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DIRETRIZES DE

CNCER DE PRSTATA

Rio de Janeiro 2011

Diretrizes de Cancr de Prstata/ Marco F. DallOglio (Coord.); Ale xandre Crippo. Eliney Ferreira Faria, Gustavo Fraqnco Cavalhal, et al. Rio de Janeiro: SBU - Sociedade Brasileira de Urologia, 2011. 92p.; 18x25cm.

1- Neoplasias da Prstata. I. DallOglio, Marco F. II. Crippo, Alexandre. III. Faria, Eliney Ferreira. IV. Carvalhal, Gustavi Franco. CDD 616.65

Coordenador
Marcos Francisco DallOglio Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo Chefe do Setor de Uro-Oncologia do Instituto do Cncer do Estado de So Paulo e da Diviso de Clnica Urolgica do Hospital das Clnicas - HCFMUSP

MeMbros partiCipantes

Alexandre Crippa Doutorado em Medicina (Urologia) pela Universidade Federal de So Paulo. Uro-Oncologista da diviso de Urologia do HC-FMUSP E ICESP . Eliney Ferreira Faria Doutorado em Oncologia- USP / So Paulo. Chefe do Departamento de Uro-oncologia do Hospital de Cncer de Barretos. Gustavo Franco Carvalhal Doutorado em Urologia pela Universidade de So Paulo. Fellow em Uro-oncologia pela Washington University School of Medicine. Jos Cosisfran Milfont Membro do departamento de Urologia da SBU, Professor de ps-graduao da PUC RJ e diretor do Instituto de Urologia do Rio de Janeiro. Jos Pontes Jr Doutorado em Urologia pela Universidade de So Paulo. Uro-Oncologista da diviso de Urologia do HC-FMUSP E ICESP. Katia Ramos Moreira Leite Professora Livre Docente do Departamento de Cirurgia, Disciplina de Urologia da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo. Chefe do Laboratrio de Investigao Mdica da Disciplina de Urologia da Faculdade de Medicina da USP - LIM55.

Leonardo Oliveira Reis Professor Assistente, Mestre e Doutor da Diviso de Urologia Oncolgica da Faculdade de Cincias Mdias da Universidade de Campinas (Unicamp), SP . Lcio Flvio Gonzaga Silva Professor adjunto do Departamento de Cirurgia da Universidade Federal do Cear. Professor do Programa de Ps-graduao de Cirurgia da Universidade Federal do Cear e de Oncologia Cirrgica da Escola Cearense de Oncologia do Instituto do Cncer do Cear. Milton Berger Chefe do Servio de Urologia do Hospital das Clnicas de Porto Alegre, Professor Adjunto da Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Chefe do Departamento de Cirurgia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Renato Prado Costa Mdico Urologista e Chefe do Servio da Fundao e Hospital Amaral Carvalho, Ja, SP . Thiago Fagundes Nunes Membro do Departamento de Uro-Oncologia da Sociedade Brasileira de Urologia, Titular da Sociedade Brasileira de Urologia, Urologista do Hospital Vera Cruz, Campinas SP .

suMrio
Rastreamento do cncer de prstata Indicaes da bipsia de prstata Patologia do cncer de prstata Estadiamento do cncer de prstata Tratamento do Cncer de Prstata Localizado 11 19 25 33 41

Tratamento das sequelas do tratamento (cirurgia e radioterapia) Incontinncia Urinria e Disfuno ertil 49 Cancer de prostata localmente avanado Tratamento de resgate aps cirurgia e radioterapia Observao Vigilante Tratamento do cncer de prstata metasttico Preveno do cncer de prstata 57 63 71 75 85

desCrio da Metodologia
A reviso bibliogrfica de artigos cientficos dessa diretriz Laser e Hiperplasia Benigna da Prstata (HBP) foi realizada com a base de dados PubMed. A busca de recomendao de trabalhos clnicos utilizou os critrios do Centro de Medicina Baseada em Evidncias de Oxford Inglaterra, selecionando descritores (MeSH terms) agrupados de acordo com os temas interessados em diferentes combinaes: Palavras-chaves: cncer de prstata/patologia; disfuno ertil; cncer de prstata/radioterapia; braquiterapia; cncer de prstata/quimioterapia; estadiamento de neoplasias; prostatectomia; resseco transuretral da prstata; bipsia; antgeno prosttico especfico; rastreamento Grau de Recomendao: Foram utilizados os seguintes critrios: A Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistncia B Estudos experimentais ou observacionais de menor consistncia C Relatos de casos (estudos no controlados). D Opinio desprovida de avaliao crtica, baseada em consensos, estudos fisiolgicos ou modelos animais. Objetivo Propor um documento atualizado sobre o cncer de prstata e suas implicaes clnicas que proporcione aos urologistas, instituies de sade e mdicos em geral fcil acesso informaes cientficas para tomada de decises. CONFLITO DE INTERESSE: no houve

rastreaMento
do CnCer de prstata

Introduo
O uso disseminado do toque retal (TR) e do antgeno prosttico especfico (PSA) ocasionou um aumento na incidncia do cncer de prstata (CaP). Entretanto um dos maiores desafios com relao sua deteco a imprevisvel histria natural, que pode incluir desde tumores indolentes at outros extremamente agressivos, gerando controvrsias com relao a: como e quando diagnosticar e tratar os portadores de CaP1. Um estudo baseado em autpsias mostrou que aproximadamente, um em trs homens aps 50 anos tem evidncia histolgica de CaP, com at 80% destes tumores clinicamente insignificantes em grau e tamanho2 (NE 2C GR B). Mesmo quando diagnosticado clinicamente, o CaP ainda a neoplasia mais comum em homens (excluindo o cncer de pele no-melanoma) correspondendo a mais de 217.000 casos novos esperados em 2010 nos Estados Unidos (EUA), significando 25% de todos os tumores malignos diagnosticados no sexo masculino, e mais de 32.000 indivduos morrero em decorrncia da doena3. Em torno de 16% dos homens nascidos hoje nos EUA tem probabilidade de desenvolver

CaP no decorrer da vida, ou seja, aproximadamente 1 em cada 6 tero esta neoplasia4. No Brasil, segundo o Instituto Nacional do Cncer (INCA), espera-se mais de 52 mil casos novos de CaP em 2010.1

O dever de informar e compartilhar a deciso de rastrear o CaP

Enquanto persistirem as dvidas e controvrsias sobre o rastreamento de CaP, tico envolver os homens na tomada desta deciso, informando-os sobre os aspectos bsicos do rastreamento, riscos e potenciais benefcios. Devem ainda sentir-se confortveis com sua opo de se rastrear ou no5 (NE 5 GR D).

Aspectos emocionais do rastreamento do CaP

Avaliaes gerais de ansiedade e stress tm sido descritas para o rastreamento de CaP, o que tambm poderia ser aplicado em qualquer outra doena. Aps vrias formas de avaliao (questionrios, escalas, medidas de cortisol, etc). Um estudo mostrou aumento de ansiedade/stress (aumento de cortisol) em homens rastreados6 (NE 2C GR B), enquanto outros no associaram o

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rastreamento ansiedade7-10 (NE 2A GR B). Nota-se que existem poucas evidncias de que o rastreamento do CaP aumente significativamente os nveis de ansiedade em relao populao geral, no entanto, quando o PSA se torna elevado os nveis de ansiedade dos rastreados tornam-se mais elevados11.

idade, se o homem no tiver no mnimo 10 anos de expectativa de vida haveria baixo potencial de beneficio com o rastreamento (NE 5 GR D)20.

O papel do toque retal (TR)

O TR pode ser considerado desconfortvel e uma barreira pela populao, mas ainda tem importncia no rastreamento e no estadiamento, apesar de ser subjetivo e com variabilidade interpessoal entre examinadores21. (NE 2C GR B). Faria et al. mostraram na populao brasileira, com mais de 17.500 homens rastreados, valor preditivo positivo (VPP) do TR de 21% em homens com PSA< 4,0ng/ml16. (NE 2C GR B). Estes dados demonstram que apesar de haver dvidas sobre o real papel do TR no rastreamento de CaP, este exame pode aumentar a deteco de tumores em homens com PSA baixo.

