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Rev. méd. Chile v.128 n.11 Santiago nov. 2000 artículo

Genética de los desórdenes


adictivos
Genetics of addictive disorders
Francisco Rothhammer E, Paula Rothhammer A,
Elena Llop R.
Given the spectacular advances of genetics during the last five years, it seems appropriate
to revisit the important subject of genetics of alcoholism and substance abuse. In recent
studies alcohol abuse was shown to have an heredability of roughly 38%, whereas
psychostimulant and opiate use exhibit heredabilities of 11 to 45%. The heredability of
smoking was found to be around 50%. There is a strong comorbidity between alcoholism
and smoking. More than 80% of alcoholics smoke cigarettes in the U.S.A.. Other genetic
methods such as linkage analysis, allele sharing methods, association studies and analysis
of inbred, transgenic and gene-knockout rodents, have partially agreed in showing that the
5HT-IB serotonin receptor and the DRDI, DRD2 and DRD4 dopamine receptors, as well as
the dopamine transporter DAT, play an important role in behaviors related to alcoholism
and substance abuse. Some neurochemical markers, as for example monoamine oxidase
and adenylate cyclase have also been implicated in addictive disorders. The aldehyde
dehydrogenase allele ALDH2*2 has a protective effect against alcoholism. Two whole
genome linkage studies have shown linkage to chromosomal regions that are in the
proximity of the DRD4 dopamine receptor, the GABA receptor gene cluster and the alcohol
dehydrogenase gene cluster (Rev Méd Chile 2000; 128: 1279-82).
(Key-words: Behavior, addictive; Genetics, behavioral; Genetics, medical)
Recibido el 30 de marzo, 2000. Aceptado en versión corregida el 8 de junio, 2000.
Programa de Genética Humana, Instituto de Ciencias Biomédicas, Facultad de Medicina,
Universidad de Chile. Santiago, Chile.
Hace aproximadamente cinco años realizamos una actualización de la herencia del
alcoholismo1. En esa ocasión adoptamos una posición más bien cautelosa con respecto a la
determinación genética de este rasgo conductual y realizamos una crítica a la metodología
estadística utilizada en los estudios que pretendían demostrar su heredabilidad. Con
respecto a los estudios de asociación con marcadores genéticos concluimos que con
excepción de la asociación negativa entre alcoholismo y el alelo ALDH 2 de la
aldehidodeshidrogenasa en japoneses, que ejerce un efecto protector contra el alcoholismo,
no existían asociaciones definitivamente establecidas. Evidenciábamos algunas posibles
asociaciones que ameritaban estudios más extensos para ser establecidas o rechazadas, tales
como, la asociación entre alcoholismo tipo II y la monoxidasa plaquetaria (MAO-B) de
menor actividad 1 como también un polimorfismo del receptor D2 de dopamina (DRD2)2.
El presente trabajo tiene por objeto realizar una actualización de este importante problema a
la luz de los espectaculares avances que la genética ha tenido en los últimos cinco años.
Hemos basado en parte nuestros comentarios en la excelente revisión efectuada
recientemente por Enoch y Goldman3.
Llama la atención en primer lugar una tendencia, en los trabajos de determinación genética
más reciente, a incluir al alcoholismo junto a otros desórdenes adictivos tales como la
dependencia a la cocaína, a los narcóticos y a la nicotina. En efecto existe una comorbilidad
entre estas adicciones4. Mientras más severo sea el alcoholismo más probable es que esté
asociado con otras dependencias. Un 80% de los alcohólicos fuman cigarrillos en
comparación con la población general de EEUU que fuma en 30%. Asimismo, 70% de los
alcohólicos fuma en forma excesiva comparados con 10% de la población general5. Los
desórdenes adictivos también están asociados con desórdenes de la personalidad tales como
personalidad antisocial y déficit atencional con hiperactividad6. Otras asociaciones descritas
incluyen la depresión, impulsividad, suicidabilidad y bulimia entre otras7. Recordemos que
Cloninger8 propuso que ciertas dimensiones de la personalidad detectadas a través de una
prueba tridimensional, en especial la búsqueda de sensaciones nuevas (novelty seeking)
estaban asociadas con alcoholismo tipo II. Estas asociaciones de alguna manera corroboran
nuestra sugerencia que no se hereda el alcoholismo sino ciertos fenotipos conductuales que
predisponen a los desórdenes adictivos9.
Las substancias que causan adicción afectan a un número importante de sistemas
neurotransmisores, sin embargo, la vía principal es el sistema mesolímbico
dopaminérgico10. Esta vía está asociada a la habilidad de sentir placer. Los
psicoestimulantes, los narcóticos y la nicotina ejercen su efecto descargando dopamina en
el nucleus accumbens. El mecanismo de refuerzo de los psicoestimulantes es mediado a
través de la prevención de la recaptación de la dopamina al bloquearse la unión a su
transportador4 y a través de la interacción con los receptores de dopamina D1, D2 y D3,
entre otros10. La cocaína bloquea la recaptación de serotonina y norepinefrina de una forma
similar4. El efecto de los narcóticos está relacionado con la activación de receptores en el
área tegmental ventral y en el nucleus accumbens4. El etanol actúa a nivel de la membrana
celular, interactuando con receptores de membrana de neurotransmisores y canales iónicos,
como también modulando la descarga de neurotransmisores11. El aumento de la
neurotransmisión mediada por ácido gama aminobutírico (GABA), glutamato, dopamina y
