3.

Polaridad latente e FGIs

Los compuestos carbonlicos experimentan dos tipos de reacciones: 1. Adicin nucleoflica al grupo carbonilo, bajo condiciones bsicas o cidas
O O:H+ Nu Nu:OH

Catalizada por base

Nu O: H+ H O O H

Catalizada por cido

Nu:1

2. Desprotonacin de el carbono al grupo carbonilo seguida de la reaccin del enolato resultante con un electrfilo.

O H

:Base

O
-

O::

E+

O E

enolato

azaenolato

nitroalcano enolato

nitrilo enolato

Cetona, aldehdo, ster, amida, etc.

Imina

Nitroalcano

Nitrilo
2

Los compuestos carbonlicos insaturados experimentan reacciones similares a los saturados. Lo Interesante de estos compuestos es que a medida que aumenta la cadena conjugada se obtiene un patrn alternante de los sitios E y Nu.
O
-:Nu

O:-

Nu

Nu

E+
O :Base H o O:O:E+

E O

OH Ph Ph
E+

Analizando la estructura de la molcula y asignando patrones alternantes de cargas imaginarias o polaridades latentes se pueden identificar potenciales synthons.

O Ph Cetona NR Ph Imina Ph Ph

OH Ph Alcohol NHR Ph Ph Ph

Br Ph Bromuro

Ph Amina

Estrategia II: Quimioselectividad

La quimioselectividad permite considerar procedimientos para realizar operaciones sobre un solo grupo reactivo en molculas que poseen varios grupos.
NH2 NHCOCH3 Ac2O HO
OH Base/MeI HO HO OMe

1. Reactividad relativa de dos grupos funcionales diferentes.

HO

2. Reaccin de uno de dos grupos funcionales idnticos.

3. Reaccin de un grupo que puede reaccionar nuevamente: Sntesis de tioles.

S2-

RBr

RS-

RBr

RSR ?
5

Buscado

Desconexiones de dos grupos funcionales C-X.

Una importante extensin de este mtodo es usar uno de los grupos funcionales para desconectar otro en otra parte de la molcula.
Sntesis de acetales: considerando el compuesto como un ter

OMe OMe

OMe

O + MeOH

Operacin de desconexin 1,1-diX

6

Anlisis
OMe Ph OMe 1,1-diX acetal Ph CHO + MeOH

OMe

Sntesis

Ph

CHO

MeOH

Ph H+ OMe

Anlisis
Cl Cl O Reconocimiento Cl O del acetal 1,1-diX O O HO O OH

Sntesis

Cl O

HO H+

OH

Cl O O
7

HX X O Y + HY

Los acetales son un ejemplo de un tipo de molcula en las cuales dos heterotomos estn unidos al mismo tomo de carbono (). Este tomo de C luego es llevado a un nivel de oxidacin y la molcula se obtiene de un compuesto carbonlico y dos Nu.

OH CN

OH + -CN

HCN

Anlisis Si uno de los heterotomos esta presente como un grupo OH, solo se involucra un Nu.
O

HO NH2

FGI

HO

CN 1,1-diX

O + HCN

Sntesis

KCN H+

HO

CN

H2 PtO2

HO NH2
8

Con tomos diferentes al O, las desconexiones 1,1-diX pueden ser ms difciles de ver. La sntesis de aminocidos es un ejemplo muy caracterstico de este tipo de molculas. Se conoce como la sntesis de Strecker.

Anlisis

R FGI H2N
Sntesis

1,1-diX CN

NH3 + HCN

CO2H

H2N

RCHO

RCHO

(NH4)2CO3 HCN H2N

NaOH/H2O CN H+/H2O H2N

CO2H
9

Los halo teres son otros derivados que se pueden obtener desde aldehdos y cetonas, los otros reactivos son HCl y un ROH. Estas condiciones podrn conducir a la obtencin de un acetal, pero el cido tiene un contraion nucleoflico Cl- que cambia las proporciones de los reactivos. Anlisis

O MeO

Cl

1,1-diX MeO

OH

+ HCl

CH2O

Sntesis

OH MeO

CH2O/HCl MeO

Cl

10

Compuestos 1,2-difuncionalizados
Alcoholes Los compuestos con Nu heterotomos sobre tomos de C adyacentes se pueden considerar como derivados Nu de un alcohol.