Faixa etria para rastreamento do CaP

A American Cancer Society recomenda que homens recebam as informaes sobre rastreamento e tomem a deciso de faz-lo sempre que apresentarem uma expectativa de vida de pelo menos 10 anos, iniciando a partir dos 50 anos12, exceto em homens da raa negra ou com parentes de primeiro grau (pai ou irmo) diagnosticados com CaP, os quais deveriam comear aos 45 anos13 (NE 5 GR D). A American Urological Association e a National Comprehensive Cancer Network indicam o incio do rastreamento a partir dos 40 anos de idade para homens motivados14,15 (NE 5 GR D). Faria et al16(NE 2C GR B) encontraram apenas 0,6% dos casos de CaP do estudo na faixa etria entre 45 e 49 anos. Indivduos da raa negra apresentam maior risco de desenvolverem cncer de prstata, tumores mais agressivos e mais precoces3,17 (NE 3B GR B). Embora a maioria dos casos de cncer de prstata sejam espordicos, a presena de neoplasia familiar pode incorrer em doena mais agressiva e em um maior risco de mortalidade, e alguns consensos levam isto em considerao18 (NE 5 GR D). Algumas entidades como U.S. Preventive Task Force no recomendam o rastreamento aps 75 anos19 (NE 5 GR D). Quando no se faz rastreamento de CaP aps 75 anos, reduz-se o nmero de superdiagnstico e super tratamento. Acima desta

Valor de corte do PSA

O PSA no cncer-especfico, e pode elevar-se em outras doenas da prstata como, por exemplo, hiperplasia prosttica benigna (HPB), prostatites, isquemia e infarto prostticos, etc22. Na faixa etria do rastreamento para CaP, em torno de 20% dos pacientes com HPB tm PSA acima de 4 ng/ml23 (NE 3 GR B). Desde que o PSA emergiu como teste de rastreamento o valor abaixo de 4,0 ng/ ml foi aceito como normal24. (NE 2B GR B). O estabelecimento de valor de corte para o PSA significa a tentativa de garantir a maior acurcia diagnstica25 .Entretanto, dados da literatura mostraram que tumores de alto grau podem ser encontrados em pacientes que fizeram bipsia de prstata mesmo com PSA < 4,0 ng/ml e que tumores diagnosticados com PSA entre 2,5 e 4,0 ng/ ml podem ser comparveis aos detectados

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com valor deste teste entre 4 e 10 ng/ml26, (NE 2A GR B), o que levou reduo do valor de corte do PSA para 2,5 ng/ml em alguns guidelines principalmente para homens mais jovens 15 abaixo de 60 anos27. (NE 2C GR B). Alguns autores sugeriram pontos de corte mais baixos para indivduos da raa negra, mas tais condutas no foram adotadas pela maioria dos consensos de especialidades28. Em resumo, cabe ao mdico avaliar o valor de corte do PSA para cada homem individualmente. A fim de manter o diagnstico de tumores agressivos sem aumentar demais o diagnstico de tumores indolentes. Para melhorar a especificidade do PSA, pode-se utilizar alguns artifcios como: a velocidade e a densidade do PSA, e a relao entre PSA livre e total (rPSAl/t).

a densidade de 0,15 foi considerado houve perda em torno de 30% dos casos de CaP, e no recomendam o uso deste parmetro para rastreamento31 (NE 2C GR B).

Relao PSA Livre/Total

A relao percentual entre PSA livre e PSA total (rPSAl/t), geralmente menor em pacientes com CaP do que em pacientes com HPB e prostatite32. Dessa forma, a rPSAl/t pode ser aplicada para melhorar a especificidade do PSA. Aqueles homens com rPSAl/t 15% tem maior deteco de CaP em relao aqueles com valores > 15%, e com diferena estatisticamente significante32 (NE 2C GR B). A utilizao da rPSAl/t em nveis de PSA entre 4,0 e 10,0 ng/ml melhora significativamente a especificidade do PSA em torno de 20% comparado com o uso somente do PSA total, e um preditor independente para deteco de CaP na bipsia inicial33 (NE 2C GR B) Faria et al mostraram que a percentagem de bipsias positivas para homens com PSA 4,0 ng/ml foi de 38,6% e 52,7%, para valores de rPSAl/t acima e abaixo de 15%, respectivamente16 (NE 2C GR B).

Velocidade do PSA
A cintica do PSA tem sido muito valorizada nos ltimos anos para aumentar a especificidade deste teste. O aumento de PSA acima de 0,75 ng/ml por ano parece estar associado ao alto risco de CaP em homens com PSA inicial entre 4 e 10 ng/ml. Porm, valores da velocidade de elevao do PSA de 0,4 ng/ml por ano podem ser usados com PSA inicial abaixo de 4,0 ng/ml, principalmente em homens mais jovens29 (NE 2C GR B).

Intervalo ideal para o rastreamento

Apesar de existirem relatos de intervalo anual ou bianual de rastreamento, o intervalo ideal para realizao do rastreamento no esta claro. H evidencias de que homens com PSA inicial muito baixo (ex. <1,0 ng/ml) raramente apresentaro indicao de bipsia prosttica em dois ou quatro anos. No entanto, os tumores diagnosticados com aumento rpido de PSA costumam estar associados a uma maior taxa de mortalidade e podem ter sua chance de cura comprometida em intervalos de seguimento mais longos34-35. A National Comprehensive Cancer Network norte-americana sugere

Densidade do PSA
A relao entre valor do PSA e o tamanho da prstata tambm pode ser usada para melhorar a especificidade do teste. Gustafsson et al. observaram que o valor preditivo positivo (VPP) para densidade do PSA foi 14% e 22% quando este ndice foi maior que 0,15 e 0,20, respectivamente30 (NE 2C GR B). Por outro lado, Lujan et al. evidenciaram que quando um valor de corte para

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que os indivduos de descendncia Afro-Americana, com histria familiar de cncer de prstata ou com PSA inicial >1,0 ng/ ml devem seguir realizando PSA e toque retal anualmente36 (NE 5 GR D). A periodicidade do teste com PSA e toque retal motivo de discusso, mas a maioria dos consensos sugere testes anuais aps certa idade. No entanto, deve-se levar em considerao vrios fatores de risco, como faixa etria, raa, histria familiar, nveis iniciais de PSA, velocidade do PSA, entre outros fatores37 (NE 5 GR D).

Outros marcadores
Com os avanos nas pesquisas em biologia molecular nos ltimos anos, houve um aumento no nmero de marcadores para potencializar o rastreamento para CaP. Existem muitos estudos analisando diferentes marcadores tanto sricos quanto urinrios38. Marcadores de DNA, RNA e protenas coletados na urina (ex. PCA3) podero no futuro melhorar a acurcia de deteco do CaP evitando bipsias desnecessrias e identificando melhor os candidatos ao tratamento curativo39.

Qual o impacto do rastreamento de CaP sobre mortalidade?

O estudo de Etzioni et al. verificou, atravs de modelo matemtico observacional, o declnio na incidncia de metstases distncia e a reduo de mortalidade aps incio da era do PSA40. Bartsch et al. notaram uma diminuio da mortalidade especfica por CaP aps rastreamento populacional baseado em PSA no estado austraco do Tirol, com a poltica de disponibilidade sem custo deste exame em comparao com outras regies da ustria onde o rastreamento no era disponvel41.

