Collge des Enseignants dEndocrinologie, Diabte et Maladies Mtaboliques.

Mise jour dcembre 2004

Item 220 : Adnome hypophysaire

Objectifs pdagogiques terminaux : diagnostiquer un adnome hypophysaire Bnins, les adnomes hypophysaires sont des tumeurs bien diffrencies, de croissance habituellement lente sur plusieurs annes, dveloppes de manire monoclonale partir des cellules endocrines anthypophysaires. Ils reprsentent 10 % des tumeurs intracrniennes. On distingue les microadnomes dont le plus grand diamtre est infrieur 10 mm, et les macroadnomes qui peuvent reprsenter de volumineuses tumeurs envahissantes. Les adnomes peuvent tre non-scrtants, rvls alors par le syndrome tumoral associ ventuellement des signes dhypopituitarisme, ou scrtants : les prolactinomes, les plus frquents, entranent le classique syndrome amnorrhe-galactorrhe; les adnomes somatotropes sont responsables de lacromgalie; les adnomes corticotropes entranent une maladie de Cushing et les adnomes thyrotropes, plus rares, une hyperthyrodie.

Etiopathognie Elle a fait lobjet de nombreux travaux rcents. La dmonstration du caractre monoclonal de ces tumeurs a montr quelles prenaient leur origine dans une prolifration des cellules hypophysaires, mme si des facteurs extrieurs ces cellules (facteurs de croissance, hormones hypothalamiques...) peuvent jouer un rle promoteur. Limmense majorit des adnomes hypophysaires survient de manire sporadique, mais certaines pathologies familiales peuvent saccompagner dune frquence accrue dadnomes hypophysaires. Cest le cas de la Noplasie Endocrinienne Multiple de type 1, dont le gne est dsormais connu, qui associe une hyperparathyrodie, quasi-constante, dautres atteintes glandulaires, concernant essentiellement le pancras endocrine (gastrinomes, insulinomes) et lhypophyse. Diagnostic Selon leurs caractristiques morphologiques (taille, extension tumorale) et fonctionnelles, les adnomes hypophysaires peuvent se manifester par un ou plusieurs des lments de la triade symptomatique : syndrome tumoral, avec ses manifestations cliniques et radiologiques, hyperscrtion d'une ou plusieurs hormones ant-hypophysaires, dficit hormonal touchant une ou plusieurs des lignes hormonales hypophysaires, avec leurs manifestations cliniques et biologiques. En dehors de ces circonstances classiques un nombre croissant dadnomes est dcouvert lors de lexploration dune masse hypophysaire de dcouverte fortuite. La dmarche diagnostique face a cette situation est schmatise sur la figure 1.

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Ces diffrentes manifestations rsultent directement des bases anatomo-physiologiques de la rgion hypothalamo-hypophysaires (Tableau 1). L'hypophyse est en effet une glande forme dun lobe antrieur (anthypophyse) scrtant plusieurs hormones dans la circulation gnrale, et dun lobe postrieur (post-hypophyse) dans lequel aboutissent les axones de neurones hypothalamiques scrtant ocytocine et vasopressine (hormone anti-diurtique ou ADH ou AVP). Lanthypophyse est sous le contrle dhormones hypothalamiques scrtes dans le systme porte hypothalamo-hypophysaire et relie la rgion hypothalamique par la tige pituitaire au niveau du troisime ventricule. Elle est situe dans une loge inextensible, constitue par la selle turcique de l'os sphnode en bas, en avant et en arrire, le diaphragme sellaire tapiss par les mninges en haut, et les parois du sinus caverneux latralement. Celui-ci est travers par la carotide interne intracrnienne, les portions ophtalmique et maxillaire du nerf trigmin (V1 et V2), et par les nerfs oculomoteurs (III, IV et VI). La proximit du chiasma optique, croisement des voies optiques, au-dessus de la loge hypophysaire explique le risque visuel en cas de pathologie expansive suprasellaire Tableau 1 Bases fonctionnelles de lanthypophyse, montrant les diffrents types cellulaires (lignes), leur scrtion hormonale, et leurs rgulateurs hypothalamiques principaux, stimulateurs (+) ou inhibiteurs (-). ligne hormone hypophysaire hormone hypothalamique lactotrope prolactine (PRL) dopamine (-) somatotrope hormone de croissance (GH =Growth hormone) somatostatine (-) GHRH (+) (GH Releasing Hormone) GH scrtagogue (+) (Ghrline)

thyrotrope

thyrotropine (TSH = TRH (+) (Thyrotropin Releasing Hormone) thyreo Stimulating Hormone) somatostatine (-) corticotropine (ACTH= Adrenocorticotropic Hormone) gonadotropines (FSH= Folliculo Stimulating Hormone, LH= Luteotropic Hormone CRH (+) (Corticotropin Releasing Hormone) AVP (+) (Arginine Vasopressin) LHRH ou GnRH (+) (LH ou Gonadotropin Releasing

corticotrope

gonadotrope Hormone)

