AUTOINMUNIDAD y HLA El sistema inmune (SI) est encargado de proteger al organismo de las agresiones externas, principalmente de los agentes

microbiolgicos. Pero a su vez, junto con defender al organismo, debe ser capaz de respetar los tejidos propios, fenmeno conocido como tolerancia. Sin embargo, existen situaciones en que el SI produce dao tisular y enfermedades: - Enfermedades por hipersensibilidad: ocurren por respuesta excesiva o descontrolada contra antgenos externos (ej. Alergia a caspa de animal) - Enfermedades autoinmunes: ocurren por falla de la tolerancia, es decir, por la respuesta inmune contra antgenos propios o autlogos. As, podemos definir autoinmunidad como la insuficiencia o prdida de los mecanismos responsables de la tolerancia a lo propio, en que se desarrolla una respuesta inmune humoral o celular contra antgenos propios. Esta respuesta causa dao por los mecanismos fisiolgicos que existen para una respuesta inmune normal, es decir, por la accin directa del autoanticuerpo, por la formacin de complejos antgeno-anticuerpo (complejo autoinmune), o por linfocitotoxicidad directa. Las enfermedades autoinmunes son causadas por una respuesta autoinmune que lleva a dao celular o tisular, con mltiples formas de manifestacin. Ejemplos de estas enfermedades son el Lupus Eritematoso Sistmico, la Artritis Reumatoidea y la Tiroiditis de Hashimoto. Mecanismos de autoinmunidad El fenmeno de autoinmunidad se produce por mltiples factores (tabla 1), que veremos a continuacin. 1) Anormalidades de linfocitos: estas alteraciones pueden ocurrir primariamente en los linfocitos T, B o ambos, y llevan a falla de la tolerancia a lo propio. Las causas de estas anormalidades se pueden dividir en dos grupos: - Falla de la tolerancia central: normalmente el timo selecciona los linfocitos inmaduros que sern tiles en la respuesta inmune. La seleccin tmica es positiva y negativa. La seleccin tmica positiva rescata a los linfocitos que interactan con los MHC propios y la negativa elimina aquellos linfocitos que interactan contra pptidos que son antgenos propios (figura 1). La eliminacin de linfocitos autorreactivos se hace por delecin (destruccin por apoptosis) y anergia funcional (bloqueo o inactivacin). Si hay una falla en este tipo de seleccin, se altera la tolerancia a lo propio y se desencadena un mecanismo autoinmune. - Falla de la tolerancia perifrica: este tipo de tolerancia se refiere a que los linfocitos ya maduros podran reaccionar contra autoantgenos, pero existen distintos mecanismos para evitar esto a nivel perifrico (fuera del timo). Si estos mecanismos se alteran, habr una respuesta autoinmune: o Existen anticuerpos que bloquean los receptores de antgenos de los linfocitos, y as impiden que estas clulas interacten con autoantgenos. Asimismo, existen citoquinas inmunosupresoras producidas por linfocitos T reguladores. Estos anticuerpos y citoquinas pueden perder su funcin en determinadas condiciones. o Los linfocitos T CD8 pueden ser citotxicos o supresores. Estos ltimos pueden bloquear la respuesta inmune a nivel perifrico, pero en determinadas enfermedades pierden esta propiedad.

o Hay molculas que pueden inactivar las clulas T, como CTLA-4, que funciona como inhibidor de respuesta inmune contra antgenos propios, pero que en determinadas condiciones se hace deficiente. o Los linfocitos maduros en algn momento sufren apoptosis, pero esto se puede alterar con mutaciones de pptidos que participan en este proceso. 2) Factores genticos: la mayora de las enfermedades autoinmunes tiene un fuerte componente gentico. Podemos encontrar una gran variedad de alteraciones: - Alteracin gentica en el sistema HLA: es el que ms frecuentemente se encuentra relacionado, sobre todo HLA clase II, ya que stas molculas estn involucradas en la seleccin y activacin de los linfocitos T CD4+ (mediante la presentacin de antgenos, tema que ser explicado ms adelante). - Deficiencias congnitas de protenas del complemento, como por ejemplo C2 y C4, que se han visto alteradas en el Lupus. - Gen de IL-2 : en los genes relacionados con las citoquinas hay tendencia gentica a producir ms una citoquina que otra, producindose un desbalance. - Mutacin del gen de Fas y su ligando: el receptor Fas normalmente induce apoptosis, pero si muta su gen, perder esta importante funcin. - Alteraciones en la gnesis de inmunoglobulinas - Gen de CTLA-4 3) Papel de las infecciones: la alteracin no se debe al agente infeccioso mismo, sino a la respuesta inmune que se gatilla en forma disregulada, que puede llevar a las siguientes consecuencias: - Produccin de inflamacin local y expresin de coestimuladores en las clulas presentadoras de antgenos, que llevan a la prdida de la tolerancia de los linfocitos T y produccin de autoinmunidad tejido especfica. - Alteracin de antgenos propios y creacin de neo-antgenos que desencadenarn una respuesta autoinmune. Esto ocurre por ejemplo en infecciones por micoplasma que alteran la estructura de los glbulos rojos y se produce una anemia hemoltica autoinmune. - Mimetismo molecular: hay antgenos bacterianos o virales que son excepcionalmente similares a antgenos propios y que dentro de nuestro organismo inducen una respuesta inmune, en que los anticuerpos contra la infeccin pueden tener reactividad cruzada contra el antgeno propio y producir dao. Esto ocurre por ejemplo en la enfermedad reumtica, que es producida por una bacteria llamada estreptococo, cuya estructura tiene similitud con un antgeno del msculo cardiaco. - Activadores policlonales o super-antgenos: son productos de origen bacteriano que pueden estimular gran nmero de linfocitos B potencialmente autorreactivos en ausencia de un antgeno, es decir, engaan al sistema inmune y hacen que este sistema responda contra antgenos propios. Este mecanismo ocurre por ejemplo en el lupus, cuando un proceso infeccioso puede llevar a una reactivacin de la enfermedad inmune. 4) Factores hormonales: la mayora de las enfermedades autoinmunes ocurren en mujeres; por ejemplo, en el Lupus, la frecuencia de la enfermedad en mujeres con