Para determinar a eficcia do rastreamento de CaP so necessrias evidncias de grandes trabalhos randomizados e controlados e dentre estes os mais importantes na literatura so o estudo europeu (European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer ERSPC) e o estudo norte-americano (Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening PLCO). O resultado do ERSPC com seguimento mdio de nove anos verificou reduo relativa de 20% na mortalidade especfica por CaP42, porm quando o mesmo estudo fez o ajuste por contaminao (homens que j tinham feito o PSA antes de entrar no estudo) e por homens que no atenderam a convocao, a estimativa da reduo de mortalidade aumentou para 31%43. O PLCO, com seguimento mdio de 11,5 anos mostrou que apesar do aumentado de 22% no nmero de diagnsticos de CaP em relao ao grupo controle, no houve reduo no ndice de mortalidade cncer especfica. Porm, vrias crticas como a alta taxa de contaminao (44% para PSA e 53% para TR), o curto tempo de seguimento e o nvel mais elevado do valor de corte do PSA (4.0 ng/ml) em relao ao estudo europeu so pertinentes. A contaminao no estudo europeu foi varivel nos diferentes pases (de 6,7% a 36,7%), e teve ndices menores que o estudo norte-americano44. Faria et al. mostraram que no Brasil, o perfil populacional dos homens que j haviam feito rastreamento de CaP prvio em 6 estados foi em torno de 30%, mais aproximada aos ndices do estudo europeu16. Em longo prazo de seguimento, os resultados de mortalidade deste estudo poderiam se assemelhar ao estudo realizado na Europa. Apesar de o rastreamento proporcionar o aumento de diagnstico de tumores em estadio mais inicial, reduzir incidncia

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de metstase e melhorar as chances de cura, ainda no est claro o seu impacto na reduo de sobrevida geral e sobrevida especfica da doena45 (NE 1A GR A), ento aguardamos maior tempo de seguimento dos estudos randomizados ainda em andamento.

Superdiagnstico e Supertratamento
O rastreamento de CaP proporciona aumento no nmero casos diagnosticados em relao ao grupo controle, porm a mortalidade de grande parte destes homens se deve a causas no oncolgicas45. Alguns tumores descobertos pelo rastreamento com baixo potencial de agressividade so chamados de tumores indolentes ou insignificantes, mostrando-se como tumores de muito baixo volume

pelos critrios de Epstein46. A ocorrncia de tumores insignificantes varia na literatura, de 9% a 25% dependendo da definio e do estudo em questo. Por exemplo, incidncias de 12% foram notadas pelo estudo da Washington University, 25% pelo de Baylor e 24% pela Johns Hopkins47. (NE 2A GR B). Faria et al. encontraram uma incidncia de 13,5% de tumores indolentes em rastreamento brasileiro16. Embora a possibilidade de super-diagnstico e super-tratamento seja real para qualquer doena descoberta atravs de rastreamento, cabe aos mdicos, em especial aos urologistas a responsabilidade de aplicar os critrios de baixa agressividade em cada cncer detectado, a fim de categorizar e discutir com o paciente a melhor teraputica.

Recomendaes
tico informar sobre os aspectos bsicos do rastreamento: riscos e potenciais benefcios. recomendada em homens com expectativa de vida mnima de 10 anos, iniciando aos 50 anos. Homens da raa negra ou com parentes de primeiro grau (pai ou irmo) com CaP devem comear aos 45 anos. , Acima de 75 anos, se o homem no tiver no mnimo 10 anos de expectativa de vida, haver baixo potencial de beneficio com o rastreamento. O toque retal ainda tem importncia no rastreamento e no estadiamento, apesar de ser subjetivo e com variabilidade interpessoal entre examinadores. A literatura aponta o valor de corte de PSA de 4,0 ng/ml. Porm, tumores de alto grau podem ser encontrados com PSA < 4,0 ng/ml. O corte do PSA pode ser reduzido para 2,5 ng/ml em homens abaixo de 60 anos. E cabe ao mdico avaliar o valor de corte do PSA para cada homem individualmente. O aumento de PSA acima de 0,75 ng/ml/ano est associado ao risco de CaP e valores da velocidade do PSA de 0,4 ng/ml/ano podem ser , usados em homens mais jovens.
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NE 5 - GR D

NE 2A - GR B

NE 5 - GR D

NE 2C - GR B

NE 2C - GR B

NE 2C - GR B

Homens com PSA inicial muito baixo raramente apresentaro indicao de bipsia prosttica em dois ou quatro anos. Indivduos de descendncia Afro-Americana, com histria familiar de cncer de prstata ou com PSA inicial >1,0 ng/ml devem seguir realizando PSA e toque retal anualmente Apesar de o rastreamento proporcionar o aumento de diagnstico de tumores em estadio mais inicial, reduzir incidncia de metstase e melhorar as chances de cura, ainda no est claro o seu impacto na reduo de sobrevida geral e sobrevida especfica da doena.

NE 5 - GR D

NE 1A GR A

Referncias
1. Brasil. Ministrio da Sade. Instituto Nacional do Cncer. Estimativa de cncer no Brasil 2010. [acesso dez. 2010] Disponvel em: http://www.inca.gov.br/ estimativa/2010/estimativa20091201.pdf. 2. Yatani R, Chigusa I, Akazaki K, Stemmermann GN, Welsh RA, Correa P. Geographic pathology of latent prostatic carcinoma. Int J Cancer. 1982;29:611-6. 3. Jemal A, Siegel R, Xu J, Ward E. Cancer statistics, 2010. CA Cancer J Clin. 2010;60:277-300. 4. Jemal A, Siegel R, Ward E, Hao Y, Xu J, Murray T, et al. Cancer statistics, 2008. CA Cancer J Clin. 2008;58:71-96. 5. Briss P, Rimer B, Reilley B, Coates RC, Lee NC, Mullen P, et al. Promoting informed decisions about cancer screening in communities and healthcare systems. Am J Prev Med. 2004;26:67-80. 6. Gustafsson O, Theorell T, Norming U, Perski A, Ohstrom M, Nyman CR. Psychological reactions in men screened for prostate cancer. Br J Urol. 1995;75:631-6. 7. Essink-Bot ML, de Koning HJ, Nijs HG, Kirkels WJ, van der Maas PJ, Schroder FH. Short-term effects of populationbased screening for prostate cancer on health-related quality of life. J Natl Cancer Inst. 1998;90:925-31. 8. Steginga SK, Occhipinti S, McCaffrey

J, Dunn J. Mens attitudes toward prostate cancer and seeking prostate-specific antigen testing. J Cancer Educ. 2001;16:42-5. 9. Brindle LA, Oliver SE, Dedman D, Donovan JL, Neal DE, Hamdy FC, et al. Measuring the psychosocial impact of population-based prostate-specific antigen testing for prostate cancer in the UK. BJU Int. 2006;98:777-82. 10. Carlsson S, Aus G, Wessman C, Hugosson J. Anxiety associated with prostate cancer screening with special reference to men with a positive screening test (elevated PSA) Results from a prospective, population-based, randomised study. Eur J Cancer. 2007;43:2109-16. 11. Wolf AM, Wender RC, Etzioni RB, Thompson IM, DAmico AV, Volk RJ, et al. American Cancer Society guideline for the early detection of prostate cancer: update 2010. CA Cancer J Clin. 2010;60:70-98. 12. Smith RA, Cokkinides V, Brawley OW. Cancer screening in the United States, 2009: a review of current American Cancer Society guidelines and issues in cancer screening. CA Cancer J Clin. 2009;59:27-41. 13. Makinen T, Tammela TL, Stenman UH, Maattanen L, Rannikko S, Aro J, et al. Family history and prostate cancer screening with prostate-specific antigen. J Clin Oncol. 2002;20:2658-63.

