Polycopi de Neurologie-Neuroradiologie et Neurochirurgie 2005-2006 Facult de Mdecine de Strasbourg

ADENOMES HYPOPHYSAIRES Professeurs Jean Louis SCHLIENGER* et Daniel MAITROT** * Service de Mdecine Interne et Nutrition Hpital de Hautepierre ** Service de Neurochirurgie Hpital de Hautepierre

Objectifs : -Connatre les manifestations cliniques et radiologiques des diffrents types dadnome ainsi que les symptmes des pathologies voisines. Savoir distinguer entre adnome hypophysaire, gliome optochiasmatique, crniopharyngiome et les autres processus expansifs de la rgion sellaire et supra-sellaire. Connatre les principes gnraux du traitement des adnomes hypophysaires et des tumeurs de la rgion sellaire. -Parmi les dysfonctionnements endocriniens, reconnatre les symptmes conduisant des investigations complmentaires de la rgion hypophysaire. -Parmi les troubles visuels, reconnatre les symptmes orientaux vers la rgion sellaire.

Adnomes hypophysaires : points communs Glande endocrine multisecrtante, en relation intime avec lhypothalamus par la tige pituitaire, lhypophyse est compose de lantehypophyse (hypophyse glandulaire ) et de la post-hypophyse (dite hypophyse nerveuse ) issues respectivement dune bauche ectodermique ou pharyngienne constituant un diverticule (poche de Rathke) et dune bauche neuro-ectodermique manant de la partie ventrale du diencphale.

1.1 Rappels 1.1.1 Les apports anatomiques et la vascularisation de lhypophyse sont rappels dans les schmas 1 et 2.

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1.1.2 Cytologie hypophysaire

Les cellules antehypophysaires sont organises en traves irrgulires. Il existe un grand polymorphisme cellulaire mis en vidence par des colorations (ttrachromes de Herblant) et des ractions histochimiques correspondant des spcialisations secrtoires. Les cellules somatotropes ( hormone de croissance ou GH) et les cellules lactotropes ( prolactine) reprsentent 70% des cellules. Les cellules corticotropes ( ACTH), thyrotropes (TSH) et ganadotropes (LH, FSH et sous-unit alpha) sont moins nombreuses.
1.1.3 Physiopathologie

Ladnome hypophysaire est une tumeur bnigne qui se dveloppe aux dpens des cellules hypophysaires. Il reprsente environ 10% des tumeurs intracrniennes opres. Il peut se dvelopper de faon clonale partir dune mutation cellulaire. Lexpression phnotypique dpend de la ligne cellulaire en cause. On distingue les adnomes scrtants lexpression clinique riche et assez spcifique des adnomes non scrtants . Dans le premier cas, ce sont les symptmes exprimant la secrtion exagre dune hormone hypophysaire qui rvlent souvent ladnome alors que dans le second cas, lexpression clinique dpend principalement du volume tumoral. Par convention, on parle de microadnome si le diamtre est infrieur 10mm. Au del, il sagit dun macroadnome dextension variable.
1.2 Smiologie et bilan dun adnome hypophysaire

1.2.1 Le syndrome tumoral, consquence du dveloppement tumoral loco-rgional est commun aux diffrents types dadnomes et dpend de l'expansion tumorale : 1.2.1.1 Expansion vers le haut Baisse de l'acuit visuelle d'un ou des deux yeux Pouvant aboutir une ccit FO : pleur papillaire, voire atrophie optique Altrations du champ visuel amputation du champ visuel par compression du chiasma optique. Typiquement, il sagit dune hmianopsie bitemporale ou dune quadranopsie ou dune encoche temporale suprieure, ou de scotomes hmianopsiques. Blocage du 3 ventricule A l'origine dune hypertension intra cranienne par hydrocphalie. 1.2.1.2 Expansions latrales
Vers les sinus caverneux

paralysie oculomotrice avec diplopie ( III, IV, V) exophtalmie en raison de la gne au retour veineux (les veines orbitaires se drainent dans le sinus caverneux atteinte du trijumeau avec paresthsies ou algies faciales (surtout dans le territoire du V1). Vers la fosse temporale Paralysie oculo-motrice et pilepsie partielle

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1.2.1.3 Expansions intra-sphnodales Sensation d'obstruction nasale Risque de rhinorre de LCR et de mningite