OCOR Nu Cl OH

Nu+ OH O

OH 1,2-diX R2N
O O NEt2

R2NH +

O
Las aminas son un importante miembro de este grupo de compuestos incorporando las propiedades hidroflicas e hidrofbicas.

NH2 OPr-n

11

NEt2 C-O NH2

CO2H + HO NH2 OPr-n FGI 1,1-diX NEt2 O + HNEt2

OPr-n

Anlisis El orden de los eventos influye en la reactividad, as que se busca que haya menos reacciones indeseadas.
CO2H HNO3 H2SO4 OH OH NO2 CO2H Base n-PrCl CO2H SOCl2 NO2 OPr-n
COCl

CO2H C-N NO2 OPr-n

CO2H C-O

CO2H

OPr-n

OH

COCl

Sntesis El grupo NH2 puede interferir con la esterificacin, as que la reduccin se realiza al final.
NEt2 H2/Pd, C O O NEt2

NO2 OPr-n

O O + HNEt2 HO
NO2 OPr-n

NEt2 NO2 OPr-n NH2 OPr-n

12

Cl N C-Cl O N

OH 1,2-diX

H N + O O

O O O C-O H N

Anlisis

-cloro aminas
O +

NH2 1,2-diX CO2H

OH

CO2H

Sntesis
OH NH2 O Exceso CO2H O O O O
13

Cl POCl3 N

Compuestos carbonlicos
A niveles altos de oxidacin, un synthon electroflico implica un catin -carbonlico una especie muy inestable. Los mejores reactivos para la obtencin de estos synthons son los compuestos halo carbonlicos, fciles de obtener y de unir por Nu. O O O 1,2-diX Nu- + Nu Hal R R R Anlisis
O CO2H 1,2-diX
Cl + OH CO2H OH C-Cl

Cl

Cl
Cl Cl

Sntesis
PhOH Cl2/FeCl3 Cl

OH NaOH ClCH2CO2H Cl

CO2H

Cl

Cl

14

Compuestos 1,3-difuncionalizados
Estos compuestos solo se pueden desconectar cuando hay un nivel de oxidacin carbonlico. A partir del correspondiente compuesto insaturado se obtiene el correspondiente synthon.
Cianuros

Compuestos carbonlicos

NO2 compuestos

Reaccin de Michael

Nu

R Nu- + O O

O
15

Anlisis
RO NH2 FGI RO CN RO+

CN

Amina Sntesis
ROH NaOMe CN

Cianuro

RO CN

H2/Rh, Al2O3

RO

NH2

FGI
Para las 1,3-diX de compuestos sin nivel de oxidacin C=O.
Alterar el nivel de oxidacin por FGI.

Si en la TM no hay tomo de O como sustituyente, se debe incorporar uno por sustitucin.

Oxidacin

tomo de O2
16

Compuestos 1,5-difuncionalizados
Como regla general una desconexin cerca al centro de una molcula simplifica el anlisis sinttico. O O

O + O O

La reactividad del grupo C=O es suficiente para controlar la localizacin de los grupos funcionales en la TM.

Este tipo de desconexiones no solo se limita a compuestos que contienen funciones 1,3 y 1,5 dioxigenadas, sino que cualquier sistema 1,ndioxigenado puede seguir esta ruta.
17

Inversin de la polaridad
Los synthons para las desconexiones 1,1 a 1,3-diX se pueden obtener a travs de equivalentes sintticos simples usando las propiedades electroflicas naturales de cetonas y enonas. Relacin de 2 grupos 1,1
R1

Synthon
OH

Reactivo
O

Protonacin: incremento de la E+
R2
OH
O R

R1

R2

1,2

R O
Hal O

Apertura de anillo. -halo carbonil. Se pueden obtener a travs de una enolizacin nucleoflica sobre un heterotomo para reversar la polaridad del tomo..
18

1,3
R R

Halogenacin de cetonas La -halogenacin de cetonas debe llevarse a cabo en solucin cida para evitar polihalogenacin.

