Imunomodulator

DR. Mathilda B. Widianto

Jurusan Farmasi Institut Teknologi Bandung, Bandung

PENDAHULUAN Suatu bidang baru farmakologi yang masih dalam taraf penggalian serta pertentangan adalah pengembangan senyawa yang dapat menstimulasi respon imun. Dasar pemikirannya adalah, senyawa semacam ini dapat digunakan untuk meningkatkan respon imun pasien yang menderita berbagai bentuk penyakit imunodefisiensi baik yang umum maupun yang selektif. Sejak zaman dulu sampai zaman modern saat inf, sudah dilakukan usaha medis yang disebut terapi stimulasi non spesifik. Penanganan yang dulu sering dilakukan, misalnya membuat abses buatan dengan minyak terpentin, membuat radang korosif lokal dengan cara dibakar, atau menahan aliran darah. Abadabad berikutnya disadari bahwa dengan menyuntikkan berbagai "zat perangsang", pertahanan terhadap infeksi dapat ditingkatkan. Sebagai contoh disuntikkan darah sendiri, susu, kasein dan otolisat bakteri. Tampaknya rangsang radang lokal dapat meningkatkan keseluruhan pertahanan tubuh terhadap penyakit. Apakah hal ini dapat dibuktikan dengan uji eksperimental pada hewan percobaan? Fauve melakukan percobaan sebagai berikut: mencit disuntik secara dorsal dengan magnesiumsilikat, suatu iritansia yang tak bertindak sebagai antigen. Beberapa hari kemudian hewan tersebut diinfeksi dengan berbagai kuman patogen antara lain bakteri, ragi juga dengan sel kanker. Berbeda dengan hewan kontrol, hewan yang diberi granuloma dapat bertahan hidup.

pun humoral. Pertahanan non spesifik terhadap antigen ini disebut paramunitas, dan zat bersangkutan disebut penginduksi paraimunitas. Induktor semacam ini biasanya tidak atau sedikit sekali kerja antigennya, malahan sebagian bekerja sebagai mitogen yaitu menaikkan proliferasi sel yang berperan pada imunitas. Sel tujuan adalah makrofag, granulosit, limfosit T dan B; karena induktor paramunitas ini terutama menstimulasi mekanisme pertahanan seluler. Mitogen ini dapat bekerja langsung maupun tak langsung (misalnya melalui sistem komplemen atau limfosit, melalui produksi interferon atau enzim lisosomal) untuk meningkatkan fagositosis mikro dan makro (lihat gambar 1). Mekanisme pertahanan spesifik maupun non spesifik umumnya saling berpengaruh. Dalam hal ini pengaruh pada beberapa sistem pertahanan mungkin terjadi, hingga mempersulit penggunaan imunomodulator ini dalam praktek.

APA YANG DIMAKSUD DENGAN IMUNOMODULATOR?

Imunomodulator adalah senyawa tertentu yang dapat meningkatkan mekanisme pertahanan tubuh baik secara spesifik maupun non spesifik. Yang terutama terjadi adalah induksi non spesifik baik mekanisme pertahanan seluler mau -

Cermin Dunia Kedokteran No. 44, 1987

43

KARAKTERISTIKA IMUNOMODULATOR DAN METODE PENGUJI Aktivitas suatu senyawa yang dapat merangsang sistem imun tidak tergantung pada ukuran molekul tertentu. Efek ini dapat diberikan baik oleh senyawa dengan berat molekul yang kecil maupun oleh senyawa polimer. Karena itu usaha untuk mencari senyawa semacam ini hanya dapat dilakukan dengan metode uji imunbiologi saja. Termasuk di sini adalah metode in vitro dan in vivo, di mana dapat diukur pengaruh senyawa bersangkutan pada fungsi dan kemampuan sistem mononuklear, demikian pula kemampuan terstimulasi dari limfosit B dan T. Metode uji yang dapat digunakan dapat dilihat pada tabel 1. Tabel 1. Metode uji aktivitas imunomodulator
Metode bersihan karbon ("CarbonClearance") Pengukuran secara spektrofluorometrik laju eliminasi partikel karbon dari daerah hewan. Ini merupakan ukuran aktivitas fagositosis. Uji granulosit Percobaan in vitro dengan mengukur jumlah sel ragi atau bakteri yang difagositir oleh fraksi granulosit yang diperoleh dari serum manusia. Percobaan ini dilakukan di bawah mikroskop. Bioluminisensi radikal 0 2 Jumlah radikal 0 2 yang dibebaskan akibat kontak mitogen dengan granulosit atau makrofag, merupakan ukuran besarnya stimulasi yang dicapai. Uji transformasi limfosit T Suatu populasi limfosit T diinkubasi dengan suatu mitogen. Timidin bertanda ( 3 H) akan masuk ke dalam asam nukleat limfosit 1. Dengan mengukur laju permbentukan dapat ditentukan besarnya stimulasi dibandingkan dengan fitohemaglutinin A (PHA) atau konkanavalin A (Con A).