1.2.2 Les signes dinsuffisance anthypophysaire partielle ou complte peuvent aussi tre communs aux diffrents adnomes suffisamment volumineux pour lser les autres cellules hypophysaires ou comprimer la tige pituitaire. 1.2.2.1 Linsuffisance thyrotrope est responsable dun ralentissement psychomoteur et dune frilosit. 1.2.2.2 Linsuffisance gonadotrope entrane une amnorrhe chez la femme et une impuissance avec dpilation chez lhomme, une infertilit (et un impubrisme chez lenfant). 1.2.2.3 Linsuffisance corticotrope sexprime par une asthnie et une hypotension artrielle. Linsuffisance somatotrope sexprime principalement chez lenfant par un retard statural.

Les symptmes spcifiques de chaque type dadnome, dits scrtoires, fournissent une orientation clinique confirmer par des dosages hormonaux. 1.2.3 Le bilan tumoral se fonde sur lexploration morphologique : 1.2.3.1 Radiologie 1.2.3.1.1 la radiographie de la selle turcique na gure dintrt. Elle met en vidence des signes indirects tels que lagrandissement ou la dformation de la selle mais aussi une image de double fond, le plancher sellaire tant volontiers rod de faon unilatrale. 1.2.3.1.2 lexamen tomodensitomtrique de lhypophyse est supplant par lIRM et ne garde un intrt que du fait de la faible disponibilit de lIRM. Il montre bien l'rosion du plancher sellaire 1.2.3.1.3 lIRM est lexamen le plus sensible (pour les microadnomes) et le plus prcis pour lextension des macro-adnomes. Il comprend des coupes sagittales et frontales en pondration T1 (ventuellement T2) avant et aprs injection de gadolinium . les microadnomes sont dtectables partir de 3mm et apparaissent comme un hyposignal au sein de lhypophyse saine qui est rehausse par le gadolinium. Une telle image peut tre dcouverte de faon fortuite en labsence de toute secrtion pathologique. Ils peuvent tre responsables dune dviation de la tige pituitaire, dune asymtrie hypophysaire et dun bombement localis du diaphragme sellaire. les macroadnomes justifient un bilan dextension qui conditionne le pronostic et la stratgie thrapeutique. Il convient de prciser : a) le risque de compression

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chiasmatique et denvahissement de la citerne optochiasmatique vers le haut, b) lextension vers le sinus sphnodal aprs effraction du plancher sellaire ou vers les sinus caverneux en latral.

1.2.4

Le bilan ophtalmologique comportant une tude de lacuit visuelle, du champ visuel (Goldman) et un examen du fond dil est souhaitable titre systmatique mais nest rellement ncessaire quen cas de macroadnome. Le bilan fonctionnel vise prciser la nature de ladnome et apprcier ses rpercussions sur lensemble des secrtions hypophysaires. Il doit tre effectu systmatiquement lors du diagnostic dun adnome et comporte de prfrence une exploration fonctionnelle dynamique faisant appel des tests de stimulation.

1.2.5

1.3

La surveillance : reconnatre les accidents volutifs

Syndrome confusionnel, troubles de la vigilance pouvant aboutir au coma, troubles visuels (ccit) et insuffisance hypophysaire aigu peuvent tre la consquence dun accident hmorragique ou ncrotique et en particulier dune apoplexie hypophysaire.

1.4 Diagnostic diffrentiel du syndrome tumoral 1.4.1 Le gliome opto-chiasmatique Souvent associ une maladie de Recklinghausen, diagnostiqu plus volontiers chez l'enfant ou l'adolescent, il se traduit par: Baisse de l'acuit visuelle Altrations polymorphes du CV Nystagmus spontan multidirectionnel Parfois syndrome hypothalamique 1.4.2 le craniopharyngiome intra-sellaire expansion supra-sellaire 1.4.2.1 syndrome endocrinien fait d'une insuffisance ante-hypophysaire, d'expression diffrente selon qu'elle touche un enfant ou un adulte 1.4.2.2 syndrome hypothalamique : diabte insipide et obsit 1.4.2.3 syndrome ophtalmologique : signes d'atteinte opto-chiasmatique avec atrophie optique au FO et paralysie oculo-motrice.