Anlisis

O Br C-Br

O F-C + Br Cl O

Br

Br

Sntesis
O + Br Cl Br AlCl3

O Br2 AcOH Br

O Br

Esta reaccin es regioespecfica para cetonas que solo se pueden enolizar por un solo lado, cetonas simtricas, cetonas bloqueadas por un lado o que experimenten enolizacin especifica.
19

Halogenacin de cidos Los cidos solo se pueden halogenar sin ambigedad ya que solo se puede enolizar en una solo direccin.
Br R COBr R COBr R CO2Et Br

Br2 R CO2H P

EtOH

REACCIN DE HELL-VOLHARD-ZELINSKY
O OH Br H3C O OH Br H3C Br

H3C

Br2, P

Br2, P

Br2, P

N.R

OH

CH3COOH

Cl2, P

ClCH2COOH

Cl2, P

Cl2CHCOOH

Cl2, P

Cl3CCOOH

20

1,3-Ditianos La reaccin de una cetona o aldehdo con 1,3-propanoditiol en presencia de un catalizador cido bajo condiciones hidratantes genera 1,3-ditianociclohexanos. Los tomos de H entre dos tomos de S son relativamente cidos, as que la reaccin con una base fuerte (BuLi) resulta en la generacin del correspondiente ion.
O + H SH SH

H+

BuLi

S H

+ S Li

Br

OH

NaBH4

HgCl/H2O

El anin reacciona con una variedad de E+ incluyendo compuestos carbonlicos, epxidos y haluros primarios y secundarios. Finalmente el tioacetal puede hidrolizarse en presencia de sales de mercurio.
21

Adicin de cianuro.
O + R H
-:CN

HCN

HO R

CN H

H3O+

HO R

CO2H H

El grupo NO2

Cianohidrinas

hidroxicido

La desprotonacin en la posicin adyacente a un grupo nitro se puede obtener por numerosas bases. El anin resultante es nucleoflico y experimenta reacciones tpicas.
O N
-O

NaOH CH3 EtOH

O N
-O

OH CH2 n-C8H17CHO O2N C8H17

i) Base O ii) H fuerte

+

OH C8H17

Alquinos
H Li+ RCH2Br H R HgSO4 O R
22

Reacciones de ciclacin

Para la formacin de anillos de 5 miembros se puede partir de acetales hechos desde cetonas y para anillos de 7 miembros a partir de compuestos heterocclico.

Reaccin bimolecular: a partir de una cadena abierta con la cantidad de tomos que formar el anillo. Reaccin intramolecular

Probabilidad de que las especies reactantes interaccionen: evitar procesos de dimerizacin, trimerizacin o polimerizacin. Efectos estereoqumicos: altera el tamao del anillo en caso extremo no hay reaccin. Tensin del anillo: efecto estabilizador de los sustitutentes.

23

Reacciones de ciclacin intramolecular

Base HO MeO O O

HO Base O MeO O O

CO2Et

CO2Et

Reaccin de Diels-Alder

CO2Et + CO2Et

CO2Et

CO2Et
24

Ejercicio Anlisis

O C-O N R

HO

OH 1,2-diX O N NH2R

HO +

OH H+

Sntesis
NH2R O N N R

Anlisis
F-C O

1,2-diX O + OH R

Cl

RCHO

HCl

Sntesis
OH Ph RCHO HCl Cl O 35 O

25

Interconversin de grupos funcionales (FGI)

Muchas molculas complejas que contienen grupos funcionales diferente al grupo C=O generalmente se pueden preparar a travs desde esta funcionalidad. Reaccin de condensacin aldlica
O FGI Ph Ph Ph Ph Ph O OH O + Ph OH

Grupos funcionales principales y frecuentemente encontrados en sntesis orgnica.

