Hepatitis granulomatosa y FOD

INTRODUCCIN
El hallazgo de granulomas es relativamente comn en el estudio histolgico de las biopsias hepticas, detectndose en un 3-10% de las que se realizan en medio hospitalario. El granuloma presenta una reaccin inflamatoria inespecfica que puede tener mltiples etiologas. No es infrecuente que la deteccin de una granulomatosis heptica(GH) se produzca durante el estudio de una fiebre de origen desconocido(FOD). La coexistencia de GH y FOD est bien establecida y ha sido documentada por diversos autores. En el siguiente trabajo hablaremos de la FOD y de la GH, su relacin, y por ltimo de las entidades clnicas en las que se encuentra con ms frecuencia esta asociacin.

FIEBRE DE ORIGEN DESCONOCIDO

La FOD (fiebre de origen desconocido) fue definida por Petersdorf y Beeson en 1961 como: 1) Una temperatura superior a 38.3C medida en varias ocasiones, 2) con una duracin de ms de tres semanas y 3) en la que no se llega a un diagnstico a pesar de un estudio de una semana con el enfermo hospitalizado. Las FOD suelen deberse a enfermedades habituales pero que presentan una localizacin, unas manifestaciones iniciales o una evolucin poco frecuentes o atpicas. Aunque las infecciones siguen siendo la causa ms frecuente de FOD (40%), su incidencia relativa es muy inferior a la de fiebres de corta duracin (80%). Las neoplasias y las enfermedades del tejido conectivo contribuyen con un 15% cada una. El resto se reparte entre una larga lista que comprende otras varias causas, y una proporcin de casos que quedan sin diagnstico etiolgico a pesar de una observacin prolongada y una investigacin completa. De acuerdo al diagnstico final las etiologas del FOD pueden agruparse en cinco categoras: Infecciones, neoplasias, colagenosis, enfermedades granulomatosas y miscelneas.

HEPATITIS GRANULOMATOSA Etiologa

La frecuencia de las diversas etiologas implicadas en la GH va a variar segn la distribucin geogrfica. En Espaa las 2 causas ms frecuentes son la Tuberculosis y la Brucelosis, tambin la fiebre Q aparece como agente frecuente en algunas revisiones, mientras que fuera de Espaa se han descrito ms casos de Sarcoidosis e Idiopticas.

Diagnstico
Independientemente de la etiologa el signo clnico ms frecuente de la hepatitis granulomatosa es la hepatomegalia. En cuanto a los datos de laboratorio, es importante destacar lo que se conoce como colestasis disociada: disociacin fosfatasa alcalina-transaminasas que es un aumento de fosfatasa fuera de proporcin en relacin con el aumento de la transaminasa glutmica oxalactica. Este hallazgo suele corroborarse con un incremento en el valor de gammaglutamiltransferasa y se ve en pocas entidades, como cirrosis biliar primaria, Fiebre Q, absceso heptico, neoplasia heptica y hepatitis granulomatosa entre otras. En cuanto a las pruebas de imagen decir que en algunas patologas en que los granulomas son grandes y con tcnicas como el TAC de alta resolucin podran ser diagnsticas en algunos casos, pero no se consideran tcnicas tiles y fiables para el diagnstico de confirmacin y deberemos recurrir en todos los casos a una biopsia. Biopsia heptica: no debemos olvidar, que dado que la etiologa de la hepatitis granulomatosa es frecuentemente infecciosa, se deben enviar

muestras de la biopsia tanto a Anatoma Patolgica como a Microbiologa. En el caso del anlisis histolgico el aspecto del granuloma suele ser similar independientemente del agente productor, si bien, en algunos casos, existen ciertas caractersticas suficientes para orientar el diagnstico. As, la necrosis caseosa inclina a pensar en la tuberculosis, aun cuando puede observarse en otros procesos infecciosos.

