UNIVERSIDAD NACIONAL DE LOJA

FACULTAD DE CIENCIAS MDICAS CARRERA DE MEDICINA HUMANA

TERAPUTICA
FARMACOLOGIA MOLECULAR

NOMBRE: PARALELO:

JUAN RAMOS

4 DOCENTE: DR. MEDARDO MORENO

RECEPTORES FARMACOLGICOS
Los efectos que los frmacos producen en el organismo vivo, se obtienen con la aplicacin de miligramos y an microgramos de sustancias activas, como muestra real de que esa accin requiere encontrar un sitio especfico, generalmente molecular, a nivel del tejido u rgano blanco sobre el cual trabaja la sustancia qumica. Erlich y Langley, a fines del siglo pasado y comienzos del presente, acuaron los trminos sustancia receptiva y receptor para significar el lugar del tejido (msculo) al cual se una el frmaco, (curare) para producir el efecto (parlisis). En el lapso de varias dcadas, estos sitios reactivos de las clulas solo fueron supuestos tericos, pero a partir de 1970, la genial explosin tecnolgica ha permitido identificar y caracterizar los receptores, de modo que se conoce no solo la secuencia aminoacdica de las protenas que los conforman, sino los residuos terminales que sirven para fijar a los diferentes compuestos endgenos y sustancias exgenas. En consecuencia los receptores farmacolgicos son estructuras macromoleculares, generalmente protenas, ubicadas en la membrana, el citoplasma o el ncleo, que ofrecen radicales libres para unirse a sitios reactivas del ligando (frmaco, compuestos fisiolgicos) con los cuales interactan para producir modificaciones fsico-qumicas que gobiernan la funcin celular o la modifican. As concebido el receptor, tiene dos funciones primordiales por cumplir: recibir y acoplar ligando y, propagar al interior de la clula mensajes qumicos o elctricos. Para cumplir la primera funcin dispone de campos de atraccin extra y transmembranarios y para la segunda, mantiene vinculacin con protenas afectoras que son subyacentes a la membrana plasmtica. Estos mbitos qumicos se llaman dominios esto es, cada receptor al menos ofrece dos dominios funcionales: un dominio de unin a los ligados y un dominio efector. ESTRUCTURA

Si bien varios componentes qumicos de la clula puedan actuar como receptores, es indudable que las protenas y especialmente las ubicadas en la membrana plsmtica, constituyen los receptores ms importantes para la actividad fisiolgica

o farmacolgica de los ligandos. Estas protenas pertenecen a diferentes categoras de la estructura celular. - Enzimas que participan en distintas vas metablicas. - Enzimas transportadoras de iones. - Protenas transmembranarias acopladas a efectores nucledos. La aplicacin de sofisticados procedimientos tecnolgicos: clonado de DNA, anticuerpos monoclonales, estudios de hibridacin In situ, estudios de colocalizacin y coexpresin biomolecular, auto radiografa de ligandos o codificacin gentica, ha permitido establecer que varios receptores considerados farmacolgicamente como distintos, pertenecen al mismo grupo segn su estructura proteica terciaria, sin embargo, la secuencia de aminocidos puede ser diferente. Esta secuencia aminoacdica da la longitud de la cadena proteica, pero esa cadena debe insertarse en el espesor de la membrana y para ello realiza una serie de contorsiones formando hlices que van del exterior al interior con asas tanto extra como intracelulares para unir las hlices transmembranarias. El nmero de hlices, asas y la longitud y secuencia de aminocidos es variable segn el tipo de receptor, por ejemplo el receptor dopaminrgico D3 tiene 7 hlices, 446 aminocidos, 31 aminocidos en la cadena lineal extracelular, 3 asas extracelulares y 3 intracelulares una pequesima cadena lineal intracelular de 10 aminocidos, con el grupo carboxilo terminal. La adenilato ciclasa es el receptor para una variedad de sustancias fisiolgicas y farmacolgicas, su estructura ha sido propuesta por Al Gilman (Fig. 5.1.). La secuencia de aminocidos, se dispone en dos dominios, cada uno de 250 AA, estn distribuidos en dos sets de 6 hlices que ocupan el espesor de la membrana de fuera a dentro: entre una hlice y otra hay asas de varios aminocidos que unen los extremos de modo que se cuentan tres asas extra y dos asas intracelulares. Entre uno y otro sets de hlices hay un segmento citoplasmtico y otro membranario de separacin, pero se conectan por una larga cadena citoplasmtica de aminocidos. En el sector intracelular de la protena, la cadena aminoacdica presenta un corto trayecto ceflico con un grupo amino terminal y un trayecto caudal ms largo con un grupo carbonizo terminal. La mayor parte de la protena est distribuida hacia el lado citoplasmtico de la membrana y son estos dominios citoplasmticos de la protena los que contienen sitios de ligadura para el ATP con el cual intercala la enzima para formar AMPC cclico (Hampa). intracelulares. - cidos