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14. American Urological Association. Prostate-specific antigen Best Practice Statement: 2009 Update 2009. [citado nov 2010]. Disponvel em: http://www. auanet.org/content/ media/psa09.pdf 15. Mohler J, Bahnson RR, Boston B, Busby JE, DAmico A, Eastham JA, et al. NCCN clinical practice guidelines in oncology: prostate cancer. J Natl Compr Canc Netw. 2010;8:162-200. 16. Faria EF, Carvalhal GF, Vieira RA, Silva TB, Mauad EC, Carvalho AL. Program for prostate cancer screening using a mobile unit: results from Brazil. Urology. 2010; 76(5):1052-7. 17. Smith DS, Carvalhal GF, Mager DE, Bullock AD, Catalona WJ. Use of lower prostate specific antigen cutoffs for prostate cancer screening in black and white men. J Urol. 1998;160:1734-8. 18. Klein EA, Kupelian PA, Witte JS. Does a family history of prostate cancer result in more aggressive disease? Prostate Cancer Prostatic Dis. 1998;1:297-300. 19. U.S. Preventive Services Task Force. Screening for prostate cancer: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement. Ann Intern Med. 2008;149:185-91. 20. Hoffman KE, Nguyen PL, Ng AK, DAmico AV. Prostate cancer screening in men 75 years old or older: an assessment of self-reported health status and life expectancy. J Urol. 2010;183:1798-802. 21. Schroder FH, van der Maas P Beemsterboer , P Kruger AB, Hoedemaeker R, Rietbergen , J, et al. Evaluation of the digital rectal examination as a screening test for prostate cancer. Rotterdam section of the European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer. J Natl Cancer Inst. 1998;90:1817-23. 22. Sociedade Brasileira de Urologia. Diretrizes em Uro-oncologia. 2005. 23. Stamey TA, Chen Z. Prestigiacomo A. Serum prostate specific antigen binding alpha

1-antichymotrypsin: influence of cancer volume, location and therapeutic selection of resistant clones. J Urol. 1994;152:1510-4. 24. Catalona WJ, Smith DS, Ratliff TL, Dodds KM, Coplen DE, Yuan JJ, et al. Measurement of prostate-specific antigen in serum as a screening test for prostate cancer. N Engl J Med. 1991;324:1156-61. 25. Brawer MK. How to use prostatespecific antigen in the early detection or screening for prostatic carcinoma. CA Cancer J Clin. 1995;45:148-64. 26. Horninger W, Berger AP Rogatsch H, , Gschwendtner A, Steiner H, Niescher M, et al. Characteristics of prostate cancers detected at low PSA levels. Prostate. 2004;58:232-7. 27. Nadler RB, Loeb S, Roehl KA, Antenor JA, Eggener S, Catalona WJ. Use of 2.6 ng/ml prostate specific antigen prompt for biopsy in men older than 60 years. J Urol. 2005;174:2154-7. 28. Moul JW. Targeted screening for prostate cancer in African-American men. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2000;3:248-55. 29. Moul JW, Sun L, Hotaling JM, Fitzsimons NJ, Polascik TJ, Robertson CN, et al. Age adjusted prostate specific antigen and prostate specific antigen velocity cut points in prostate cancer screening. J Urol. 2007;177:499-503. 30. Gustafsson O, Mansour E, Norming U, Carlsson A, Tornblom M, Nyman CR. Prostate-specific antigen (PSA), PSA density and age-adjusted PSA reference values in screening for prostate cancer: a study of a randomly selected population of 2,400 men. Scand J Urol Nephrol. 1998;32:373-7. 31. Lujan M, Paez A, Llanes L, Miravalles E, Berenguer A. Prostate specific antigen density. Is there a role for this parameter when screening for prostate cancer? Prostate Cancer Prostatic Dis. 2001;4:146-9. 32. Pelzer AE, Volgger H, Bektic J, Berger AP, Rehder P, Bartsch G, et al. The effect of

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percentage free prostate-specific antigen (PSA) level on the prostate cancer detection rate in a screening population with low PSA levels. BJU Int. 2005;96:995-8. 33. Haese A, Dworschack RT, Partin AW. Percent free prostate specific antigen in the total prostate specific antigen 2 to 4 ng./ml. range does not substantially increase the number of biopsies needed to detect clinically significant prostate cancer compared to the 4 to 10 ng./ ml. range. J Urol. 2002;168:504-8. 34. Grubb RL 3rd, Pinsky PF, Greenlee RT, Izmirlian G, Miller AB, Hickey TP, et al. Prostate cancer screening in the Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian cancer screening trial: update on findings from the initial four rounds of screening in a randomized trial. BJU Int. 2008;102:1524-30. 35. DAmico AV, Chen MH, Roehl KA, Catalona WJ. Preoperative PSA velocity and the risk of death from prostate cancer after radical prostatectomy. N Engl J Med. 2004;351:125-35. 36. Kawachi MH, Bahnson RR, Barry M, Busby JE, Carroll PR, Carter HB, et al. NCCN clinical practice guidelines in oncology: prostate cancer early detection. J Natl Compr Canc Netw. 2010;8:240-62. 37. Kawachi MH, Bahnson RR, Barry M, Busby JE, Carroll PR, Carter HB, et al. NCCN clinical practice guidelines in oncology: prostate cancer early detection. J Natl Compr Canc Netw. 2010;8:240-62. 38. Muller H, Brenner H. Urine markers as possible tools for prostate cancer screening: review of performance characteristics and practicality. Clin Chem. 2006;52:562-73. 39. Downes MR, Byrne JC, Pennington SR, Dunn MJ, Fitzpatrick JM, Watson RW. Urinary markers for prostate cancer. BJU Int. 2007;99:263-8. 40. Etzioni R, Tsodikov A, Mariotto A, Szabo

A, Falcon S, Wegelin J, et al. Quantifying the role of PSA screening in the US prostate cancer mortality decline. Cancer Causes Control. 2008;19:175-81. 41. Bartsch G, Horninger W, Klocker H, Reissigl A, Oberaigner W, Schonitzer D, et al. Prostate cancer mortality after introduction of prostate-specific antigen mass screening in the Federal State of Tyrol, Austria. Urology. 2001;58:417-24. 42. Schrder FH, Hugosson J, Roobol MJ, Tammela TL, Ciatto S, Nelen V, et al. Screening and Prostate-Cancer Mortality in a Randomized European Study. N Engl J Med. 2009;360:1320-8. 43. Roobol MJ, Kerkhof M, Schrder FH, Cuzick J, Sasieni P, Hakama M, et al. Prostate Cancer Mortality Reduction by Prostate-Specific Antigen-Based Screening Adjusted for Nonattendance and Contamination in the European Randomised Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC). Eur Urol. 2009;56:584-91. 44. Ciatto S, Zappa M, Villers A, Paez A, Otto SJ, Auvinen A. Contamination by opportunistic screening in the European Randomized Study of Prostate Cancer Screening. BJU Int. 2003;92(Suppl 2):97-100. 45. Djulbegovic M, Beyth RJ, Neuberger MM, Stoffs TL, Vieweg J, Djulbegovic B, et al. Screening for prostate cancer: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2010;341:c4543. 46. Epstein JI, Walsh PC, Carmichael M, Brendler CB. Pathologic and clinical findings to predict tumor extent of nonpalpable (stage T1c) prostate cancer. JAMA. 1994;271:368-74. 47. Singh H, Canto EI, Shariat SF, Kadmon D, Miles BJ, Wheeler TM, et al. Improved detection of clinically significant, curable prostate cancer with systematic 12core biopsy. J Urol. 2004;171:1089-92.

18

indiCaes da
bipsia de prstata

Introduo
O diagnstico do cncer de prstata (CaP) era feito inicialmente atravs da bipsia de prstata realizada com agulha de Vim Silvermann digitalmente dirigida ao ndulo prosttico. Com o advento do ultrassom (US) e seu emprego transretal em 1981, os ndulos no palpveis puderam ser biopsiados com agulhas apropriadas. Entretanto, o estudo propondo a bipsia com seis punes na linha para-sagital, sistemtica, revolucionou a tcnica de bipsia para o diagnstico do CaP. Esta tcnica ficou conhecida como bipsia sextante1 (NE 4 GR C). A necessidade de bipsia da prstata deve ser determinada baseada no nvel do antgeno prosttico especfico (PSA) e/ou suspeita pelo toque retal. A idade biolgica do paciente, comorbidades, histria familiar e as consequncias teraputicas tambm devem ser consideradas na indicao da bipsia.