Diagnstico diferencial
TUBERCULOSIS En el caso de la tuberculosis, se trata de granulomas microscpicos, con necrosis central caseosa (puede aparecer o no), en lobulillos hepticos cercanos a la vena centrolobulillar. La fiebre es el sntoma ms comn, especialmente en los casos de tuberculosis, junto con diaforesis nocturna y prdida de peso. Pueden llegar a presentar hepatomegalia y esplenomegalia. Pueden llegar a presentar ligera transaminasemia, pero el denominador comn es que se encuentren dentro de los rangos normales; rara vez se encuentra ictericia. Existe poca informacin sobre la TB heptica primaria, fundamentalmente debido a lo infrecuente de su aparicin. La mayora de los casos donde la TB afecta el hgado, lo hace en el marco de una infeccin sistmica diseminada o se acompaa de una afectacin intra-abdominal mayor, incluyendo bazo, peritoneo y ganglios. En el caso de una TB heptica primaria, el bacilo de Koch probablemente accede al hgado a travs de una diseminacin hematgena o linftica, inocua para los otros tejidos por razones desconocidas, o bien lo hace por diseminacin biliar desde un foco intestinal. La tuberculosis es la segunda causa en frecuencia de GH y la primera entre las infecciosas. La biopsia heptica es poco concluyente en el diagnstico, ya que la caseacin es un fenmeno inconstante e inespecfico y ni las tinciones para BAAR ni el cultivo de Lowenstein tienen suficiente sensibilidad. La PCR es positiva en el 88% de los casos. El Mantoux tiene tanto falsos positivos como falsos negativos, por lo que tambin es poco til. De mayor valor resulta la biopsia de mdula sea: un metanlisis que analiza 7 estudios previos de BMO en tuberculosis miliar concluye que se encuentran granulomas en el 67% de los casos y en el 25% son positivos la tincin o el cultivo para micobacterias. Finalmente, la respuesta al tratamiento puede ser evidente en una semana, raramente se demora ms de un mes, y los esteroides no disminuyen la eficacia del tratamiento tuberculosttico correcto.

FIEBRE Q Entre las infecciones, la fiebre Q es una causa frecuente en nuestro medio. La infeccin por inhalacin de Coxiella burnetti puede causar FOD y GH, pero no es causa de adenopatas. Por otra parte, es una de las pocas causas de GH con una histologa tpica aunque no completamente especfica- de granuloma

en donut (fibrin ring) que se da en el 82% de los casos y es debida a la disposicin de un anillo de fibrina en torno a una vacuola.

BRUCELOSIS Brucella melitensis se considera una de las causas ms frecuentes de GH en pases mediterrneos. Aunque el medio de Castaeda es el ms rentable, los mtodos actuales de aislamiento rpido (Bactec) son satisfactorios para identificar Brucella cuando se mantienen suficiente tiempo. El cultivo de mdula sea es eficaz en un 92.5% de casos y ms rpido. En cuanto a las aglutinaciones, ningn ttulo aislado es diagnstico, pero un 86% de casos de infeccin activa tienen ttulos superiores a 1:160. Adems, el tratamiento es muy eficaz: se ha calculado un tiempo medio de defervescencia febril de 4.2 das con la combinacin doxiciclina-rifampicina y de 3.2 das con doxiciclinaestreptomicina.

SARCOIDOSIS La sarcoidosis es la causa ms frecuente de GH. Su diagnstico precisa la demostracin de granulomas extrahepticos o la constatacin de datos clnicos tpicos (patrn intersticial o adenopatas en la radiografa de trax, hipercalcemia, disminucin de la transferencia de CO, uveitis). En ms del 90% de los casos existen alteraciones en la radiografa de trax en la presentacin. La afectacin de ganglios retroperitoneales es rara, y cuando ocurre suelen ser evidentes otras manifestaciones de sarcoidosis (tpicamente adenopatas hiliares). Las caractersticas radiolgicas de las adenopatas pueden ser de gran ayuda: la existencia de adenopatas retrocrurales y plvicas es el dato aislado ms til para distinguir sarcoidosis de linfoma y son caractersticas de este. Tambin apuntan en esta direccin el tamao medio y la tendencia a coalescer.

LINFOMAS Finalmente, los linfomas, sobre todo, la enfermedad de Hodgkin (EH), son las nicas neoplasias cuya asociacin con GH est bien documentada. Es clsico que el tumor se evidencie semanas a meses despus que la GH. En la EH la localizacin inicial es afectando a ganglios superficiales en el 70%, mientras que la afectacin abdominal es ms tpica de los linfomas no-Hodgkin (LNH).

El resto de las causas infecciosas pueden excluirse fcilmente atendiendo a criterios epidemiolgicos, clnicos o simplemente geogrficos, mientras que entre las causas no infecciosas, la GH idioptica implica la existencia de granulomas hepticos aislados cuya causa permanece desconocida despus de un estudio exhaustivo.

Hepatitis granulomatosa y FOD

En un nmero no despreciable de casos la Hepatitis Granulomatosa se detecta en el estudio de una FOD. Esta claro el origen de la hipertermia en los casos en que la GH es producida por un agente infeccioso. Y en los dems casos? Esto es debido a la liberacin de interleucina-1 por parte de las clulas fagocticas de los granulomas, lo que produce una alteracin del centro hipotalmico termorregulador.

BIBLIOGRAFA
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