Una familia de receptores ampliamente estudiada es la de los receptores acoplados a la protena G que se caracteriza por presentar siete hlices alfa (transmembranarias) en su estructura secundaria. Uno de estos receptores es el beta adrenrgico, protena compleja de 418 aminocidos con siete dominios hidrofbicos que cruzan el espesor de la membrana celular desde fuera a dentro, la primera hlice es la mayor de todos con siete vueltas y las hlices 3 y 7 las menores con solamente cinco vueltas. Existen tres asas extra y tres Intracelulares hidrofbitas que enlazan entre si las hlices, siendo la tercera asa citoplasmtica la ms grande y profunda. La cabeza de la cadena aminoacdica es extracelular y se muestra muy corta en relacin con la cola intracelular que tiene el C terminal. Los sitios para reconocimiento de los ligando estn ubicados en el interior de la membrana y corresponden a los aminocidos apartado 113 de la tercera hlice, serina 204 y 207 de la hlice quinta y fenilalanina 290 de la sexta hlice. Si bien hay muchos receptores cuya estructura qumica no se encuentra definida, queda claro que estos son fundamentalmente protenas, aunque algunos ligand os pueden usar RNA, DNA, protenkinaza, en calidad de receptores. INTERACCIN DEL FRMACO CON EL RECEPTOR Para que la respuesta farmacolgica tenga lugar, el frmaco debe unirse mediante combinacin reversible con el receptor para atraer a su frmaco y de este para acercarse a aquel, se denomina afinidad; se debe a la formacin de enlaces entre el ligado y el sitio qumico del dominio que ofrece el receptor; estos enlaces suelen ser inicos, hidrofbicos, puentes de hidrogeno. Van der Waals y excepcionalmente uniones convalentes, esta ltimas son slidas y pueden ser irreversibles. De otro lado al receptor puede diferenciar una molcula de otra an si son bastante parecidas a fin de identificar y permitir la unin de ligandos selectivos, propiedad que se designa como especificidad Como el carcter del complejo Droga Receptor es la reversibilidad, la reaccin obedece los principios de la ley de accin de las masas y por tanto opera con una cintica similar a la interaccin enzima sustrato, de acuerdo con la siguiente ecuacin:

D+R K2

k1

DR.

Efecto.

R DR.

receptores libres

= complejo droga-receptor y expresa el nmero de receptores ocupados

kl y k2 = constantes de formacin y desintegracin de DR. En condiciones de equilibrio, las velocidades de formacin y disociacin del complejo DR. Sern iguales, es decir: D R kl = DRk2; de donde: k2 = D R Kl DR.

De esta ltima ecuacin se deduce que no habr efecto si D = O y el efecto ser semimximo cuando D = KD, es decir, cuando la mitad de los receptores est ocupada. Como la inversa de la constante de disociacin es la constante de afinidad (KA), se colige que la afinidad de un frmaco por su receptor es tanto mayor cuanto ms alta sea la concentracin del frmaco. No basta, sin embargo, que el frmaco tenga afinidad y se una selectivamente al receptor para que aparezca el efecto farmacolgico, debe ser capaz de modificar fsica yo qumicamente a la molcula receptora para que ella inicie fenmenos intracelulares complejos como: alteraciones del potencial elctrico, estimulacin o inhibicin de enzimas citoplasmticas, ingreso o expulsin de iones, sntesis o liberacin de mediadores celulares, eta. Esta propiedad es intrnseca del frmaco v se llama actividad intrnseca. As conceptuado el enfoque espacial de este complejo, se supone en l una perfecta sincrona geomtrica entre droga y receptor, lo que Emil Fisher llamaba acople de una llave con su cerradura: pero como existen llaves que calzan en la cerradura y no la accionan, la insercin ligando-receptor demanda grados variables de complementaridad termodinmica. Con esta nueva concepcin, el receptor deja de ser un aceptor de seales qumicas, sino que puede existir y

de hecho existe en diferentes estados de afinidad, el equilibrio entre estos estados de afinidad puede variar temporalmente. En funcin de ello, la magnitud de la respuesta puede calcularse utilizando la siguiente frmula: - [Rt] Respuesta = f -1 + KA/ [A]