Syndrome tumoral
1 - Clinique Les cphales sont typiquement frontales ou orbitaires, avec irradiations frquentes au vertex. Peu spcifiques, non pulsatiles, elles sont gnralement calmes par les antalgiques habituels. Elles sont prsentes mme en cas de microadnomes, par mise en tension du diaphragme sellaire. Les rductions du champ visuel sont observes seulement en cas de macroadnome ayant une extension suprasellaire atteignant les voies optiques. Du fait de la rpartition des fibres nerveuses au niveau du chiasma, le champ temporal de chaque ct est le premier touch. L'intensit de l'atteinte est croissante avec le degr de la compression : exclusion de la tche aveugle (Fig 2), aplatissement des isoptres, quadranopsie temporale suprieure, puis la typique hmianopsie bitemporale, jusqu' la ccit. L'expansion suprasellaire tant souvent mdiane et le retentissement est le plus souvent bilatral. Lexamen du champ visuel (campimtrie de Goldman, ou encore champ visuel automatis) sera complt par une mesure de lacuit visuelle et un examen du fond dil. La diplopie est observe en cas de compression d'un nerf oculomoteur du fait d'une extension tumorale dans le sinus caverneux. Elle peut tre explore par un test de Lancaster.
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Une apoplexie hypophysaire, correspondant une brusque hmorragie intra-adnomateuse, peut entraner un tableau voquant une hmorragie mninge, avec cphales intenses d'apparition brutale, fbricule, diplopie, syndrome confusionnel. 2 - Neuroradiologie En cas de suspicion d'adnome hypophysaire fonde sur des lments cliniques, ventuellement confirms par des lments biologiques l'exploration morphologique pratiquer est une imagerie en rsonance magntique (IRM) hypophysaire. L'IRM a prouv sa supriorit sur la tomodensitomtrie dans les microadnomes comme dans les macroadnomes. Le scanner peut parfois tre utilis pour des raisons d'accessibilit ou pour mieux explorer le cadre osseux. L'IRM permet actuellement de dtecter des microadnomes de 2 ou 3 mm, sous la forme d'une anomalie de signal arrondie intraparenchymateuse. Toutefois, ce type d'image peut tre observ chez prs de 10 % de sujets tmoins (" incidentalomes hypophysaires ") et ne doit donc tre interprt qu'en fonction du contexte clinique et biologique. La radiographie simple du crne, mme centre sur la selle turcique ne possde pas une sensibilit suffisante et ne doit donc pas tre demande titre diagnostique.