"Timing" atau saat yang tepat pada pemberian imunomodulator ini penting untuk diperhatikan; kalau tidak, terapi ini tak berhasil. Variabel penentu lainnya adalah dosis dan cara applikasi. Induktor paramunitas ini hendaknya dibedakan dari adjuvan yang sering ditambahkan pada antigen. Penambahan adjuvan dimaksudkan untuk memperkuat kerja imunogen dari antigen, jadi memperkuat reaksi perlawanan yang spesifik.

Dasar fungsional paramunitas (menurut A. Mayr)

Terjadinya peningkatan kerja mikrofag dan makrofag serta pembebasan mediator. Menstimulasi limfosit (yang berperan pada imunitas tetapi belum spesifik terhadap antigen tertentu), terutama mempotensiasi proliferasi dan aktivitas limfosit. Mengaktifkan sitotoksisitas spontan. Induksi pembentukan interferon tubuh sendiri. Mengaktifkan faktor pertahanan humoral non spesifik (misalnya sistem komplemen properdin-opsonin). Pembebasan ataupun peningkatan reaktivitas limfokin dan mediator atau aktivator lain. Memperkuat kerja regulasi prostaglandin. Beberapa imunomodulator yang sudah diteliti antara lain ekstrak organ atau darah (misal dari timus dan limpa, ekstrak embrio); ekstrak bakteri dan jamur (misal lipopolisakarida); endotoksin; ribosom bakteri; ekstrak tanaman; dekstran; hormon dan senyawa yang mirip hormon; lipida; protein dan hasil urai protein; senyawa anorganik; racun dari hewan).

Timosin
Peptida dengan 28 asam amino ini diisolasi dari kelenjar timus. Pada anak-anak serta awal masa dewasa kadar timosin tinggi, mulai turun pada usia 3040 tahun dan rendah pada usia lanjut. Kadar serum pada defisiensi sel T (sindrom Di George) rendah. Pada uji in vitro limfosit yang diberi timosin ternyata jumlah sel akan bertambah. Efek transplantasi timus fetus pada sindom DiGeorge mungkin disebabkan timosin ini. Efek samping dapat ditolerir, walaupun kadang-kadang pada sekitar tempat penyuntikan terjadi reaksi kulit. Hasil yang didapat cukup memuaskan jika defisiensi sel T ringan, sedangkan pada kasus yang berat efek tak terlihat. BCG Pada beberapa zat dengan karakteristika antigen, stimulasi efek spesifik dan non spefisik sulit dibedakan. Jika pada saat bersamaan dan kalau mungkin pada tempat yang sama disuntikkan antigen + adjuvan misal secara SC atau IM, seperti pada BCG misalnya, maka sistem imunitas spesifik terhadap mikobakteri akan meningkat. Jika BCG digunakan IV, efek non spesifik akan lebih menonjol, dan dapat digunakan untuk membunuh sel tumor atau mencegah perbanyakan bakteri dan virus. Tempat kerja bersama efek spesifik dan non spesifik adalah makrofag. Aktivasi makrofag oleh BCG juga akan meningkatkan laju bersihan (clearance rate) kompleks imun dari darah. Sel T penting untuk kerja antikanker BCG ini. Pada hewan yang diberi serum anti T efek imunoterapi BCG

PERSYARATAN IMUNOMODULATOR Menurut WHO, imunomodulator haruslah memenuhi persyaratan berikut: Secara kimiawi murni atau dapat didefinisikan secara kimia. Secara biologik dapat diuraikan dengan cepat. Tidak bersifat kanserogenik atau ko-kanserogenik. Baik secara akut maupun kronis tidak toksik dan tidak mempunyai efek samping farmakologik yang merugikan. Tidak menyebabkan stimulasi yang terlalu kecil ataupun terlalu besar. Hanyalah jika kriteria ini dipenuhi dengah hasil positif, barulah penggunaannya dalam terapi maupun sebagai profilaksis dapat dipertimbangkan.