serotonina ha sido asociado con la ingesta de etanol en altas dosis12.
La heredabilidad, definida como el cuociente entre la varianza genética y la varianza total
(h2) ha sido objeto de recientes estudios. El abuso de alcohol demostró tener una
heredabilidad de 0,3813, cifra que indicaría, que 38% de la varianza para estas
características es genética. La heredabilidad del uso de psicoestimulantes y narcóticos varía
entre 0,11 y 0,4514. Un extenso estudio que incluyó 3372 pares de mellizos demostró que
34% de la varianza para abuso de estimulantes y narcóticos era genética15. En el caso del
tabaquismo se demostró que la heredabilidad alcanzaba cifras cercanas al 0,5016. En
general, es conveniente considerar las severas limitaciones que tiene la metodología para
estimar valores de heredabilidad y no entusiasmarse o deprimirse demasiado con estos
resultados.
Fuera del método de la descomposición de varianzas se han utilizado en los estudios
genéticos preferentemente: 1) el análisis de ligamiento, 2) el método de los alelos
compartidos, 3) la comparación de casos y controles, y 4) el análisis de roedores
endógamos, transgénicos y mutilados genéticamente en forma selectiva (gene-knockout).
En general los resultados de la aplicación de esta metodología ha revelado una
convergencia entre la localización de genes que afectan rasgos asociados a la ingesta de
alcohol y otras drogas. También se evidencia esta convergencia en los estudios realizados
empleando la metodología de mutilación genética selectiva (knockout). Por ejemplo, los
roedores a los cuales se eliminó el gen receptor 5-HT-IB de serotonina bebieron el doble de
etanol que los normales y mostraron mayores niveles de agresión. Además mostraron
apetencia por la cocaína y una respuesta locomotora mayor17.
Varios experimentos en que se eliminaron algunos de los genes relacionados con los
receptores de dopamina (el DRD1, el DRD2, el DRD4 y el transportador de dopamina
DAT) demostraron el rol central de la dopamina en relación a la conducta demostrada frente
al etanol, la cocaína y las anfetaminas. En consecuencia, también se realizaron estudios en
humanos que involucraron este neurotransmisor y sus receptores. La asociación entre el
receptor de dopamina DRD2 y alcoholismo descrito anteriormente no ha sido confirmada.
Pero si en concordancia con los estudios de mutilación selectiva del gen del receptor 5-HT-
1D en ratas, los alcohólicos con comportamiento impulsivo y aspectos de personalidad
antisocial tienen niveles más bajos del metabolito 5-H1M de la serotonina en el líquido
cefaloraquídeo18. Este hallazgo concuerda con los estudios realizados en relación a
monoamino oxidasa plaquetaria (MAO) que cataliza la oxidación de serotonina a 5-HIM y
de dopamina a ácido homovanílico19. Los niveles bajos de MAO-B han sido asociados a
alcoholismo. Otro marcador bioquímico, la adenilato ciclasa ha sido encontrada en menores
niveles en alcohólicos abstinentes20.
La única asociación genética definitivamente establecida para alcoholismo ya fue
comentada por nosotros hace cinco años. El alelo ALDH2*2 de la aldehido deshidrogenasa
tiene una frecuencia de 0,35 en la población japonesa y protege contra el alcoholismo al
determinar una acumulación de acetaldehido acompañada de enrojecimiento facial,
taquicardia y cefalea. Puesto en otros términos, los individuos que poseen el alelo
ALDH2*1 (la gran mayoría de la población) estarían genéticamente expuestos al
alcoholismo.
Los estudios de ligamiento genómico total (wole-genome linkage scans) han determinado
grupos de genes asociados a alcoholismo en los cromosomas 11p (en proximidad al
receptor de dopamina DRD4), 4p cercano a los receptores del ácido gama amino butírico
(GABA), 1 y 7.
Por otra parte, investigaciones recientes21 demostraron diferencias en los desórdenes
adictivos en relación al género. Debido, sin embargo, que todos los genes candidatos
descritos en esta revisión son autosómicos, se esperaría que esas diferencias se deban más
bien a factores psico-sociales.
Sabemos que la mayoría de las enfermedades crónicas especialmente la hipertensión, la
diabetes y el cáncer, tienen un origen multifactorial en que los factores medioambientales
sin duda son importantes. Sin embargo, no podemos dejar de reconocer que con estos
factores medioambientales interactúan genes que están en proceso de ser identificados. La
presencia de alguno de los alelos de estos genes en un individuo puede aumentar o reducir
significativamente el riesgo de que el portador o sus hijos sufra alguna de estas
enfermedades. Con el alcoholismo y los desórdenes adictivos ocurre lo mismo. En un
futuro próximo estaremos en condiciones de estimar el riesgo de un individuo de sufrir un
desorden adictivo y tomar medidas preventivas.
Parte importante de este proceso deben ser las precauciones extremas que es necesario
tomar para mantener la confidencialidad del examen y evitar que el individuo sea
estigmatizado.
Correspondencia a: Dr Francisco Rothhammer. Programa Genética Humana, Facultad
Medicina Universidad de Chile.
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Agradecimientos
Los autores agradecen las sugerencias de un revisor anónimo, pues nos estimuló a
perfeccionar este manuscrito.
© 2008 Sociedad Médica de Santiago

Bernarda Morín 488, Providencia,


Casilla 168, Correo 55
Santiago - 9 - Chile
Teléfono: 56-2-7535520
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