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1.4.3 Les mningiomes de la base du crne En particulier ceux qui sont implants sur le sphnode et vont comprimer le chiasma optique et les nerfs optiques, le sinus caverneux et les nerfs oculo-moteurs et trijumeau Nombreux sont les diagnostics possibles. Le TDM et surtout l'IRM redresseront quelques diagnostics et sont de toutes faons des examens indispensables dans le bilan des pathologies de la rgion sellaire.

2. Adnomes prolactine (cellules lactotropes)

Cest le plus frquent des adnomes. Reprsentant 40% des adnomes, il sexprime prcocement chez la femme (1 femme sur 1000 est porteuse dun adnome prolactine). Toutefois, toutes les lvations de la prolactine ne sont pas dues un adnome (15% seulement).

2.1

Rgulation de la prolactine

La secrtion de la prolactine est principalement soumise un tonus inhibiteur dont le mdiateur dorigine hypothalamique est la dopamine vhicule travers la tige pituitaire. Elle est stimule par la TRH et par les strognes. Tous les mdicaments antagonistes de la dopamine (au premier rang desquels figurent des neuroleptiques) lvent la prolactine. Enfin, linterruption de la tige pituitaire (section de la tige ou compression par une tumeur de la rgion hypothalamo-hypophysaire comme le crnio-pharyngiome ou par un macroadnome de nimporte quel type cellulaire) accrot la secrtion de prolactine par suppression de lacheminement de la dopamine. Cest le syndrome dit de dconnection ou de section fonctionnelle ou de dsaffrentation de la tige dont lhyperprolactinmie peut tre paradoxalement associe une insuffisance hypophysaire.

2.2 Les manifestations cliniques de lhyperprolactinmie (HPRL)

LHPRL est responsable dune suppression de la scrtion gonadotrope (par inhibition de la scrtion hypothalamique de GH RH). Cet hypogonadisme se manifeste prcocement chez la femme et tardivement chez lhomme. 2.2.1 Chez la femme : perturbation du cycle menstruel avec dysovulation, anovulation puis oligomnorrhe et, plus souvent, amnorrhe avec infertilit. LHPRL est rechercher systmatiquement en cas dinfertilit. signes dhypoestrognie : baisse de la libido, scheresse vaginale galactorrhe : due une stimulation directe de la glande mammaire elle peut tre spontane ou provoque, unilatrale ou bilatrale, multiorificielle et de type lactescent. le syndrome amnorrhe-galactorrhe est trs caractristique de lHPRL 2.2.2 Chez lhomme :

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lexpression clinique de lHPRL est tardive et peut tre prcde par celle du syndrome tumoral. Baisse de la libido, impuissance, infertilit voire diminution du volume testiculaire sont dus lHPRL. La galactorrhe est aussi exceptionnelle que la gyncomastie. 2.2.3 Chez lenfant : impubrisme plus ou moins partiel, amnorrhe primaire, retard de croissance, obsit modre sont associs aux rares hyperprolactinmies de lenfant.

2.3 Exploration dune hyperprolactinmie

2.3.1 prolactine plasmatique de base : prleve dans de bonnes conditions elle est anormale au del de 20ng/ml. Une valeur suprieure 200ng/ml est quasi pathognomonique dun adnome prolactine. 2.3.2 Exploration dynamique La stimulation par la TRH ou par des substance antidopaminergiques (comme le Primpran ou le Motilium) est thoriquement mousse ou supprime en cas dadnome, rput indpendant ou autonome vis vis des rgulations physiologiques. Est considre comme normale une rponse multipliant la valeur usuelle au moins par 2. En fait, ces tests nont gure de valeur tiologique. Des secrtions associes sont rechercher systmatiquement car il existe des adnomes mixtes secrtant en plus de la prolactine lhormone de croissance ou la sous-unit alpha (correspondant aux adnomes gonadotropes). 2.3.3 Lexploration plurihormonale par un test combin hypophysaire associant linjection de plusieurs stimuli hypothalamiques (CRH, GHRH ou dfaut glucagon, moins onreux, LHRH et TRH) est de rgle dans toute exploration dadnome. Elle a lavantage de dpister une insuffisance antehypophysaire totale ou partielle en phase prthrapeutique.