Syndromes d'hyperscrtion
1 - Hyperprolactinmie Le retentissement endocrinien de l'hyperprolactinmie se manifeste assez prcocement chez la femme non mnopause sous la forme de troubles du cycle (oligospaniomnorrhe, amnorrhe), d'une galactorrhe, de troubles sexuels (baisse de la libido, scheresse vaginale, dyspareunie), et parfois seulement sous forme d'une infertilit par anovulation avec conservation des cycles. Le mcanisme de l'atteinte de la fonction gonadique est une inhibition de la libration de LHRH (luteinizing hormone releasing hormone) hypothalamique induite par l'excs de prolactine. Chez la femme mnopause, la galactorrhe est rare et c'est le syndrome tumoral qui est rvlateur. Chez l'homme, les manifestations, conduisant plus tardivement au diagnostic que chez la femme jeune, sont reprsentes par des troubles sexuels (baisse de libido, dysrection, impuissance rectile), rarfaction de la pilosit faciale ou somatique et rarement gyncomastie voire galactorrhe. Les complications de l'hyperprolactinmie sont lies latteinte de la fonction gonadique: essentiellement linfertilit et lostoporose en cas dhyperprolactinmie prolonge. Sur le plan biologique, la prolactinmie basale est trouve leve, suprieure 20 g/l. Le taux basal de prolactine est gnralement bien corrl avec le volume tumoral, un taux suprieur 200 g/L tant quasispcifique d'un macroprolactinome. Au contraire, un taux infrieur 100 g/L en prsence d'un macroadnome volumineux est en faveur d'une hyperprolactinmie accompagnant un adnome nonscrtant par un mcanisme de compression de la tige pituitaire. la diffrence des hypogonadismes d'origine ovarienne, les taux de gonadotrophines (LH et FSH) ne sont pas augments. En cas d'insuffisance gonadotrope lsionnelle associe, les gonadotrophines seront mme abaisses en base ou aprs stimulation par LHRH exogne (test au LHRH). 2 - Acromgalie Le tableau clinique li lhyperscrtion chronique de GH est caractris par l'installation progressive et insidieuse de modifications morphologiques : prognathisme (Fig 3), largissement des mains et des pieds ncessitant des changements de pointure de chaussures, paississement des traits, en particulier le nez et les lvres. Ces signes passent souvent inaperus du patient et de son entourage, et seront mis en vidence par la comparaison de clichs successifs (documents d'identit par exemple). On note galement une hypersudation, une hypersborrhe, parfois une hypertrichose ; des troubles de l'articul dentaire et une macroglossie, avec frquents ronflements nocturnes, une raucit de la voix ; des arthralgies, un syndrome
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du canal carpien; une hpato-splnomgalie. Une hypertension artrielle, une intolrance au glucose ou un diabte sucr peuvent apparatre. Les complications de l'acromgalie sont surtout lies l'anciennet de l'hyperscrtion somatotrope. L'insuffisance cardiaque peut tre la consquence de la cardiopathie acromgalique associe l'hypertension artrielle. Sur le plan respiratoire, les dformations thoraciques peuvent entraner un syndrome restrictif et le syndrome d'apne du sommeil est frquent, responsable notamment d'une somnolence diurne. Le diabte, le plus souvent non insulinodpendant, peut entraner toutes ses complications propres. La frquence accrue des polypes et du cancer du clon justifie un dpistage systmatique initial par colonoscopie. Un accroissement ventuel du risque d'autres types de cancers nest pas formellement dmontr. Lensemble de ces complications rend compte dune multiplication du taux de mortalit par deux ou trois par rapport une population de rfrence. Si le retentissement osseux et articulaire est irrversible, les consquences sur la mortalit peuvent tre vites par un traitement appropri. La confirmation biologique est apporte par le test de charge orale en glucose au cours duquel le taux de GH est normalement frein en dessous de 1 g/L. Du fait de la pulsatilit de la scrtion de GH, un dosage basal isol de cette hormone na aucune valeur ; seuls des dosages rpts de GH au cours des 24 heures (par exemple une mesure horaire pendant 8 heures) peuvent permettre dapprcier le degr dhyperscrtion de lhormone. En revanche, un dosage unique de leffecteur priphrique de laction de GH, lIGF-1 (Insulin-like growth factor 1) permet de confirmer le diagnostic dacromgalie lorsquil est trouv suprieur la normale pour lge et le sexe. On peut observer une lvation paradoxale de la GH au cours du test au TRH. 3 - Maladie de Cushing Cliniquement, l'hypercorticisme induit par l'hyperscrtion chronique d'ACTH entrane une prise de poids de type androde, cest--dire prdominant la partie suprieure du corps (thorax, abdomen), contrastant avec des membres rendus grles par l'amyotrophie. Le facis est rond, rythrosique. On note des vergetures pourpres (Fig 4), des ecchymoses apparaissant lors de traumatismes minimes, une hypertrichose, parfois des dmes des membres infrieurs. Les irrgularits menstruelles sont habituelles. Il peut apparatre un tat dpressif ou des troubles du comportement. Une hypertension artrielle apparat ou s'aggrave. Il peut exister une hypokalimie. vergetures pourpres chez une patiente atteinte de maladie de Cushing