Um toque retal suspeito indicao absoluta para a bipsia. Em 18% dos pacientes o diagnstico feito somente com alterao ao toque2 (NE 1A GR A). Alm disso, o valor preditivo positivo de um toque retal suspeito varia conforme o valor do PSA sendo 5, 14 e 30% em homens com PSA entre 0 a 1.0, 1.1 a 2.5 e 2.6 a 4.0 ng./ml, respectivamente3 (NE 1B GR A). Ndulo detectado atravs do US transretal (USTR) no deve ser considerado isoladamente como indicao de bipsia.

Antgeno prosttico Especfico PSA

As elevaes nos nveis de PSA como varivel independente so o melhor preditor de cncer quando comparamos com o toque retal e o USTR 4 (NE 1A GR A). At 45% dos diagnsticos so feitos somente com alteraes no PSA 2. Existem diferentes kits comercialmente disponveis para medir o PSA e existem diferenas entre eles e por isso importante que sua calibragem seja conforme os padres da OMS5 (NE 3A GR B). O PSA deve ser colhido de preferncia com 4 horas de jejum, na ausncia de infeco do trato urinrio e evitando na

Toque Retal
A maioria dos tumores da prstata so localizados na zona perifrica e podem ser detectados atravs do toque retal quando o volume tumoral maior ou igual a 0.2 ml.

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vspera manipulaes prostticas. Quanto maior o valor do PSA maior o risco de CaP como mostra a tabela abaixo6 (NE 2A GR B):

Risco CaP em paciente com PSA < ou = 4.0 ng/ml

Nvel do PSA (ng/ml) Risco de CaP (%) 0 a 0.5 6.6 0.6 a 1.0 10.1 1.1 a 2.0 17.0 2.1 a 3.0 23.9 3.1 a 4.0 26.9

exceder 0.4 ng/ml/ano9 (NE 2B GR B). densidade do PSA (PSAd) > 0.15 sugere CaP (clculo dividindo o PSA pelo volume prosttico mensurado pelo ultra-som transretal)10 (NE 2A GR B). Portanto a deciso de realizar uma bipsia de prstata deve ser inicialmente avaliada com base nos resultados do toque retal e PSA, mas deve tambm levar em conta mltiplos fatores, entre eles: relao PSA livre/total, idade, velocidade do PSA, densidade do PSA, histria familiar, etnia, histria de bipsia prvia e comorbidades11 (NE 5 GR D).

Catalona et al. demonstraram que com PSA entre 2.5 e 4.0, 50% dos indivduos progrediram com PSA > 4.0 em 4 anos e 1/3 destes apresentaram elevao rpida do PSA e um tumor extenso. O valor exato para a realizao de bipsia de prstata ainda no foi determinado mas valores maiores que 2.5 ng/ml so usualmente empregados em indivduos abaixo de 60 anos7 (NE 2B GR B). Ento, algumas modificaes na avaliao do PSA foram sugeridas com a inteno de melhorar a especificidade no diagnstico precoce do CaP:
relao PSA livre/total: foi usada para

Bipsia Prstata Tcnica da Bipsia

A bipsia guiada por US o padro-ouro e, embora a via transretal seja usada na maioria das vezes a via transperineal tambm pode ser utilizada. O ndice de deteco so comparveis12 (NE 1B GR A). Alm disso, o acesso perineal muito til em situaes especiais como aps amputao do reto. O toque retal deve, idealmente, preceder o exame com US;
Antibioticoterapia: apesar de existirem

estratificar o risco de CaP quando PSA est entre 4 e 10 ng/ml mostrando que quanto menor esta relao, maior o risco de CaP. Estudo demonstrou CaP em 56% dos pacientes com relao < 0.10 e somente em 8% dos homens com relao > 0.258 (NE 2A GR B).
velocidade do PSA total > 0.75 ng/ml

trabalhos demonstrando maior resistncia bacteriana, a ciprofloxacina ainda a droga de escolha (oral na dosagem de 500 mg a cada 12 horas, iniciando uma hora antes do procedimento e uso por 3 dias)13 (NE 1B GR A).
Preparo intestinal: foi utilizado siste-

(variao anual do nvel srico do PSA total de preferncia colhido com o mesmo kit). Quando o PSA est entre 2.5 e 4.0 ng/ml sua velocidade no deve

maticamente no passado, no indispensvel na atualidade14 (NE 3B GR B).

Anestesia: o bloqueio peri-prosttico

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guiado com USTR muito utilizado e no h diferena se o bloqueio apical ou basal15 (NE 1B GR A). Instilao intrarretal de anestsico local bem inferior infiltrao peri-prosttica e a utilizao de sedao tambm muito utilizada e oferece conforto para o paciente e facilita a execuo pelo mdico16 (NE 1B GR A).
Nmero de fragmentos: um total de 12

fragmentos representativos de toda a glndula, incluindo sistematicamente as faces postero-laterais dividindo em 3 regies (base, mdio e pice) e das reas suspeitas quando estas identificadas pelo toque ou USTR. Utilizando o nomograma de Viena (correlao com idade e volume prosttico) o ndice de deteco passou a 36.7% comparado com 22% na primeira bipsia no grupo controle17 (NE 3B GR C).
Complicaes:

bipsias devem ser realizadas para casos selecionados devido sua baixa positividade e maiores ndices de complicaes19 (NE 2B GR B). No h consenso quanto ao exato nmero de fragmentos na re-bipsia, entretanto, mais da metade dos diagnsticos foi feita nos novos fragmentos, alm das sextantes. A coleta de mais fragmentos (bipsia estendida ou de saturao), alm de aumentar a chance de positividade, fornece melhores dados sobre a extenso extracapsular20 (NE 2B GR B). O momento ideal de uma re-bipsia incerto e depende do resultado histolgico da primeira bipsia e do nivel de suspeita de CaP (PSA bem alto ou em rpida elevao, toque retal suspeito, histria famliar). Recomenda-se, preferencialmente, realizar a nova bipsia aps pelo menos seis semanas da anterior. No h maior ndice de complicaes quando seguidas tais recomendaes21 (NE 2B GR B).
PIN: a neoplasia intra-epitelial prost-

Complicaes das bipsias de prstata18

Complicaes Hemospermia Hematria Sangramento retal Prostatite / Epididimite Febre / Urosepse % bipsias 37.4 14.5 2.2 1.7 1.1

tica (PIN) no deve ser mais considerada isoladamente como indicador de re-bipsia22 (NE 2B GR B).
ASAP: as alteraes na bipsia com-

Re-Bipsia
Embora a maioria dos tumores seja detectada na 1 bipsia, 70 a 80% dos pacientes deixam dvidas quando esta resulta negativa. Djavan et al. demonstraram que com PSA entre 4 e 10 ng/ml a positividade da 1 a 4 bipsia vai decrescendo (22%, 10%, 5% e 4%) demonstrando que a 3 e 4

patvel com proliferao atpica de pequenos cinos (ASAP) continuam a estar associado com risco maior de CaP (at 40% positividade na re-bipsia) e so indicativos de re-bipsia. Deve-se colher fragmentos principalmente da regio anteriormente diagnosticada como ASAP22 (NE 2B GR B).
Ressonncia Nuclear Magntica: se per-

siste a suspeita clnica de CaP mesmo com bipsias negativas podemos utilizar da Ressonncia Nuclear Magntica com

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espectroscopia para tentar identificar reas suspeitas com sensibilidade de 86% e especificidade de 94% para identificar focos de cncer > 0.5 ml23 (NE 2C GR B).