f = funcin del estmulo E = eficacia intrnseca [A]= concentracin del agonista KA= afinidad del receptor Rt= concentracin total de receptores. Los frmacos que tienen afinidad, son selectivos y poseen actividad intrnseca se llaman agonistas, los que carecen de actividad intrnseca se denominan antagonistas aunque selectivamente unirse al receptor. Pero ni inician por s mismos ningn efecto. Por otro lado, no todos los agonistas tienen igual actividad intrnseca. Unos tienen lo tienen ms alta y provocan respuestas mximas, son los agonistas completos, otros tienen actividad intrnseca reducida. Se llaman agonistas parciales. El trmino agonista indirecto se reserva para la sustancia que produce liberacin de mediadores qumicos fisiolgicos, a travs de los cuales se expresa el efecto fisiolgico o farmacolgico, sera el caso de serotonina que modula la liberacin de noradrenalina en las sinapsis corticales del cerebro (Fa. 5.2). Debido a estas variaciones en la actividad intrnseca. Dos frmacos que tienen igual afinidad pero diferente actividad intrnseca para producir efectos de igual intensidad decir efectos que requieren ocupar distinto nmero de receptores toda vez que la intensidad del efecto es directamente proporcional al nmero de receptores ocupados. Cuanto mayor es la afinidad de un frmaco por su receptor menor es la cantidad de frmaco necesaria para conseguir el efecto, este carcter se denomina potencia;

en cambio la eficacia es el efecto mximo que produce el frmaco y est determinada por la actividad intrnseca; estas dos caractersticas de la droga no necesariamente se correlacionan y por tanto no deben confundirse. Por ltimo, existen sustancias especiales como las betacarbolinas que pueden actuar sobre el complejo macromolecular destinado a otros mediadores (receptor gabargico) produciendo un efecto contrario al antagonista del mediador fisiolgico (benzodiazepinas), reciben el nombre de agonistas inversos.

5.2. Funcionamiento de los autoreceptores: 1. La neurona moduladora libera su neurotransmisor, serotonina (agonista indirecto) que estimula el receptor presinptico de la neurona transmisora ocupando el autoreceptor 2; Aqu se originan cambios electroqumicos que culminan con la liberacin de NA (3), este neurotransmisor Interacta con el receptor postsinptico (4) para producir el efecto en la clula diana (5). No todos los receptores son capaces de generar una respuesta, a pesar de que el frmaco tenga afinidad por ellos, son los receptores silentes que no requieren de antagonistas. Los receptores de reserva o de repuesto son los que habitualmente no intervienen en las respuestas fisiolgicas o farmacolgicas, sino en condiciones de excepcin. Pero cuando intervienen permiten alcanzar respuestas mximas a pesar de que el frmaco ocupa una fraccin menor que la totalidad de los receptores disponibles. Por ltimo, los autoreceptores son los que funcionan para recibir a los agonistas indirectos o estn ubicados en la membrana presinptica.

ACCIONES RECIPROCAS ENTRE FARMACOS.

Cuando se administran simultneamente dos frmacos a un organismo la respuesta del agonista puede disminuir o aumentar. En el primer caso, hablamos de antagonismo

farmacolgico y el fenmeno se registra con los mismos caracteres que la inhibicin enzimtica, sigue la cintica de accin de las masas e igualmente se Masifica en competitivo y no competitivo.

El

antagonismo competitivo ocurre cuando el antagonista se une en forma

reversible con el mismo receptor del agonista y puede ser desplazado de ese sitio al aumentar la concentracin del agonista. La acetilcolina contrae el intestino delgado y la atropina se opone a ese efecto. En la Fig. 5.3 la curva de la izquierda corresponde al efecto de acetilcolina sola sobre el leon de un animal de experimentacin, la curva de la derecha a la de acetilcolina ms una concentracin constante del antagonista atropina. Si bien es cierto- que la morfologa de las dos curvas es idntica e incluso en los dos casos se llega al mismo efecto mximo, ntese que con solo acetilcolina el 50% del efecto se alcanza con la concentracin de 0.01 mcg/ml de agonista, cuando atropina est presente para alcanzar el mismo efecto se requiere una concentracin ms alta: 1.0 mcg/ml. Como que la acetilcolina seria menos efectiva ya que la atropina por poseer afinidad se une al receptor de acetilcolina y disminuye el nmero de receptores disponibles para que sean ocupados por el agonista.