2.4 Diagnostic diffrentiel

Toutes les hyperprolactinmies ne sont pas dues un prolactinome. LHPRL nest la consquence dun adnome que dans 15% des cas. De nombreux diagnostics diffrentiels sont envisager : 2.4.1 Grossesse : amnorrhe et prolactinmie slevant tout au long de la grossesse jusqu atteindre 200 300ng/ml. 2.4.2 Hypothyrodie priphrique chez la femme jeune : un dosage de TSH doit tre systmatique en cas dHPRL. Il sagit dun pige diagnostique redoutable dautant plus que lhypothyrodie svre saccompagne dune amnorrhe et dun largissement de la selle turcique par hyperplasie hypophysaire. 2.4.3 .Syndrome des ovaires polykystiques : oligo ou spaniomnorrhe associe une HPRL modre.

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2.4.4 Macroprolactinmie : il sagit dune forme molculaire circulante particulire de prolactine (Big Big prolactine) o lhyperprolactinmie correspond un artfact de dosage avec peu de rpercussions cliniques. 2.4.5 Maladies gnrales : insuffisance rnale chronique volue ou cirrhose dcompense. 2.4.6 Iatrogne : devant toute hyperprolactinmie, il faut rechercher avec conviction une cause mdicamenteuse : - neuroleptiques - drivs neuroleptiques (Primpran, Vogalne, Motilium, Tiapridal, Agral) - antidpresseurs imipraminiques - inhibiteurs de la recapture de la srotonine - oestrognes (y compris contraception oestroprogestative) - anti-H2 (cimtidine) - opiacs, mthadone, alphamthyldopa 2.4.7 HPRL par dsaffrentation ou dconnexion. Toute lsion hypothalamique ou de la tige pituitaire supprimant le tonus dopaminergique peut saccompagner dune hyperprolactinmie : - tumeurs de toutes natures sigeant dans la rgion hypothalamohypophysaire : craniopharyngiome, mningiome, gliome, germinome - processus infiltrant : sarcodose, histiocytose, hmopathie, tuberculose. 2.4.8 HPRL fonctionnelle ou idiopathique retenue aprs limination des autres causes et aprs un bilan complet nayant pas permis de conclure un adnome prolactine. Cette HPRL est trs ractive aux tests de stimulations.

Diagnostic positif dun adnome prolactine. HPRL avec manifestations cliniques, faible ractivit aux tests de stimulation, visualisation lIRM hypophysaire, limination des autres causes dHPRL.

2.5Traitement
2.5.1 Microprolactinome : 2.5.1.1 Chirurgie par abord transphnodal : - permet dobtenir la gurison dans 70-80% des cas - rsultats dautant meilleurs que ladnome est petit, la prolactinmie peu leve.

2.5.1.2

Mdical : par agonistes dopaminergiques a une action normoprolactinmiante et antitumorale mais ne peut prtendre la gurison.

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bromocriptine (Parlodel) 5 7.5mg/j traitement de rfrence assez souvent pas tolr (nauses, vomissements, hypotension orthostatique). quinagolide (Norprolac) 75 150g/j (1 prise). cabergoline (Dostinex) 0.5 2mg/semaine en 1 ou 2 prises (tolrance moins problmatique). Traitement poursuivre au long cours, corrigeant les signes cliniques et restaurant la fertilit. En cas de grossesse, il peut tre interrompu avec une surveillance clinique cible et un dosage de prolactine tous les deux mois (durant la grossesse normale la prolactinmie ne dpasse pas normalement 300ng/ml) et une exploration ophtalmologique la moindre suspicion dvolutivit.

2.5.2 Macroprolactinome : il ne relve de la chirurgie quen cas dchec du traitement mdical ou aprs traitement 2.5.2.1 Eliminer de principe la possibilit dun syndrome de compression de la tige pituitaire par une autre tumeur (dans ce cas lindication chirurgicale est formelle). 2.5.2.2 Le traitement est habituellement mdical car lexrse est exceptionnellement complte. la normalisation de la prolactinmie nest gure possible que par le traitement mdical. rgression parfois spectaculaire de la tumeur peut tre propos en 1re intention et titre probatoire mme en cas de compression du chiasma optique. Il est poursuivre pendant une dure indfinie. 2.5.3 En cas de grossesse : arrt du traitement mdical en cas de microadnome, poursuite du traitement en cas de macroadnome. .4 En cas dadnome agressif , rcidivant : envisager la radiothrapie.