Resseco Transuretral da Prstata (RTuP)

O uso da RTUP para diagnstico deve ser considerado nos casos de bipsias repetidas negativas com persistncia de elevao no PSA e/ou toque suspeito em pacientes com sintomas obstrutivos (suspeita tumor na zona de transio), apesar do seu baixo ndice de deteco de aproximadamente 8%25 (NE 2A GR B).

Bipsia da Zona de Transio

Apresenta uma baixa taxa de deteco (1.8%) e no melhora a positividade das re-bipsias e portanto no deve ser realizada24 (NE 2C GR B).

Recomendaes
INDICAES DE BIPSIA

presena de ndulo prosttico detectado no toque retal nveis elevados de PSAt (acima de 4.0 ng/mL) e velocidade >0.75 ng/ml/ano indivduos mais jovens (abaixo dos 60 anos) com PSAt acima de 2.5 ng/ml e velocidade do PSA > 0.4 ng/ml/ano densidade do PSA (PSAd > 0.15)
INDICAES DE RE-BIPSIA

NE 1A GR A NE 2A GR B NE 2C GR B NE 2C GR B NE 1A GR A NE 2B GR B

PSA persiste em elevao seguindo os critrios anteriormente citados da cintica do PSA Proliferao atpica de pequenos cinos (ASAP) na bipsia anterior

Referncias
1. Hodge KK, McNeal JE, Terris MK, Stamey TA. Random systematic versus directed ultrasound guided transrectal core biopsies of the prostate. J Urol. 1989;142: 71-5. 2. Richie JP, Catalona WJ, Ahmann FR, Hudson MA, Scardino PT, Flanigan RC, et al. Effect of patient age on early detection of prostate cancer with serum prostate-specific antigen and digital rectal examination. Urology. 1993:42:365-74. 3. Carvalhal GF, Smith DS, Mager DE, Ramos C, Catalona WJ. Digital rectal examination for detecting prostate cancer at prostate specific antigen levels of 4 ng/ml or less. J Urol. 1999;161:835-9. 4. Catalona WJ, Richie JP, Ahmann FR,

Hudson MA, Scardino PT, Flanigan RC, et al. Comparison of digital rectal examination and serum prostate specific antigen in the early detection of prostate cancer: results of a multicenter clinical trial of 6,630 men. J Urol. 1994;151:1283-90. 5. Fille C, Tombal B, Philippe M. Prostate cancer screening: clinical impact of WHO calibration of Beckman Coulter Access prostate-specific antigen assays. Clin Chem Lab Med. 2010;48:285-8. 6. Thompson IM, Pauler DK, Goodman PJ, Tangen CM, Lucia MS, Parnes HL, et al. Prevalence of prostate cancer among men with a prostate-specific antigen level < 4.0 ng per milliliter. N Engl J Med. 2004; 350:2239-46.

22

7. Nadler RB, Loeb S, Roehl KA, Antenor JA, Eggener S, Catalona WJ. Use of 2.6 ng/ml prostate specific antigen prompt for biopsy in men older than 60 years. J Urol. 2005;174:2154-7. 8. Catalona WJ, Partin AW, Slawin KM, Brawer MK, Flanigan RC, Patel A, et al. Use of the percentage of free prostatespecific antigen to enhance differentiation of prostate cancer from benign prostatic disease: a prospective multicenter clinical trial. JAMA. 1998; 279:1542-7. 9. Moul JW, Sun L, Hotaling JM, Fitzsimons NJ, Polascik TJ, Robertson CN, et al. Age adjusted prostate specific antigen and prostate specific antigen velocity cut points in prostate cancer screening. J Urol. 2007;177:499-504. 10. Djavan B, Remzi M, Zlotta AR, Ravery V, Hammerer P, Reissigl A, et al. Complexed prostate-specific antigen, complexed prostate-specific antigen density of total and transition zone, complexed/ total prostate-specific antigen ratio, free-to-total prostate-specific antigen ratio, density of total and transition zone prostate-specific antigen: results of the prospective multicenter European trial. Urology. 2002;60(4 Suppl 1):4-9. 11. Greene KL, Albertsen PC, Babaian RJ, Carter HB, Gann PH, Han M, et al. Prostate specific antigen best practice statement: 2009 update. J Urol. 2009;182:2232-41. 12. Hara R, Jo Y, Fujii T, Kondo N, Yokoyoma T, Miyaji Y, et al. Optimal approach for prostate cancer detection as initial biopsy: prospective randomized study comparing transperineal versus transrectal systematic 12-core biopsy. Urology 2008;71:191-5. 13. Aron M, Rajeev TP, Gupta NP. Antibiotic prophylaxis for transrectal needle biopsy of the prostate: a randomized controlled study. BJU Int. 2000:85:682-5.

14. Carey JM, Korman HJ. Transrectal ultrasound guided biopsy of the prostate. Do enemas decrease clinically significant complications? J Urol. 2001;166:82-5. 15. von Knobloch R, Weber J, Varga Z, Feiber H, Heidenreich A, Hofmann R. Bilateral fine-needle administered local anaesthetic nerve block for pain control during TRUS-guided multi-core prostate biopsy: a prospective randomised trial. Eur Urol. 2002;41:508-14. 16. Barbosa RA, da Silva CD, Torniziello MY, Cerri LM, Carmona MJ, Malbouisson LM. A comparative study among three techniques of general anesthesia for ultrasoundguided transrectal prostate biopsy. Rev Bras Anestesiol. 2010;60:457-65. 17. Remzi M, Fong YK, Dobrovits M, Anagnostou T, Seitz C, Waldert M, et al. The Vienna nomogram: validation of a novel biopsy strategy defining the optimal number of cores based on patient age and total prostate volume. J Urol. 2005;174:1256-60. 18. Heidenreich A, Bellmunt J, Bolla M, Joniau S, Mason M, Matveev V, et al. EAU Guidelines on prostate cancer. Part 1: Screening, diagnosis, and treatment of clinically localised disease. Eur Urol. 2010;59:61-71. 19. Djavan B, Ravery V, Zlotta A, Dobronski P, Dobrovits M, Fakhari M, et al. Prospective evaluation of prostate cancer detected on biopsies 1, 2, 3 and 4: when should we stop? J Urol. 2001;166:1679-83. 20. Naya Y, Ochiai A, Troncoso P, Babaian RJ. A comparison of extended biopsy and sextant biopsy schemes for predicting the pathological stage of prostate cancer. J Urol. 2004;171:2203-8. 21. Djavan B, Waldert M, Zlotta A, Dobronski P, Seitz C, Remzi M, et al. Safety and

23

morbidity of first and repeat transrectal ultrasound guided prostate needle biopsies: results of a prospective European prostate cancer detection study. J Urol. 2001; 166:856-60. 22. Epstein JI, Herawi M. Prostate needle biopsies containing prostatic intraepithelial neoplasia or atypical foci suspicious for carcinoma: implications for patient care. J Urol. 2006;175:820-34. 23. Puech P, Potiron E, Lemaitre L, Leroy X, Haber GP, Crouzet S, et al. Dynamic contrast-enhanced-magnetic resonance imaging evaluation of intraprostatic

prostate cancer: correlation with radical prostatectomy specimens. Urology. 2009;74:1094-9. 24. Pelzer AE, Bektic J, Berger AP, Halpern EJ, Koppelstatter F, Klauser A, et al. Are transition zone biopsies still necessary to improve prostate cancer detection? Results from the Tyrol screening project. Eur Urol. 2005: 48:916-21. 25. Zigeuner R, Schips L, Lipsky K, Auprich M, Salfellner M, Rehak P, et al. Detection of prostate cancer by TURP or open surgery in patients with previously negative transrectal prostate biopsies. Urology. 2003; 62:883-7.