El antagonismo no competitivo ocurre cuando el antagonista "inactiva" al receptor

de manera que no se forma un complejo receptor-droga, la actividad intrnseca del agonsta se reduce sin cambio en la afinidad. La unin puede ser reversible irreversible. En el caso del ejemplo anterior funciona como antagonista de la acetilcolina el disopropifluorofosfato, esa sustancia se une a la acetilcolinesterasa en forma irreversible y la inactiva, como la acetilcolinesterasa inactiva a la acetilcolina, sta se acumula en el organismo": produce efectos txicos. Ntese que en este caso el agonista y el antagonista se unen a receptores diferentes.

SINERGISMO Es el fenmeno por el cual el efecto farmacolgico de una droga se ve aumentado por la accin de otra que se administra concomitantemente con aquella. El sinergismo suele ser de suma o de potenciacin. SINERGISMO DE SUMA: cuando la respuesta farmacolgica corresponde a la suma de los efectos individuales de las drogas que se han combinado. Se produce este sinergismo cuando las dos drogas se unen a los mismos receptores. Si la droga A produce un efecto de 10 y la droga B de 20, las dosis administradas conjuntamente deben provocar un efecto de 30 para que el sinergismo se llame de suma. SINERGISMO DE PONTENCIACIN: cuando la respuesta farmacolgica es mayor que la suma de los efectos individuales de las drogas que se han combinado. Se produce este sinergismo cuando las dos drogas se unen a receptores diferentes. En el caso del ejemplo anterior el efecto farmacolgico debe ser de 40 o ms. Tanto el antagonismo como el sinergismo se producen cuando el mdico administra dos o ms frmacos simultneamente estas asociaciones medicamentosas son conducta ordinaria en el momento actual pero es por desgracia un abuso desleal con el rigor cientfico de la prctica mdica. Algunos inconvenientes de las asociaciones medicamentosas (unas son realmente necesarias) pasamos a sealar, mayor frecuencia de reacciones indeseables y menor probabilidad de identificar la droga responsable, encarecimiento innecesario del tratamiento, mayor posibilidad de enmascarar un cuadro clnico y dificultar el diagnstico, afianzamiento de la teraputica sintomtica y no de la etiolgica. TRANSDUCCIN DE SEALES La respuesta celular a los fenmenos biolgicos y farmacolgicos de membrana se conduce fundamentalmente por la interaccin del ligando con dos tipos de estructuras: 1. CANALES INICOS: que comandan los fenmenos de despolarizacin y repolarizacin y funcionan a travs de dos vas: a. Canales inicos voltaje dependientes, y ;

b. Canales inicos accionados por ligandos o receptor-dependiente 2. Receptores capaces de activar las protenas ligadoras de GTP, para: a. Modular la actividad de la adenilato-ciclasa o guanilato-ciclasa b. Modular la hidrlisis del fosfatidilinositol

CANALES IONICOS RECEPTORES DEPENDIENTES El flujo de y hacia el citoplasma de varios iones como Na, K, Ca, Cl, utiliza canales cuyas compuertas estn accionas por estructuras que reciben ligandos endgenos para abrir o cerrar los ionoforos, de manera que las acciones farmacolgicas consisten en activar o bloquear estos canales para mimetizar o antagonizar las funciones de los ligandos biolgicos.

Se han descrito varios receptores unidos a los canales pero los ms conocidos y cuyas estructuras se han determinado son el receptor nicotnico que se liga a la acetilcolina, el Gabargico que se liga al aminocido gamahidroxibutrico, barbitricos y benzodiacepinas. El receptor nicotnico es una protena formada por cinco substancias dos alfa y tres designadas como beta, gama y delta que se organizan a manera de una roseta cuyo en cuyo centro delimitan el canal para la circulacin del sodio. Cuando las molculas de acetilcolina interactan con las subunidades alfa el canal se abre e ingresa abruptamente el sodio al citoplasma para despolarizar la membrana.

Una gran variedad de clulas utilizan para sus respuestas variaciones de la concentracin intracelular de calcio y se conocen dos mecanismos bsicos por los cuales puede aumentar la concentracin citoslica de calcio libre: ingreso de calcio extracelular o liberacin desde los almacenes intracelulares de calcio. Hay mltiples evidencias de que el ingreso de calcio extracelular se encuentra mediado por receptores y que ese ingreso del in reflejara la respuesta final de la clula. Los receptores de membrana que se encuentran conectados a los canales de calcio son activados por diversos ligandos a travs de cuya interaccin estos ionoforos se abren y permiten el ingreso del in al citosol. La otra va mediada por receptores se relaciona