3. Adnome somatotrope ( hormone de croissance, GH)

Les adnomes somatotropes sont lorigine dune acromgalie chez ladulte et dun gigantisme chez lenfant. La prvalence de lacromgalie est de 50 cas par million et on compte 3 nouveaux cas par million avec un ge moyen de 40 ans lors du diagnostic.

Dans certains des cas, ladnome somatotrope est secondaire une mutation activatrice de la sous-unit alopha de la protine G de transduction lorigine dune activation permanente de ladnylate cyclase responsable dune production intracellulaire dAMPc avec stimulation de la secrtion de GH et croissance tumorale (oncogne gsp).

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Exceptionnellement, lacromgalie est secondaire une hyperplasie des cellules somatotropes par secrtion ectopique de GHRH partir de tumeurs neuroendocrines situes dans le pancras ou les bronches. Le rare syndrome de Mc Cune-Albright associe une pubert prcoce, une dysplasie fibreuse osseuse, des tches caf au lait et une acromgaolie.

3.1 Rgulation de la GH

La GH est secrte de faon pisodique avec des pics nocturnes correspondant certaines phases de sommeil (n=3 5) et des pics diurnes spontans ou favoriss par les repas, le stress et leffort musculaire. La concentration basale est trs basse, la limite de la dtection du dosage (0.5-1g/l) ce qui impose de rpter les prlvements dans le temps ou deffectuer un cycle nycthmral (les pics atteignent 10 30g/l). La GH agit sur les organes cibles de faon directe ou par lintermdiaire de la synthse dIGF I (insuline-like growth factor) encore appel somatomdine qui est proche de linsuline. La scrtion de GH est sous la dpendance de deux hormones hypothalamiques : la GHRH qui la stimule et la somatostatine qui linhibe. Toutes deux parviennent lhypophyse par le systme portehypothalamo-hypophysaire, le long de la tige pituitaire. Cest lalternance des secrtions de GHRH et de somatostatine qui est lorigine de la pulsatilit de la secrtion de GH.
.3.2 Expression clinique de lacromgalie

3.2.1 Syndrome dysmorphique : souvent vident mais de reconnaissance tardive en raison de linstallation trs progressive il associe : un largissement des extrmits (mains en batt.), doigts largis et carrs , paississement de la peau des mains et des pieds ncessitant un largissement des bagues et alliances et un changement de pointure) un visage caractristique : largissement de la base du nez, pommettes saillantes, front prominent avec visire sus-orbitaire, lvres paisses, tendance au prognathisme avec ouverture de langle de la machoire, vieillissement avec paississement des rides, tubrosit occipitale hypertrophie au toucher, cartement des dents. dformation squelettique : cyphose dorsale, prominence du sternum, aspect de polichinelle, trouble de larticul dentaire. viscromgalie : hypertrophie des muqueuses linguales (macroglossie) nasale et larynge avec modification de la voix, ronflements et syndrome dapne du sommeil. - goitre, hpatomgalie.

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Chez lenfant, il existe un excs statural avec gigantisme global et des extrmits. 3.2.2 Signes fonctionnels : cphales particulirement frquentes, hypersudation surtout nocturne, malodorante, paresthsies des mains avec parfois syndrome du canal carpien, asthnie frquente.

3.2.3 Complications : 3.2.3.1 cardiovasculaires : - latteinte cardiaque est constante mais longtemps infraclinique et comporte une hypertrophie myocardique (cur de buf) avec dysfonctionnement diastolique (trouble de la compliance), hypervolmie plasmatique et syndrome hyperkintique aboutissant un tableau dinsuffisance cardiaque congestive. Les complications cardiovasculaires conditionnent le pronostic et sont la cause de la surmortalit des acromgales (rduction de la dure de vie estime 10 ans). - lHTA est frquente (50%). 3.2.3.2 rhumatologiqueS : larthropathie acromgalique priphrique est frquente et touche les grosses articulations avec ostophytes exubrants et ossifications des insertions tendineuses. le rhumatisme acromgalique touche surtout le rachis : Lombalgies, cerviarthroses avec coules ostophytiques antrieures et latrales des corps vertbraux, aspect biconcave des vertbres). diabte : 30% dauthentique diabte, intolrance glucose quasi constante respiratoires : syndrome dapnes du sommeil (20 60%) et insuffisance respiratoire par dformation thoracique. diverses : polypes du colon (20% contre 3% dans la population gnrale), lithiases urinaires par hypercalciurie. A lensemble de ces signes peuvent sassocier ceux, dus au syndrome tumoral, linsuffisance hypophysaire ou en rapport avec une secrtion hormonale associe en cas dadnome mixte (en particulier lhyperprolactinmie).