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patologia do
CnCer de prstata

Bipsia de prstata
1. Envio do material de bipsia Os frag-

do bloco de parafina para que seja possvel a realizao de tcnicas complementares (imuno-histoqumica) se necessrio.

mentos devem ser enviados em frascos separados designando a sua localizao. Devem ser colocados imediatamente em frascos contendo formol a 10% evitando o seu ressecamento. A marcao com tinta nanquim da sua poro perifrica desnecessria, pois no auxilia a identificao do comprometimento do tecido extraprosttico pela neoplasia.
2. Exame macroscpico Deve ser descri-

Achados
Neoplasia intraepitelial prosttica (PIN) O patologista deve descrever apenas a neoplasia intraepitelial de alto grau que a nica leso reconhecidamente pr-maligna da prstata. O nmero de fragmentos comprometidos pela leso tem sido descrito por alguns autores como importante pois se relaciona com diagnstico de cncer em re-bipsias2. Este diagnstico feito em 4 a 16% dos casos e o diagnstico de cncer em bipsia repetida tem sido descrito em 13 a 25%3,4 (NE 3B GR B ). Alguns autores argumentam que esses nmeros so significativos enquanto outros acham irrelevantes, pois essas propores so semelhantes quelas encontradas aps uma bipsia de caractersticas benignas. O exame imuno-histoqumico (IH) nessas ocasies desnecessrio, pois na grande maioria das vezes o diagnstico claro e no necessita de exames complementares diferentemente da proliferao de pequenos cinos (ASAP).

to o tamanho de cada fragmento, pois existe uma correlao entre a extenso do fragmento e o encontro do carcinoma1. O patologista deve acondicionar um fragmento por bloco garantindo que ele esteja o mais plano possvel na superfcie para que no se deixe examinar nenhuma de suas pores. Se forem enviados vrios fragmentos em um mesmo frasco, recomenda-se que cada bloco contenha no mximo 3 fragmentos.
3. Exame microscpico Trs nveis de-

vem ser representados em cada lmina, porm deve-se evitar um desgaste excessivo

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Proliferao atpica de pequenos cinos (ASAP) No uma entidade em si e alguns preferem a denominao de glndulas atpicas, suspeito para cncer, malignidade no pode ser definitivamente excluda. Trata-se de leso suspeita para o diagnstico de cncer cujos critrios histolgicos so insuficientes para concluso definitiva. Existem diversos mimetizadores de cncer ou o tumor pode estar escassamente representado na bipsia. Nesses casos obrigatria a realizao do exame IH com uso de marcadores das clulas basais. A glndula normal, no tumoral tem uma camada de clulas secretoras e uma camada de clulas basais que expressam citoqueratina de alto peso molecular e protena p63. A glndula tumoral no possui a camada basal, assim no existe a marcao, o que auxilia enormemente o patologista na definio do diagnstico. Em estudo recente demonstramos que aps a IH o diagnstico possvel de ser concludo em mais de 70% das vezes, evitando uma re-bipsia5. Todos os pacientes com diagnstico de ASAP devem sofrer uma re-bipsia caso o patologista mantenha este diagnstico mesmo aps o exame IH. Neste caso o achado de cncer na re-bipsia gira em torno de 40 a 50% e feito geralmente na primeira re-bipsia3,7 (NE 1A GR A). Cncer O cncer de prstata diagnosticado em 1/4 a 1/3 das bipsias. O fator prognstico mais importante a graduao histolgica de Gleason. Baseia-se em um escore onde so considerados os dois padres predominantes que resultam uma soma. So cinco padres nomeados de 1 a 5 que resultam em uma somatria de 2 a 10, sendo o 2 o mais bem diferenciado e o 10 o menos diferenciado e mais agressivo. O grau de Gleason dado em nmeros

arbicos e o resultado da soma est a frente dos nmeros que compe a equao entre parnteses. O primeiro nmero o mais representado na lmina e o segundo o padro secundrio. O ltimo consenso da International Society of Urologic Pathology (ISUP) valoriza o grau mais grave na bipsia tentando evitar a subgraduao, uma ocorrncia frequente. Assim uma bipsia que tenha um padro primrio 3 com uma poro menor, porm significativa 4 deve ser considerado 7 (4 + 3). Da mesma forma se houver um padro 5 mesmo que pequeno ele deve ser parte da soma como o padro secundrio8,9 (NE 1A GR). O grau de Gleason informado mesmo em tumores muito pequenos. Quando o tumor est presente em apenas 1 fragmento de bipsia o grau de Gleason deve ser dobrado. Alguns recomendam a avaliao do Gleason em cada fragmento individual enquanto outros consideram um Gleason final aps o exame de todos os fragmentos. Estudo recente mostra que essa segunda anlise se correlaciona melhor com os achados da prostatectomia radical10. Entretanto, tem-se discutido a terapia focal que trataria o tumor ndice, ou seja, aquele com maior grau de agressividade. Desse modo se houver um tumor bilateral com um componente bem diferenciado em um dos lobos da prstata, essa informao deve ser dada. Adenocarcinomas grau 2 a 4 so extremamente raros na bipsia de prstata e devem ser analisados com extrema precauo. A segunda informao importante a quantificao do volume tumoral. Esta deve ser dada em nmero ou porcentagem de fragmentos positivos em relao ao total de fragmentos de bipsia. Deve ser informada a extenso daquele fragmento mais acometido por tumor e por fim a mdia aritmtica da porcentagem total de tumor em todos os

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fragmentos analisados. Todas essas medidas se relacionam com o estadiamento e comportamento do tumor. Alguns autores informam o volume tumoral em milmetros11,12,13 (NE 2B GR B). A terceira informao a presena ou ausncia de invaso perineural. Este achado encontrado por volta de 20% dos casos de cncer e se correlaciona com tumor no rgo-confinado e com recidiva bioqumica14 (NE 3B GR B). Outros achados Existe uma srie de outros achados que no tem significado clnico, mas so referidos, pois, de algum modo podem contribuir com algumas anormalidades nos nveis de PSA ou toque suspeito de cncer. Assim atrofia, hiperplasia ps atrfica, inflamao ou prostatite so alguns achados que so descritos pelo patologista mas no tm nenhum significado clnico conhecido. Um diagnstico que no deve ser confundido com ASAP a adenose ou hiperplasia adenomatosa atpica. Essa uma leso benigna que no necessita de estudos especiais. Bipsia de prstata ps-radioterapia A recidiva local do cncer de prstata ps-radioterapia deve ser demonstrada por bipsia antes da introduo de terapia de salvamento. No se recomenda a bipsia em perodo inferior a 24 meses, pois 30% das bipsias positivas realizadas nos primeiros 12 meses tornam-se negativas aos 24 meses. A bipsia de prstata realizada na suspeita de recidiva ps-radioterapia tem peculiaridades morfolgicas importantes que devem ser salientadas para que se evitem resultados falso-positivos. Anormalidades desencadeadas pela ao da radiao podem confundir o patologista sendo as mais caractersticas a exuberante atipia citolgica das clulas epiteliais

glandulares e o aspecto espiculado das glndulas. O patologista deve procurar o padro infiltrativo das glndulas podendo ainda lanar mo da imuno-histoqumica com o uso dos marcadores das clulas da camada basal que estaro presentes no tecido benigno e ausentes no adenocarcinoma. Alguns autores advogam que o escore de Gleason no seja informado quando existem alteraes actnicas afetando o tumor recorrente15 (NE 2B GR B).