Imunomodulator digunakan path:

Terapi infeksi campuran; infeksi kronis; infeksi yang sudah resisten terhadap khemoterapetika terutama infeksi yang disebabkan virus dan bakteri. Terapi penyakit ganas. Dalam batas tertentu untuk terapi penyakit autoimun . Kadang-kadang untuk kompensasi pengobatan dengan sitostatika.

44

Cermin Dunia Kedokteran No. 44, 1987

diblokir. Ini dicoba pada melanoma, sarkoma dan leukemia akut. BCG ternyata juga meningkatkan interferon serum.

sulit diobati (misal virus ensefalitis, herpes zoster generalisatus, virus papiloma dan sebagainya).

Levamizol
Senyawa ini merangsang pematangan sel T pada kondisi respon imun yang berkurang. Pada sistem imun normal, levamizol tak bekerja. Hasil yang baik diperoleh pada penanganan poliartritis, sindrom Reiter dan multipel sklerosis; sedangkan penanganan tumor dalam bentuk monoterapi tak bermanfaat. Jika diberikan bersama senyawa sitotoksik, zat ini berbahaya, pemberiannya harus sedini mungkin pada fase remisi. Pada pemakaian kronis efek samping yang ditimbulkannya cukup berat yaitu gangguan neurologis (6%), gangguan saluran cerna (5%), reaksi hipersensitif (3%), nausea (13%) dan kadang-kadang agranulositosis. Karena saat pemilihan waktu pengobatan yang tepat cukup problematik srta karena efek sampingnya, senyawa ini jarang digunakan untuk maksud

Senyawa yang berasal dari tanaman

Asam aristolokhat: pada penelitian ternyata asam ini dapat meningkatkan aktivitas fagositosis serta dapat pula mengkompensasi pengurangan aktivitas fagositosis akibat kloramfenikol dan tetrasiklin. Senyawa dengan BM rendah lainnya yang juga mempunyai efek pada mekanisme pertahanan tubuh adalah N-alkaloida (sefarantin, tiloforin), terpen (ester diterpen, seskuiterpenlakton tertentu), senyawa fenolik (kleistantin; 2, 3 dihidroksibenzoat; asam klorogenat; asam ferulat, anetol); Iipida (ubikhinon, alkillisofosfolipida).

Senyawa dengan BM tinggi

Lektin: lektin tanaman dapat terikat pada limfosit T dan menyebabkan mitosis limfosit. Dari kelompok ini konkavalin A mempunyai aktivitas mitogen yang tinggi dan biasanya digunakan sebagai pembanding pada berbagai uji. Beberapa lektin bekerja spesifik sitotoksik dengan menginhibisi sintesis protein intraseluler atau dengan mengaktivasi sel "pembunuh". Polisakarida: polisakarida yang dapat menstimulasi sistem i mun ditemukan baik pada tanaman rendah maupun pada tanaman tinggi, sedikit dalam algea dan Lichenes. Kerjanya yaitu pada aktivasi makrofag, interferon atau sistem komplemen. Pada percobaan dengan hewan, pemberian polisakarida ini sebagai profilaksis terhadap infeksi Pseudomonas atau Staphylococcus ternyata memperbesar kemungkinan

ini. Transfer factor

Zat ini merupakan molekul RNA kecil atau peptida (BM sekitar 5000) yang berasal dari sel limfoid manusia. Disamping meningkatkan respon sel T terhadap antigen, juga senyawa ini merangsang sistem imun non spesifik dengan mekanisme yang belum jelas. Efeknya dapat sangat berhasil pada beberapa kasus kandidiasis kronis mukokutan tetapi tak berhasil pada pasien yang menderita imunodefisiensi berat campuran. Banyak yang mengatakan bahwa mungkin juga dapat digunakan pada penanganan sindrom WiskottAldrich, sarkoma osteogenik dan tbc. Dosis TF didasarkan pada jumlah 9 limfosit yang ada dalam preparat (sekurang-kurangnya 10 limfosit). Sudah ada beberapa penelitian tentang uji aktivitas biologik, mekanisme kerjanya serta cara pemurnian zat ini.

hidup hewan bersangkutan.