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Les complications de la maladie de Cushing sont les mmes que celles d'une corticothrapie au long cours, avec un risque de mortalit : risque accru d'infection notamment germes opportunistes; dminralisation osseuse avec risque de fractures vertbrales, cervico-fmorales ou des os longs ; dcompensation psychiatrique ; hypokalimie svre, hypertension artrielle ou diabte compliqus ; phlbites ou embolies pulmonaires. Le diagnostic biologique dhypercortisolisme est souvent difficile et comporte deux aspects. Le diagnostic positif de lhypercorticisme repose sur laugmentation de la cortisolmie basale, de prfrence mesure le soir, ou plusieurs reprises au cours des 24 heures, montrant une perte du rythme nycthmral ; une lvation du cortisol libre urinaire des 24 heures ; et sur labsence de freinage de lhypercorticisme au cours dun test la dexamthasone minute (1 mg au coucher, et mesure du cortisol le lendemain 8 heures), ou faible , ( test de Liddle faible comportant la prise de 2 mg/jour de dexamthasone raison de 0,5 mg toutes les 6 heures pendant 48 heures). Le diagnostic tiologique repose sur un faisceau darguments cliniques, biologiques et radiologiques qui permettent de distinguer lhypercorticisme li un adnome corticotrope (dnomm maladie de Cushing), qui reprsente environ 2/3 des causes de syndromes de Cushing endognes, dune autre cause, essentiellement adnome surrnalien ou scrtion ectopique dACTH. Les moyens de ce diagnostic sont donc dvelopps dans la partie diagnostic diffrentiel . 4 - Hyperthyrodie haute L'adnome thyrotrope entrane les mmes signes que les autres causes de thyrotoxicose : tachycardie, amaigrissement, hypersudation et thermophobie, diarrhe motrice, nervosit, fatigabilit. Il s'y associe un goitre le plus souvent de volume modr. Les complications des hyperthyrodies hautes sont les mmes que celles des autres causes de thyrotoxicose, essentiellement le risque de cardiothyrose. Le profil biologique typique est celui dune lvation des fractions libres des hormones thyrodiennes T3 et T4, associe un taux de TSH dans les limites de la normale (mais dans ce cas inappropri au taux de T3 et T4) ou lev, en gnral de faon modeste. La sous-unit alpha libre de la TSH est leve, avec un rapport molaire par rapport la TSH suprieur 1.

Syndromes d'hyposcrtion
1 - Dficit corticotrope Cliniquement, asthnie croissante au cours de la journe, hypotension orthostatique, pleur, anorexie ou nauses sont les principaux symptmes. Une perte de pilosit sexuelle peut tre observe chez la femme. la diffrence des insuffisances surrnales priphriques, il n'y a pas de mlanodermie, et du fait de la prservation de la fonction minralocorticode, il n'y a pas d'anomalie ionique en dehors d'une ventuelle dcompensation. Lexploration hormonale montre un cortisol libre urinaire bas, une cortisolmie abaisse le matin, et des mesures rptes pendant les 24 heures caractrises par des taux bas de cortisol en regard de taux dACTH bas ou normaux mais inappropris. Lattnuation de la rponse dACTH et cortisol au cours dune hypoglycmie insulinique, ou encore lors dun test la mtopirone (dosage du compos S), peut aider confirmer le diagnostic en cas de doute. 2 - Dficit gonadotrope Au plan clinique, les troubles du cycle chez la femme, une dpilation chez lhomme (Fig 5), des troubles de la fonction sexuelle et de la fertilit dans les deux sexes sont les consquences de lhypogonadisme par atteinte lsionnelle des cellules gonadotropes.
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Fig 5 : pleur et hypogonadisme chez un sujet avec une insuffisance ante-hypophysaire

Biologiquement, labaissement des strodes sexuels (stradiol chez la femme, testostrone chez lhomme) contraste avec des gonadotrophines basses, et ne slevant pas normalement au cours du test de stimulation au LHRH. 3 - Dficit thyrotrope Le tableau clinique est le mme que celui de lhypothyrodie priphrique : asthnie, bradycardie, infiltration tgumentaire avec prise de poids, constipation, ralentissement psychomoteur, tat dpressif. Sur le plan hormonal, les taux bas dhormones thyrodiennes contrastent avec des valeurs de TSH non augments, souvent dans lintervalle de la normale. Dans de tels cas, la TSH scrte est en effet caractrise par une perte dactivit biologique. 4 - Dficit somatotrope Les lments cliniques rapports au dficit somatotrope sont une fatigabilit accrue, une perte dnergie, une baisse des performances lexercice. Sur le plan objectif, on met en vidence une diminution de la masse maigre, notamment osseuse et musculaire et une augmentation de la graisse viscrale. Le diagnostic requiert un effondrement de la rponse de GH (<3 ng/ml) aprs stimulation par hypoglycmie insulinique. Dautres tests de stimulation peuvent tre parfois utiliss.