respecto a los hombres es 10:1 y en la Artritis Reumatoidea es 4:1. Esto indicara que probablemente hay un importante rol de las hormonas sexuales en estas enfermedades, lo que se podra relacionar con lo siguiente: - Los estrgenos estimulan la produccin de IgG, que es la inmunoglobulina patognica, ya que puede formar complejos inmunes. - Los andrgenos tienen cierto efecto inmunosupresor, ya que favorecen el desarrollo de linfocitos T supresores. 5) Otros mecanismos: - Existen autoantgenos que normalmente no son visibles para el sistema inmune, por lo tanto no han inducido tolerancia. En situaciones que se producen alteraciones anatmicas de los tejidos (inflamacin, isquemia o trauma), se pueden exponer estos autoantgenos y desencadenar la produccin de anticuerpos con el consecuente dao tisular. Esto ocurre por ejemplo con autoantgenos del cristalino del ojo, que frente a un traumatismo se pueden liberar y producir una respuesta inmune que daar no slo el ojo alterado sino que tambin el ojo sano. - Se ha visto que algunas personas que tienen fenmenos de inmunodeficiencia tienen mayor propensin a desarrollar enfermedades autoinmunes, como ocurre por ejemplo, en las deficiencias congnitas de las protenas del complemento C1 y C4, en la hipogammaglobulinemia y en la deficiencia selectiva de IgA. Tabla 1: Principales mecanismos de autoinmunidad 1) 2) 3) 4) 5) Anormalidades de linfocitos Factores genticos Papel de las infecciones Factores hormonales Otros mecanismos

Figura 1: Maduracin linfocitos T y seleccin tmica

Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC) El complejo mayor de histocompatibilidad (MHC o HLA, human leukocyte antigens) constituye un grupo de protenas de la superficie celular que tiene 2 funciones principales: 1) Presentacin de antgenos. Para esto los antgenos son procesados en el interior de las clulas, siendo fraccionados en pequeos fragmentos y expresados mediante el MHC en la superficie celular. 2) Definir la naturaleza fornea o alogeneica de las clulas, tejidos u rganos trasplantados. Este sistema hace que cada individuo sea nico e irrepetible. El sistema MHC es codificado por una serie de genes localizados en el brazo corto del cromosoma 6. Estos genes son heredados tpicamente en forma mendeliana desde cada uno de los cromosomas del padre y de la madre y se expresan en codominancia, constituyendo el perfil MHC de cada individuo. Esto los hace nicos e irrepetibles. Las protenas MHC se dividen de acuerdo a su estructura y distribucin celular en dos clases diferentes (tabla 2 y figura 2): a) Clase I: Son expresados en la mayora de las clulas nucleadas y constituyen los blancos mayores para las reacciones inmunes contra tejidos y rganos trasplantados. b) Clase II: Son expresados caractersticamente en los linfocitos B, monocitos, macrfagos y linfocitos T activados. La funcin normal de las protenas MHC propias es presentar antgenos extraos al linfocito T e iniciar de este modo la respuesta inmune. Este tipo de reconocimiento forma la base para agrupar a los linfocitos T en dos grandes subpoblaciones: a) los linfocitos citotxicos CD8(+) que reconocen antgenos en asociacin con el HLA clase I; b) los linfocitos helper CD4(+) que reconocen antgenos en asociacin con MHC clase II. El sistema inmune de cada persona es tolerante a sus propios MHC, pero si se detectan MHC ajenos, las clulas que las expresan son atacadas y destruidas. Esta es la base para comprender el mecanismo de rechazo de los transplantes.

Figura 2: Presentacin de antgenos mediante el sistema MHC

Tabla 2: Caractersticas del complejo mayor de histocompatibilidad Tipo de HLA Presente en: Qu presenta: Todas las clulas pptidos intracelulares HLA 1 nucleadas (virales) Pptidos extracelulares Clulas inmunolgicas que han sufrido HLA 2 (linfocitos, macrfagos) endocitosis

Reconocido por: Linfocito CD8 Linfocito CD4