con la estimulacin de aquellos que favorecen la hidrlisis del bifosfato de fosfatidilinositol que conlleva movilizacin de calcio desde los almacenes intracelulares y va seguido por una respuesta sostenida que exige la entrada de calcio desde el espacio extracelular. El camino opera de este modo: el trifosfato de de inositol formado despus de la activacin del receptor de membrana, se une a su propio receptor ubicado en una fraccin de membrana del retculo endoplsmico para activar el canal endoplsmico y permitir la salida de calcio al citosol; los almacenes intracitoslicos que han sido vaciados constituyen el estimula para que ingrese calcio desde el espacio exterior y rellene los almacenes que se han depletado. A su vez existirn dos mecanismos que regulan el ingreso de calcio extracelular a los almacenes citoslicos vacos: una va secreta que lleva al calcio directamente al almacn sin pasar por el citoplasma y cuyo mecanismo intrnseco de funcionamiento no est claro y un mensajero intracelular; trifosfato de inositol que estimula el ingreso de calcio activando los ionoforos de membrana

CANALES IONICOS DE PENDIENTES DE VOLTAJE Estos canales transmembranarios se activan por despolarizacin de la membrana y son las responsables del potencial de accin de la clula, de manera que al abrirse permiten el ingreso masivo del sodio y la salida de potasio segn la direccin de los respectivos gradientes de concentracin electroqumica. Luego del proceso de despolarizacin uno y otros iones deben ir o salir del citoplasma contra gradientes electroqumicos, para ello utiliza sistemas enzimticos conectados con los canales inicos para bombear Na y K; entre estos sistemas enzimticos los ms conocidos son: ATPasa Na/K y ATPasa Ca/Mg que a su vez estn ligados a sistemas transportadores para el acarreo de iones desde y hacia el citoplasma, cada uno de estos sistemas genera la energa necesaria para el bombeo inico, es as que la ATPasa Na/K por cada molcula de ATP que hidroliza bombea fuera de la clula tres molculas de Na y permite la entrada de dos molculas de K. En otros tejidos como el miocardio la membrana permite el trueque de Na con Ca tres del primero por uno del segundo. El estudio de las funciones que cumplen los canales de Na, K, Ca en las

clulas de los diferentes tejidos ha sido posible gracias a la sntesis de sustancias que selectivamente los abren o cierran. Canales de potasio Tipo canal Voltaje Dependientes Retardados Activados por retardo por Repolarizacin msculo esqueltico, corazn, axones y actividad de ondas lentas en msculo liso Rpidos Inactivados por despolarizacin, Conductancia del K Tetraetilamonio, activados por hiperpolarizacin en reposo. Fase de formaldehido, plateau en potencial sodio, litio, bario de accin de fibras miocrdicas Salida Transitoria Activados por despolarizacin despus de un periodo hiperpolarizacin de ? TEA, aminopiridina, quinidina, fenciclidina, dendrotoxinas Receptor Dependientes Muscarnicos Cerrado por activacin de Inicia despus liberacin la descarga el EPSP Bradikina, de la Bario de del TES, proteinkinasa de Tetraetilamonio, quinina, tetracana, forskona despolarizacin. Inactivacin membranas, de Mecanismo Modulador Posibles Funciones Agentes Bloqueadores

lenta y solo en la repolarizacin

acetilcolina. Facilita potencial de accin

Canales auriculares

Ach. y adenosina los abren. Disminucin Activacin con bajos voltajes

de

la 4-aminopiridinas, bario, quinina

frecuencia cardiaca

Activados por otras sustancias endgenas Calcio Activados intracelular. carga modifica calcio. por calcio Repolarizacin a secrecin ATP pituitarias del regulacin volumen Actividad Sodio Activado por incremento de Repolarizacin sodio ATP ATP Reducen apertura por ATP Secrecin intracelular beta del proteccin y musculo Volumen celular L Se abre cuando las clulas se Regulacin hinchan Activados por voltaje volumen celular alto. Acoplamiento excitacin contraccin Acoplamiento secrecin N T Activado por voltaje alto Activado por voltaje Liberacin neurotransmisores bajo, Participan en ndulo Flunarizina sino auricular del corazn P No inactivable, voltaje Algunas neuronas del FTX SNC inactivacin ms lenta que L exciten de conotoxina del Quinidina, lignocana Dihidropiridinas, Fenilalquilaminas intracelular , inmediata independiente de calcio y de y Quinina, TEA, Sensibles El de charibdotoxina, y bloqueadores del neuromusculares, celular. Haroperidol de TEA, 4aminopinopirimidin as celular Tolbutamida, pncreas, glibenclamida, contra diaxsido lo activa tetrodoxina,