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5 Panhypopituitarisme Lassociation des diffrents dficits hormonaux ralise le panhypopituitarisme. Il combine les signes dj voqus, avec en particulier une asthnie marque, une peau ple (Fig 5), sche et fine, des troubles sexuels. Le diabte insipide ne complique un adnome hypophysaire, en rgle, qu la suite dune lsion posthypophysaire ou de la tige au cours dune exrse chirurgicale. Les Complications des hypopituitarismes sont domines par l'insuffisance surrnalienne aigu est rarement rvlatrice. Elle doit tre prvenue par une bonne information du patient et de son entourage sur les risques de dcompensation de l'insuffisance corticotrope, mme traite, que peuvent entraner un stress important, par exemple chirurgical ou accidentel, un tat de dshydratation, une pathologie grave intercurrente. Elle se manifeste par une asthnie majeure, une hypotension artrielle entranant un collapsus cardiovasculaire, des troubles digestifs type de nauses, douleurs abdominales, vomissements. Une hyponatrmie avec natriurse conserve est alors prsente. Un accroissement de la morbi-mortalit globale et cardiovasculaire a t observ chez des patients hypopituitaires recevant un traitement substitutif des fonctions thyrodienne, surrnalienne et gonadique. Le dficit somatotrope associ, non trait, pourrait reprsenter une des raisons de cette situation.

Diagnostic du type d'adnome

Le diagnostic prcis repose sur l'tude histologique et immunohistochimique de l'adnome lorsque celui-ci est retir chirurgicalement. Dans le cas contraire, le diagnostic est fond sur des arguments de prsomption reprsents par les donnes cliniques, biologiques et radiologiques. 1 - prolactinome : Il reprsente la plus frquente des tumeurs hypophysaires (40 %) et certaines tudes autopsiques ont trouv des prolactinomes mconnus chez 10 20 % des sujets. Le diagnostic repose sur l'existence d'une hyperprolactinmie, typiquement non stimulable par le TRH, le mtoclopramide ou la dompridone (ces agents entranant une lvation du taux de PRL infrieure 100 % de la valeur basale), associe une lsion tumorale hypophysaire sur les clichs neuroradiologiques (scanner ou imagerie par rsonance magntique). Le volume de ladnome est en rgle assez bien corrl avec les taux de PRL. La forme la plus frquente est le microprolactinome (Fig 6) de la femme jeune. Chez lhomme ou la femme mnopause, il sagit le plus souvent dun macroprolactinome (Fig 7), qui peut tre parfois trs volumineux, atteignant les lobes temporaux ou le tronc crbral. La grande majorit des microprolactinomes (environ 95 %) restant stables au cours du temps, lobjectif principal de traitement est dans ces cas la restauration dune fonction gonadique normale. En cas d'exrse chirurgicale, le diagnostic est dfinitivement confirm par l'analyse anatomo-pathologique avec marquage immunohistochimique. Certains adnomes mixtes PRL scrtent d'autres hormones provenant ou non du mme contingent cellulaire, avant tout la GH (adnomes somato-lactotropes). 2 adnome somatotrope Les adnomes somatotropes reprsentent environ 15 % des adnomes hypophysaires. Il sagit dans la majorit des cas de macroadnomes avec des extensions supra- ou para-sellaires. Pourtant, du fait du caractre insidieux des dformations progressives, le retard diagnostique est en moyenne de 5 10 ans, et il existe souvent un hypopituitarisme et une atteinte campimtrique au moment du diagnostic. 3 adnome corticotrope Ils reprsentent environ 10 % des adnomes hypophysaires. La plupart des adnomes corticotropes (environ 90 %) sont des microadnomes. Il nest pas rare quils ne soient pas visualiss mme par des examens IRM de qualit optimale en coupes millimtriques.