Dari tanaman tinggi, fraksi polisakarida yang telah diteliti yaitu dari jenis Calendula, Solidago, Trifolium pratense, Viscum album, jenis Bryonia dan lain-lain. Baru-baru ini berhasil diisolasi dua heteroglikan asam yang larut air dari Echinacea purpurea (BM 35.000 dan 450.000) yang kemungkinan bekerja sebagai imunomodulator. Keduanya terdiri dari berbagai gula dalam perbandingan dan ikatan tertentu. Senyawa ini menstimulasi fagositosis, bekerja kuat pada limfosit T dan menginduksi produksi interferon. Hubungan struktur-aktivitas polisakarida juga sedang diteliti oleh para ahli. Senyawa yang kompleks dengan berat molekul yang tinggi lebih berkhasiat daripada senyawa dengan berat molekul yang rendah dan bangun yang linier. Beberapa tanaman yang sering digunakan untuk maksud ini antara lain: Chamomilla recutita Arnica montana Baptisia tinctoria Mangifera indica Aconitum napelus Eupatorium perfoliatum Solanum nigrum dan lain-lain.

Interferon
Glikoprotein ini berasal dari leukosit manusia, yang dibentuk oleh sel tubuh karena berbagai rangsang. Saat ini telah dikenal 3 jenis utama interferon yaitu a, Q, dan y. Alfa interferon (yang dulu disebut interferon leukosit) dibentuk oleh linfosit dan sel lain sistem limfatik. Ada sekitar 10 macam a interferon yang telah ditemukan. Beta interferon (dulu disebut interferon fibroblas) diproduksi oleh fibroblas. Gama interferon (yang disebut interferon imun) terbentuk dalam limfoblas setelah adanya pembebasan interleukin 2 akibat eksposisi antigen. Interferon dapat mengaktifkan enzim sitoplasma, yang mempengaruhi mRNA. Diduga terjadi hal berikut: interferon akan berikatan dengan reseptor spesifik yang terdapat pada permukaan sel dan dapat menginduksi TIP (transfer inhibiting protein) yang bersifat antivirus. Aktivitas interferon sangat tinggi, 1 mg dapat melindungi 10 15 sel. Disamping itu interferon berperan meninggikan aktivitas sitotoksik limfosit T juga menghambat pembelahan sel seperti sel tumor. Alfa interferon dapat digunakan pada kasus infeksi virus pada mata dan hidung; efek sampingnya antara lain gejala yang mirip flu, kadang-kadang nausea, muntah, leukopenia serta trombositopenia. Beta interferon (Fiblaferon R ) digunakan untuk menanggulangi infeksi virus yang

KESIMPULAN
Sampai saat ini penggunaan imunomodulator dalam pengCermin Dunia Kedokteran No. 44, 1987 45

obatan masih banyak dipertentangkan. Mungkinkah pula bahwa obat tradisional yang banyak digunakan, yang kerjanya belum dapat dijelaskan didasarkan pada dasar kerja i munologik ini ? Bagaimana kita menjelaskan kerja akar ginseng, kayu guayak dan sebagainya ? Apakah kerja imunologik saponin ? Terapi dengan imunomudulator mungkin dapat dikembangkan lebih lanjut asal saja ada kriteria yang jelas, baik tentang cara aplikasi, dosis, keadaan pasien dan sebagainya. Kemajuan yang sudah dicapai saat ini adalah bahwa dengan suatu konsep modern tentang paramunitas telah berhasil dilakukan alih bahasa pemikiran tradisional ke bahasa ilmiah modern; ini tentu merupakan syarat bagi perkembangan lebih lanjut.
KEPUSTAKAAN

3 : 307-308. 2. Batsford S, Kluthc R, Vogt A. Planta Med, 1980; 29: 234. 3. Clajk WR. The Experimental Foundations of Modern Immunology, 2 nd ed. Canada: John Wiley sons, 1983. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. Hansel R. Dysch Ap Ztng, 1984; 124: 54-9. Wagner H. Dtsch Ap Ztng, 1983; 123: 821-2. Von Bruchhausen. Dtsch Ap Ztng, 1982; 122: 843-9. Mose JR. Planta Med, 1963; 11: 72-91. Ghosal S, Biswas K, Chattopadhyay BK. Phytochem, 1978; 17: 689-694. Chattopadhyay S, et al. Pharm Reserarch, 1984; 6: 279-282. Bahr V, Hansel R. Planta Med, 1982;44: 32-3. Mutschler E. Arzneimittelwirkungen, 5 Aufi. Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, 1985. Lawlor GJ, Fischer TJ. Manual of Allergy and Immunology. Boston: Little Brown Co. 1981. Scott GM. J Am Med Assoc, 1985; 1, 8: 16.

1. Chattopadhyay U, Cjaudhuri L, Ghosal S. Pharm Research, 1986;

46

Cermin Dunia Kedokteran No. 44, 1987