variaciones de pH y sobre glndulas salivales y quinacrina, acuosa. sensibilidad

marcapaso cardiaco

isquemia del corazn

Canales de Calcio Inactivacin lenta

neuronas y glandulas

moderado de activacin

MENSAJEROS CITOPLASMATICOS Muchas respuestas celulares a la accin de ligandos que actan sobre sus receptores de membrana se producen estimulando o inhibiendo la formacin de mensajeros intracelulares o segundos mensajeros entre los cuales se conocen los siguientes: Nucletidos cclicos: AMP y GMP Calcio Diacilglicerol y trifosfato de inositol cido araquidnico Oxido Ntrico

En la mayora de los casos estos mensajeros celulares estimulan la actividad de diversos sistemas enzimticos en especial de proteinquinasas especficas la estimulacin suele consistir en procesos de fosforilacin proceso qumico a travs del cual modulan diversidad de funciones celulares: potencial de membrana, sntesis y liberacin de neurotransmisores permeabilidad inica, sntesis de protenas

contraccin y relajacin muscular. EL SISTEMA DE LA ADENILATO CICLASA Y EL AMPc Puede ser estimulada por varios receptores y en especial de aquellos que funcionan acoplados a las protenas G, calmodulina-Ca2+, adrenalina, serotonina, opioides, toxina colrica, hormonas esteroides, eicosanoides y otros. Toda la familia de estos receptores presenta una estructura homloga en la cual destacan 7 hlices alfa con 7 dominios transmembranarios, hasta hoy se han descrito 70 receptores. PROTEINAS G Se trata de molculas heterotrimtricas cuyas tres subunidades; alfa, beta y gama; son indispensables para la interaccin con el receptor, presentan varias formas que se individualizan conforme a las caractersticas de la subunidad; la protena est unida a la superficie interna de la membrana celular y toma contacto con el dominio transmembranario del receptor, por ejemplo: en el adrenoreceptor 2 hay un residuo de cistena con C terminal ubicado en el dominio transmembranario 7 o TM7 capaz de activar la pG; por el otro extremo la pG presenta dominios para ligar guanilnuclotidos

y efectores intracelulares pudiendo tambin ser activada por protenas intracelulares. Desde luego una clula no posee un solo tipo de pG pueden existir 5 o ms y cada una de ellas puede estar acoplada a diferentes receptores, regulando de este modo la actividad de diferentes efectores con un patrn caracterstico de selectividad. ACTIVACIN DE LA PROTEINQUINASA La Pk-C es un complejo formado al menos por 7 isozimas, una de ellas la PK-CI esta asociada a la membrana celular, mientras la PK-CII es fundamentalmente citoslica. Y Nishizuca fue el primero en postular que el diacilglicerol (DG) generado por hidrlisis del fosfato de inositol ejerce el controlfisiologico de la PK-C aunque posteriormente se han identificado otros mecanismos de regulacin: PI, araquidonato, eicosanoides, glicolipidos pG calcio, sin descartar que la PK son capaces de autofosforilarse y, como no solamente actan en la membrana con produccin de acido araquidonico sino a distancia , deben translocarse al ncleo u otro rgano para trabajar. EL SISTEMA DE LA GUANILATO CICLASA Este sistema enzimtico cataliza la formacin d GMPc a partir de GTP, se encuentran ampliamente distribuido en las clulas del organismo y se ubica tanto en la porcin soluble del citoplasma (guanilato ciclasa soluble) como en las partculas subcelulares. La guanilato ciclasa soluble (GCs) abunda en el

tejido pulmonar, tiene un peso molecular de 150kDa, esta constituida por 2 subunidades con una molcula de Hem incorporada, molcula que sirve para fijar al menos unos de los ligandos, el oxido ntrico que la activa: una de las subunidades, la B acta como reguladora y la a como cataltica: las 2 sin embargo, no actan independientemente. La GCs es sensible a agentes vasodilatadores como nitroglicerina, nitroprusiato y NO: especialmente este ultimo se ha mostrado como regulador endgeno de GC que media la accin de diverso vasodilatadores fisiolgicos como acetilcolina, bradicinina, sustancia P razn esta que ubica al NO como otro mensajero citoplasmtico. Siendo la vida media del NO de apenas unos pocos