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Fig 7 Macroadnome prolactine (PRL : 1258 ng/ml ; nle< 20)comprimant le chiasma optique (CO) et envahissant le sinus caverneux droit (SCdt)

4 adnome thyrotrope Reprsentant moins de 1 % des adnomes hypophysaires, il sagit dune forme rare correspondant dans la majorit des cas un macroadnome pouvant co-scrter dautres hormones ou sous-units hormonales. 5 adnome gonadotrope Formant le tiers des adnomes hypophysaires, et dpists en gnral du fait dun syndrome tumoral, ils reprsentent le type le plus frquent de macroadnome et la trs grande majorit des adnomes dits nonscrtants ou cliniquement non-fonctionnels. En effet, ces derniers, autrefois qualifis de chromophobe sur la base de leurs proprits de coloration histologique correspondent en fait le plus souvent des prolifrations de cellules gonadotropes adnomateuses pouvant scrter des gonadotrophines intactes (formes dune sous-unit alpha commune TSH, FSH et LH, et dune sous-unit bta spcifique de chaque hormone) ou leurs sous-units libres inactives (alpha, bta LH ou bta FSH). De telles scrtions adnomateuses ntant pas biologiquement actives, elles ne donnent lieu habituellement aucun syndrome clinique dhyperscrtion. Le taux basal de FSH, LH ou sous-unit alpha est rarement trs lev. Au contraire, leffet de masse provoque un hypopituitarisme pouvant toucher toutes les lignes hypophysaires, et mme en priorit la ligne gonadotrope, entranant un hypogonadisme.

