejidos animales, que son palmitoleato 16:1 (9), y oleato 18:1 (9). La acil-graso-CoA desaturasa forma el doble enlace. Nuestros hepatocitos no son capaces de introducir ms dobles enlaces, a partir del C9. Por lo que no podemos sintetizar linoleato 18:2, ni -linoleato 18:3, pero las plantas si pueden, con desaturasas. Debido a que stos son precursores de otros productos, son cidos grasos esenciales, por lo que debemos ingerirlos en la dieta, de vegetales. Una vez ingeridos si puede ser convertido en otros cidos grasos poliinsaturados, como el -linoleato 18:3 (6,9,12), y alargando la cadena, formamos eicosatrienoato 20:3 (8,11,14) y araquidonato 20:4 (5,8,11,14). 4

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Este ltimo, el araquidonato, es un precursor importante de un grupo de lpidos reguladores, que son los eicosanoides (prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos) que son molculas de sealizacin muy importantes que actan como mensajeros y afectan a las clulas vecinas. La fosfolipasa II acta sobre fosfolpidos de membrana y libera el araquidonato. Ahora, enzimas, en el RE, convierten a ste en prostaglandinas (PGH2 por ejemplo), que son precursores de otras prostaglandinas y tromboxanos. La PGH2 se forma en dos reacciones catalizadas por una enzima bifuncional, que se llama cicloxigenasa (COX).
(17/03/11)

La tromboxano sintasa est en las plaquetas y convierte la PGH2 en tromboxano A2. Debido a que la aspirina inhibe la agregacin plaquetaria y la coagulacin, tambin se utiliza en dosis bajas para personas con ataques al corazn. Las prostaglandinas regulan muchos procesos biolgicos, como el dolor, la inflamacin, la secrecin de mucinas (que protegen el estmago), o la contraccin del tero. La cicloxigenasa (COX) consta de dos isoenzimas: COX1 Responsable de la sntesis de prostaglandinas que regulan la secrecin de mucinas. COX2 Responsable de la sntesis de prostaglandinas que regulan la inflamacin, dolor y fiebre.

La aspirina inhibe a ambas. Por eso dosis bajas, adems, inhiben la proteccin del estmago. La COX1 y la COX2 son monmeros muy similares. Tienen un dominio anclado en la membrana del retculo, y el sitio activo est fuera. Las estructuras terciarias y cuaternarias son muy similares. Los cientficos utilizan pequeas diferencias en el sitio activo para disear frmacos especficos, inhibidores de la COX2.