segundos, y puesto que se produce en pequeas cantidades su identificacin y medida intracelular resulta difcil, por esto es preferible medir la enzima oxido ntrico sintetiza que siendo independiente de Cacalmodulina, cataliza la transformacin de LArginina en NO y citrulina y esta presenta en variedad de tejido de la economa y no solamente en el endotelio vascular, como inicialmente se supuso. La secuencia de los sucesos bioqumicos a travs de los cuales NO activa GCa para producir relajacin muscular en los vasos. Desde luego, la existencia de activadores o inhibidores de NOsintetasa, crean interesantes expectativas para la farmacologa cardiovascular. Del mismo modo que el AMPc, el GMPc activa una PK especifica y es afectado por una fosfodiesterasa citosolica, aunque la protenas que utiliza para fosforilarlas, no sean muy abundantes. EL MECANISMO DE LOS

FOSFOGLICERIDOS. Algunos receptores de la membrana reciben ligandos endgenos como hormonas o

neurotransmisores encargados de activar la enzima fosfolipasa C (PLC) para metabolizar

fosfolipidos de membrana; por esta va se hidroliza el fosfatilinositol para generar entre otros, dos derivados importantes: Inositol 1,4,5 trifosfato PI3 y diacilglicerol, DG, el primero moviliza calcio desde los almacenes intracelulares, mientras el DG se ocupa de uno de tres propsitos: Se metaboliza a acido araquidonico, fuente de origen de los eicosanoides. Activa PK-C con dependencia de Ca movilizado por PI3. Se fosforila a acido fosfatidico. La va final del sistema de los fosfogliceridos origina dos mensajeros intracelulares: PI3 y DG, encargados de convertir la seal extracelular en fosforilacin de protenas especificas para generar una respuesta selectiva. Este sistema de transduccin de

seales se observa en el receptor muscarinico, receptor catecolaminas desde la medula suprarrenal. REGULACION FISIOFARMACOLOGICADE RECEPTORES

alfa_1, liberacin de

La actividad de los receptores no es estable, as en numero como en funcionamiento, esta sometida a regulacin por varios factores a objeto de mantener una homeostasis funcional. Esta regulacin puede hacerse tanto por aumento o disminucin del numero de receptores, si se basa en la intervencin del propio ligando la regulacin se llama homloga y heterloga cuando interviene otros factores, sin descuidar que existe un sistema de feedback con las diferentes sustancias que participan en el trabajo de los receptores. Cuando un ligando produce una respuesta celular superior a la normal se habla de hipersensibilidad del receptor, esto suele ocurrir cuando los receptores dejan de ser temporalmente accionados por sus receptivos ligandos o bien , cuando estn sometidos durante cierto lapso de tiempo a la accin de antagonistas: uno de los ejemplos mas conocidos en clnica es el uso prolongado del propanolol , un

antagonista de los receptores beta adrenrgicos , al suspender esta sustancias y administrar adrenalina puede presentarse respuestas mximas y efectos txicos, ya que el agonista (adrenalina ) acta no solamente sobre receptores hipersensibilizados sino sobre un numero mayor ya que durante el bloqueo se produjo sntesis adicional de receptores beta. Inversamente la disminucin de la respuesta celular por accin del ligando se conoce como desensibilizacin de los receptores y esta destinada a

proteger a la clula de estimulaciones prolongadas o excesivas, suelen ocurrir cuando se usan agonistas en forma prolongada. PATOLOGIA FUNCIONAL DE LOS RECEPTORES El conocimiento de la estructura funcional de los receptores y sus mecanismos de transduccin de las seales, ha llevado a identificar las alteraciones bioqumicas de varas enfermedades y a plantear o utilizar alternativas farmacolgicas para corregir las. Se citan algunos ejemplos: las miastenias gravis se deben

a deplecin autoinmune de receptores nicotnicos: el sndrome de de feminizacin testicular suele ocurrir por deficiencia gentica del receptor adrenrgico: en la diabetes millitus insulino resistentes hay un componente autoinmune que depleta los receptores insulinicos; la osteodistrofia hereditaria de Albright es una reducida expresin de las protenas G, los sntomas del clera se deben a la parlisis funcional de las pG; igual, la deficiencia de pG es la responsable del pseudohipoparatiroidismo tipo Ia ; los adenomas pituitarios secretores de hormona de crecimiento cursan con niveles