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Diagnostic diffrentiel
1 - Devant un syndrome de masse hypophysaire : Les adnomes hypophysaires en sont la principale cause chez l'adulte. Les principales autres tiologies sont rassembles dans le Tableau 2. Parmi les plus importantes, les craniopharyngiomes sont des tumeurs bnignes, de nature solide, kystique ou mixte, issues de rsidus embryonnaires de la poche de Rathke, tages du nasopharynx la rgion diencphalique. Plus frquents dans l'enfance et l'adolescence, prs de 50 % sont nanmoins diagnostiqus chez l'adulte devant des troubles visuels associs parfois un diabte insipide et des signes d'hypopituitarisme. Le taux de rcidive aprs exrse chirurgicale est lev. Souvent rvls par une hypertension intracrnienne, un diabte insipide ou un hypopituitarisme chez un adulte jeune, les germinomes peuvent scrter un marqueur biologique : bta HCG (human chorionic gonadotropin); ils mtastasent en particulier dans la moelle pinire, mais sont trs radiosensibles. Les mtastases hypophysaires sont souvent rvles par un diabte insipide d'apparition brutale ; elles concernent de nombreux cancers primitifs, principalement les cancers du sein et du poumon, et sont de mauvais pronostic (survie moyenne de 6 mois). Tableau 2 Lsions responsables de syndrome de masse hypophysaire, en dehors des adnomes hypophysaires. Cause physiologique : Hyperplasie lactotrope gravidique Hypothyrodie priphrique Autres tumeurs bnignes crniopharyngiomes mningiomes Tumeurs malignes germinomes (pinalomes ectopiques) sarcomes chordomes adnocarcinomes hypophysaires mtastases hypophysaires lymphomes Kystes Kyste de la poche de Rathke Kyste dermode Kyste arachnodien Lsions inflammatoires et infiltratives Hypophysite lymphocytaire Histiocytose X abcs hypophysaire tuberculome hypophysaire sarcodose 2 - Devant une hyperprolactinmie: La premire cause toujours voquer est physiologique : la grossesse. L'hyperprolactinmie pathologique peut tre due un dysfonctionnement du tissu lactotrope normal, notamment par leve du frein tonique inhibiteur dopaminergique. Environ 25 % des cas d'amnorrhe secondaire sont relis une hyperprolactinmie. La moiti des hyperprolactinmies tant en rapport avec une lsion hypothalamo-hypophysaire, le dosage de la PRL basale doit tre un examen de dpistage systmatique dans les troubles de la fonction gonadique.
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- lsions hypophysaires non lactotropes ou lsions suprahypophysaires: l'hyperprolactinmie rsulte de l'interruption de la voie tubro-infundibulaire par une lsion tumorale (craniopharyngiome, mningiome, adnome hypophysaire non-scrtant,...), infiltrative (sarcodose, histiocytose X,...) ou mcanique (arachnodocle, squelles de traumatisme ou de radiothrapie,...) - hyperprolactinmies iatrognes : trs banales, elles sont le fait d'un grand nombre de mdicaments antidopaminergiques (neuroleptiques, antidpresseurs, antimtiques,...) ou oestrogniques (contraceptifs oraux,...). - hyperprolactinmies d'accompagnement: une hyperprolactinmie peut tre associe une hypothyrodie priphrique, une dystrophie ovarienne polykystique, une insuffisance rnale chronique, certains traumatismes thoraciques. - macroprolactinmies, correspondant un excs de formes lourdes de PRL, lies des autoanticorps antiprolactine sans retentissement pathologique. 3 - Devant une thyrotoxicose: Les causes priphriques seront en pratique limines par les dosages biologiques de base qui montrent une TSH non freine en regard de valeurs leves d'hormones thyrodiennes (T3 et/ou T4). Devant un tel profil biologique, on peut discuter l'ventualit d'autoanticorps anti-hormones thyrodiennes ou, surtout en cas de contexte familial, un rare syndrome de rsistance aux hormones thyrodiennes 4 - Devant un hypercorticisme La dtermination du caractre ACTH-dpendant ou non de lhypercorticisme repose sur le dosage immunoradiomtrique de lACTH. En regard dune cortisolmie suprieure 15 g/dl (415 nmol/l), un taux dACTH infrieur 5 pg/ml (1,1 pmol/l) signe lorigine surrnalienne de lhyperscrtion de cortisol, qui freine lACTH. Il faut alors rechercher une masse surrnalienne par un scanner ou une IRM des surrnales. Dans les syndromes de Cushing ACTH-dpendants, cet examen montre un aspect typique dhyperplasie surrnalienne bilatrale dans seulement 70 % des cas. Si le dosage dACTH est en faveur dune tumeur ACTH, il faut dterminer si celle-ci est hypophysaire ou ectopique. Classiquement, la rsistance linhibition par les glucocorticodes tant partielle dans les adnomes corticotropes et totale dans les tumeurs ectopiques, on utilise pour les diffrencier le test la dexamthasone fort, ou test de Liddle fort (8 mg par jour raison de 2 mg toutes les 6 heures pendant 48 heures). De mme, il existe typiquement une non rponse de lACTH au CRH en cas de scrtion ectopique, alors que le test est positif dans la maladie de Cushing dorigine hypophysaire. En labsence de visualisation dune image hypophysaire par lIRM, on peut raliser un cathtrisme des sinus ptreux pour sassurer de lorigine hypophysaire de lhyperscrtion dACTH. Traitement Le traitement fait appel une prise en charge multidisciplinaire spcialise La thrapeutique dpend du type et de la taille de ladnome. Les microprolactinomes relvent soit dun traitement chirurgical qui peut seul tre curateur, soit dun traitement mdical dopaminergique au long cours. Du fait de leur trs faible volutivit, sous rserve dune surveillance rgulire, ils ne reprsentent plus une contre-indication absolue une contraception oestroprogestative. Les macroprolactinomes doivent tre traits en premier par dopaminergiques, la chirurgie tant rserve, sauf urgence compressive, aux cas de rsistance ou dintolrance au traitement mdical. Les adnomes somatotropes ou thyrotropes ou corticotropes relvent toujours dun abord transsphnodal lorsquil est possible, ventuellement prcd dun traitement mdical de quelques mois. Dans lacromgalie, en cas dhyperscrtion rsiduelle de GH, le traitement mdical fait appel aux formes retard des somatostatinergiques, et beaucoup plus rarement aux dopaminergiques. Un antagoniste de la GH (pegvisomant) sera prochainement disponible en cas dchec des somatostatinergiques. Dans la maladie de Cushing non gurie par une intervention hypophysaire initiale, un traitement anticortisolique au long cours est parfois propos. Une hypophysectomie totale, une radiothrapie hypophysaire ou une surrnalectomie endoscopique bilatrale peuvent cependant constituer
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une alternative, sachant que la correction de lhypercorticisme reprsente une priorit thrapeutique. Les adnomes gonadotropes et non scrtants relvent dune exrse chirurgicale lorsquils sont volumineux, et plus rarement dune simple surveillance. La radiothrapie est surtout utilise comme traitement complmentaire dun volumineux rsidu post-chirurgical dans les macroprolactinomes rsistants, les adnomes somatotropes, thyrotropes ou cliniquement non fonctionnels. Certains plus petits rsidus scrtants seront traits par approche strotaxique ou Gamma-Unit.

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