Ph

O Ph

H
26

Grupos funcionales que contienen heterotomos (a) cidos carboxlicos y derivados: compuestos con el ms alto nivel de oxidacin en qumica orgnica e incluye cidos/steres, lactonas, amidas/lactamas, anhdridos y cloruros de cido.

27

(b) Aldehdos, cetonas y sus derivados Los compuestos de esta clase son los de ms bajo nivel de oxidacin. Estos compuestos se pueden interconvertir por reacciones de adicin/deshidratacin.

28

(c) Alcoholes y derivados Esta clase incluye, alcoholes ms complejos, aminas, tioles, disulfuros, teres y haluros de alquilo. La Regla general para convertir un alcohol a otro grupo funcional con el mismo nivel de oxidacin, es necesario convertir al grupo hidroxilo en un buen grupo saliente.

Los alcoholes pueden ser convertidos a haluros por activacin in situ del grupo hidroxilo

29

Oxidacin. Muchos mtodos han sido desarrollados para la oxidacin de los compuestos orgnicos y es posible transformar un grupo funcional de menor nivel de oxidacin a esencialmente un grupo de nivel ms alto.

Reduccin.

Esencialmente es la inversa a la oxidacin, la reduccin de un cido carboxlico o sus derivados generalmente procede va el nivel de oxidacin del aldehdo antes de alcanzar el nivel del alcohol. La reduccin de los compuestos carbonlicos es usualmente lograda con hidruros metlicos, por ejemplo, LiAlH4.

30

La remocin total de un grupo funcional para obtener un hidrocarburo puede ser lograda por un varias vas. La deshidratacin de un alcohol seguida por la hidrogenacin cataltica del alqueno resultante usando un catalizador metlico. Alternativamente un alcohol puede ser convertido a un alquilsulfonato el cual a su vez puede ser reducido con LiAlH4 o a un tio-derivado adecuado (por ejemplo xantato) el cual puede ser reducido con tri-n-butilestanano bajo condiciones radicalarias para dar el alcano.

31

Hidrocarburos insaturados.
Alquenos: los alquenos tienen el mismo nivel de oxidacin que un alcohol. Pueden ser preparados por varias vas y experimentar interconversiones de grupos funcionales. Algunas de estas reacciones representadas pueden desarrollarse con buen control regio- y estereoqumico.

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Anlisis Retrosinttico III: Estrategia y planificacin

Convergente Lineal

Estrategia y planificacin 1. Considere un rango de posibilidades. Asegrese de examinar varias posibles aproximaciones retrosintticas a la molcula designada.

2. Sntesis convergente contra sntesis lineal. minisntesis que conducen a la molcula planteada. El acercamiento lineal es menos eficaz.
33

3. Apunte a la mayor simplificacin. Dada una opcin de posible desconexiones, aqullas normalmente localizadas en los puntos ramificados que dan fragmentos de cadena rectos, son ms probables que sean comercialmente disponibles o de preparacin ms simple. 4. Usar alguna simetra inherente en la molcula objetivo. En algunos casos la simetra es obvia; sin embargo, a veces es disimulada por otros rasgos estructurales.

34

Un ejemplo de la importancia de simetra es la sntesis de 3-metilciclopenta-2enona . Una interconversin de grupo funcional (FGI) del doble enlace en alcohol terciario (con un modelo de polaridad latente consonante), seguida por la desconexin del enlace C-C lleva a la dicetona simtrica.

5. Introduzca grupos funcionales que sean reactivos en una fase tarda en una sntesis. Es a menudo difcil hacer reaccionar selectivamente un grupo funcional menos reactivo cuando hay presente funcionalidades ms reactivas dentro de una molcula.

35

6) Introduzca grupos funcionales cuando y donde los requiera para facilitar la construccin de nuevos enlaces. Posiciones correctas y con la estereoqumica apropiada.

Tarea

36