constitucionales altos de AMPc el defecto obedece a mutacin de la subunidad alfa de la pG. Frente a la patologa de los receptores se han planteado algunas perspectivas farmacolgicas. As: mientras los esteres del forbol actan como activadores de PKC y son promotores de tumoraciones, las drogas inhibidoras de PK-C como tamoxifen, dequalinium. Suramin y sangivamicin. Tienen accin antitumoral. La tirosinquinasa es una enzima que acta como receptor citosolico de varios ligandos endgenos: factor de crecimiento epidrmico (ECF), factor de crecimiento derivado de plaquetas; en algunos trastornos como la psoriasis estos elementos estn aumentados, se trata de administrar inhibidores de tirosinquinasia como el tyrfostin para bloquear la proliferacin de keratinocitos estimulada por EGF. RELACION ENTRE ESTRUCTURA QUIMICA Y ACCION DE LAS DROGAS Se denominan accin al fenmeno qumico o fsico-qumico que produce la droga al interactuar con el receptor especifico; la respuesta que da la clula a esos cambios se designa efecto y es susceptible de ser visto y medido.

La determinacin del proceso bioqumico que produce la accin y efecto de los frmacos, esto es, el mecanismo de accin, es posible actualmente con la mayor parte de sustancias; para ello es preciso partir del conocimiento de la estructura qumica de las drogas y, de ser posible identificar sus receptores desentraando su naturaleza qumica. Todo ello es factible por el conocimiento de postulados general se que hacen la relacin entre estructura qumica y efecto: 1. Las drogas de estructura qumica semejante producen efectos semejantes, las de estructura distinta producen tambin efectos diferentes. Nos referimos a uno y otro caso a los radicales qumicos que representan en la molcula de la droga el grupo farmacolgicamente activo y no necesariamente a la estructura molecular. Este hecho ha permitido clasificar a las drogas en familias como: antihistamnicas, simpaticomimticos, tranquilizantes fenotiazinicos, etc. 2. Drogas con distinta estructura qumica pueden producir el mismo efecto farmacodinamico pero actuando por mecanismos diferentes. La atropina y la papaverina producen relajacin del intestino delgado, la primera antagonizando a la acetilcolina y la segunda por accin musculo trpica. 3. A partir de una agonista, las modificaciones del radical farmalogicamente activo van aumentando la intensidad del efecto a un mximo, luego de lo cual las nuevas modificaciones van disminuyendo la actividad hasta obtener una droga que produce el efecto contrario. Si en la dopamina se cambia un H por un radica OH, se obtiene la noradrenalina que es mas potente que la primera como droga hipertensora, al cambiar un H del radical animado por un CH3 se obtiene la adrenalina que es menos potente que la anterior para aumentar la presin arterial; finalmente, el reemplazo del H por el grupo CH (CH3)2 dan origen al isoproterenol que en lugar de subir la presin la baja y, si en lugar de los dos radicales OH del grupo fenilo se colocan dos tomos de CL se obtiene una sustancia que antagoniza los efectos de la adrenalina.

4. Los ismeros pticos de una droga tienen el mismo efecto farmacodinamico aunque vara la intensidad, as la adrenalina es mas potente que la d-adrenalina: el d-propoxifeno es mas potente como analgsico que la forma levgira. TIPOS DE ACCION FARMACOLOGICA Son los siguientes excitacin y estimulacin, inhibicin y depresin, irritacin. Reemplazo y accin antinfecciosa. a) Excitacin: es el aumento de la funcin de las clulas i estimulacin, el aumento de u n aparato o sistema. La acetilcolina excita la fibra muscular lisa, la digital estimula la funcin cardiaca. b) Inhibicin: es la disminucin de la funcin de las clulas y depresin, la disminucin y la funcin de u aparato o sistema. La atropina inhibe las contracciones de la fibra lisa y los barbitricos deprimen la respiracin. La abolicin total de la funcin se llama parlisis: una sobredosis de fenobarbital produce paralasis del centro respiratorio. c) Irritacin: Es excitacin violenta de la funcin celular hasta la produccin de lesin anatmica, as, el nitrato de plata actuando sobre la mucosa oral produce coagulacin de las protenas y lesiona a las clulas. La accin irritante excesiva produce corrosin que puede determinar la destruccin celular. d) Reemplazo: es la situacin de un elemento bioqumico cuya produccin endgena a disminuido a falta por completo. En la enfermedad de addison no hay produccin de cortisol, al administrarlo exgenamente estamos cumpliendo una funcin supletoria o de reemplazo. e) Accin antinfecciosa: es la ejercida por quimioterapicos que administrados al organismo no tienen efectos notables sobre el husped pero bloquean el crecimiento o destruyen a los grmenes productores de infecciones de. La penicilina no modifica ninguna funcin en el paciente, pero destruye a los estafilococos que producen infecciones.