3.3 Explorations hormonales : la reconnaissance de lacromgalie . le dosage basal nest pas suffisant car le taux de GH peut tre ou lev, ou dans les limites de la normale. . le cycle de la GH difficile raliser est plus informatif. Il montre la perte de la pulsatilit et la disparition des pics nocturnes mais la concentration de GH est globalement plus leve et nest jamais indtectable comme chez le sujet normal.

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. labsence de freinage de GH lors dune preuve dhyperglycmie provoque par voie orale est trs caractristique. Contrairement au sujet normal, la GH reste suprieure 1g/l chez lacromgale. . la concentration plasmatique dIGF 1 est augmente au dessus des valeurs normales pour lge. . rponses paradoxales : la GH rpond anormalement et de faon inadquate une stimulation par la TRH (70%) ou la LHRH mais rpond insuffisamment lors dune stimulation directe par la L-Dopa, le glucagon ou la GHRH. ..autres perturbations biologiques : hyperglycmie et intolrance glucose, hyperphosphormie, hypercalciurie. . dosage de principe des autres hormones hypophysaires et valuation fonctionnelle hypophysaire.

3.4 Bilan dune acromgalie Il comporte le bilan tumoral (IRM, examen ophtalmo et exploration hormonale hypophysaire globale). A cela sajoute le bilan des rpercussions de lacromgalie notamment au niveau mtabolique, cardiovasculaire et rhumatologique car lacromgalie dpasse largement le cadre strictement endocardiologique.

3.5 Traitement Indispensable du fait de la morbidit et de la mortalit, il repose avant tout sur la chirurgie qui permet desprer la gurison dans plus de 50% des cas. En cas dchec il peut tre fait appel la radiothrapie (si possible focalise) dont lefficacit ne se fait ressentir quaprs plusieurs mois, voire annes. Dans lintervalle, il est recommand de corriger lhypersecrtion de GH et ses consquences gnrales par lutilisation dun analogue retard de la somatostatine par une injection IM mensuelle (Sandostatine LP ou Somatuline LAR). La surveillance se fonde sur les taux dIGF 1 et sur laspect morphologique (IRM ou scanner) en cas de rsidu tumoral.

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La gurison hormonale est affirme par la dmonstration du freinage physiologique de la GH lors dun test dHPO et la normalisation de lIGF 1.

4. Adnomes gonadotropes Dvelopps aux dpends des cellules secrtant la LH, la FSH et la sous-unit alpha, ils correspondent la plupart des adnomes considrs comme non secrtants (dits anciennement chromophobes). En effet, ils sont rarement symptomatiques en dehors du syndrome tumoral et sont habituellement peu secrtants. Il sont parfois diagnostiqus loccasion de complications telles que lapoplexie adnomateuse comportant des cphales brutales et intenses, une atteinte oculomotrice et/ou un tableau voquant un syndrome mning. Ils peuvent aussi se rvler par une insuffisance hypophysaire dont les signes cardinaux sont lamnorrhe, limpuissance, linfertilit, la dpilation, lhypotension et la baisse de ltat gnral avec asthnie, amaigrissement, apathie. 4.1 Les signes endocriniens spcifiques sont inhabituels : pubert prcoce chez lenfant, hyperstimulation gonadique avec augmentation du volume testiculaire ou hyperstimulation ovarienne en rapport avec lhypersecrtion de FSH. 4.2 Le diagnostic repose sur limagerie et les explorations : les concentrations des gonadotrophines sont rarement leves. La FSH est parfois leve. la ractivit la LHRH est diminue la stimulation par la TRH peut entraner une rponse paradoxale de LH ou FSH. 4.3 Traitement : chirurgical avec des rcidives assez frquentes relevant dune rintervention ou dune radiothrapie complmentaire.

5. Adnomes corticotropes ( ACTH) (cf hypercorticisme, module endocrino.)

6. Adnomes thyrotropes : rarissimes Ils sont responsables dune hyperthyrodie et dun goitre avec TSH normale ou augmente. la sous-unit alpha est souvent leve et la rponse la TRH est mousse.