Patologia do espcime cirrgico (prostatectomia radical)

1. Processamento da pea cirrgica A

avaliao da pea tem como objetivo a caracterizao da gravidade da neoplasia onde devem ser analisados com cuidado o grau de diferenciao histolgica, o estadiamento e o status das margens. A incluso de toda a prstata para estudo histolgico no prtica de rotina devido aos custos elevados e alguns estudos j demonstraram que a avaliao de cortes intercalados ou a anlise de toda a zona perifrica e parcial da zona central se equivalem a incluso de todo o espcime16. Devem ser descritos o tamanho, o peso e o volume da prstata depois de amputadas as vesculas seminais. A glndula deve ter suas margens pintadas com tinta nanquim para a anlise de comprometimento das margens. Devem ser representadas as margens do colo vesical e pice da prstata na forma de cone e aps a separao dos lobos direito e esquerdo tendo como guia a uretra, cortes transversais da glndula so realizados e includos em cassetes separados. As vesculas seminais so cortadas longitudinalmente, garantindo a incluso de toda a zona mais proximal, de implantao na glndula, mais comumente comprometida pelo carcinoma. Em

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relao aos linfonodos, o exame de congelao desnecessrio, pois o ndice de positividade de apenas 0,5%. O patologista deve dissecar os linfonodos em meio a gordura e separadamente incluir todo o tecido adiposo restante onde existem linfonodos no identificados macroscopicamente, garantindo assim uma tima avaliao da linfadenectomia obturadora17.
2. Exame microscpico De novo o pa-

rmetro prognstico mais importante o grau histolgico de Gleason. Do mesmo modo so considerados os padres primrio e secundrio que compem uma soma. Muitos consideram importante a proporo do componente mais indiferenciado, assim essa informao deve ser fornecida pelo patologista. Em estudo conduzido por Stamey et al. observou-se que para cada incremento de 10% do padro 4 de Gleason havia um igual decrscimo da sobrevida livre de recidiva bioqumica (SLRB). Deste modo um paciente com carcinoma Gleason 6 (3 + 3) sem nenhum componente 4 teria 100% de SLRB em 10 anos enquanto um Gleason 6 (3 + 3) com 10% de padro 4 teria 90% e assim sucessivamente18. Tambm deve ser informada a presena do padro tercirio de Gleason. A presena de 5% de um padro indiferenciado, 5 de Gleason torna um tumor Gleason 7 agressivo, com comportamento semelhante aos tumores Gleason 819 (NE 3A GR B). Uma proposio recente considerar a presena deste componente tercirio no momento de anlise dos nomogramas sendo, por exemplo, um adenocarcinoma de Gleason 6 (3 + 3) com um componente tercirio 4 considerado 6,520. O segundo parmetro prognstico o volume tumoral, que pode ser avaliado em porcentagem ou centmetros cbicos.21,22 (NE 3B GR B). Estudos recentes mostram

que a avaliao da porcentagem se relaciona mais com o comportamento da doena do que o volume em centmetros cbicos. O patologista pode estimar o volume do tumor durante a avaliao microscpica das lminas, mas recomenda-se a marcao com tinta para uma anlise mais correta. A falta de marcao costuma superestimar o volume. A informao seguinte o comprometimento das margens. O colo vesical raramente comprometido por tumor, sendo as margens mais frequentemente positivas aquelas laterais e o pice da prstata. Uma margem lateral positiva no muda o estadiamento do tumor, no sendo considerado um tumor pT3a. Este estdio s considerado quando existe franca invaso do tecido adiposo extra prosttico. O tumor confinado com margem positiva denominado pT2+. Para afirmar a positividade da margem cirrgica o patologista deve ver o tumor marcado com a tinta nanquim. Alguns estudos tm mostrado que a extenso em milmetros da margem comprometida, assim como o grau de Gleason nessa regio tem significado prognstico23,24 (NE 4 GR 4). Assim sugere-se que essas informaes sejam relatadas no laudo. Em relao ao estadiamento TNM houve uma mudana na edio recente sendo que o comprometimento microscpico da margem do colo vesical considerada como doena pT3a em substituio a pT4 da metodologia anterior25,26 (NE 1B GR A). A presena de invaso perineural na pea cirrgica achado comum e no tem significado prognstico. A invaso vascular fator de mau prognstico. As vesculas seminais so consideradas invadidas quando o tumor infiltra francamente seu tecido fibromuscular caracterizando um tumor pT3b. Caso haja tumor na adventcia da vescula seminal ela considerada negativa e o tumor estadiado

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pT3a. Em relao aos linfonodos as evidncias sugerem que o tamanho da metstase tem relao com o prognstico, assim o patologista deve informar o seu tamanho em milmetros. Adenocarcinoma identificado em meio ao tecido adiposo includo deve ser considerado N+17. obrigatria a classificao pTN no laudo antomo-patolgico, sendo dispensvel a denominao MX na no comprovao de doena metasttica a distncia26. Informaes adicionais podem ser fornecidas como o tipo histolgico se diferente do adenocarcinoma

convencional (ductal, mucinoso, anel de sinete, pequenas clulas, basal etc.) e a presena de invaso vascular.
1. Recomendaes referentes ao

processamento da bipsia de prstata Enviar fragmentos em formol 10% em frascos separados, designados quanto a sua localizao Incluir no mximo 3 fragmentos em cada bloco de parafina. Representar 3 nveis de corte em cada lmina

2. Recomendaes referentes ao relatrio antomo-patolgico da bipsia de prstata

Achados Cncer Graduao de Gleason Nmero de fragmentos acometidos, proporo de comprometimento de cada fragmento individual, proporo total de tumor em todos os fragmentos Tipo histolgico quando no convencional (pequenas clulas, ductal, aspecto em anel de sinete, mucinoso, sarcomatide, basal). Presena ou ausncia de invaso perineural Localizao e distribuio do tumor Benigno Neoplasia intraepitelial de alto grau (PIN) Glndulas atpicas suspeitas para o diagnstico de cncer (ASAP) Atrofia, inflamao crnica, inflamao aguda, granuloma, adenose (hiperplasia adenomatosa atpica). Ausncia de malignidade. Nmero e localizao dos fragmentos comprometidos. Obs. No se relata neoplasia intraepitelial de baixo grau. No isoladamente indicao de re-bipsia. B Descrio e recomendao Grau de recomendao A B

Nova bipsia em 3 a 6 meses

O patologista deve informar o local da leso Uso da tcnica imuno-histoqumica na tentativa de definir o diagnstico, evitando a agresso e os custos de uma nova bipsia C

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3. Recomendaes referentes

ao exame macroscpico e processamento do espcime cirrgico da prostatectomia radical A incluso de toda a prstata prefervel para avaliao das variveis de importncia prognstica Toda superfcie da prstata deve ser pintada com tinta nanquim para avaliao das margens cirrgicas

O colo vesical e pice da prstata devem ser analisados separadamente e includos na forma de cone As vesculas seminais devem ter includa sua rea de insero na prstata Alm da incluso dos linfonodos dissecados deve ser colocado todo o tecido adiposo enviado como linfonodos da fossa obturadora

4. Recomendaes referentes a patologia do cncer de prstata no espcime de prostatectomia radical.

Caractersticas Graduao histolgica Descrio e recomendao Escore de Gleason - Informar o padro de Gleason primrio, secundrio Informar a presena de Gleason tercirio - A informao das porcentagens dos diferentes padres opcional - A informao das porcentagens dos diferentes padres opcional Estadiamento patolgico Comprometimento de margens cirrgicas TNM2010 Local Extenso Escore de Gleason na rea de margem positiva Porcentagem de tumor, volume em centmetros cbicos ou a avaliao da maior extenso do tumor em centmetros. Multicentricidade e lobo predominantemente comprometido Nmero de linfonodos comprometidos Maior extenso de tumor em centmetros Vesculas seminais Modo de comprometimento das vesculas seminais B Grau de recomendao

A B C B C A C C

Volume tumoral Localizao do tumor Comprometimento de linfonodos da fossa obturadora

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Referncias
1. Iczkowski KA, Casella G, Seppala RJ, Jones GL, Mishler BA, Qian J, et al. Needle core length in sextant biopsy influences prostate cancer detection rate. Urology 2002;59:698-703. 2. Merrimen JL, Jones G, Srigley JR. Is high grade prostatic intraepithelial neoplasia still a risk factor for adenocarcinoma in the era of extended biopsy sampling? Pathology. 2010;42:325-9. 3. Epstein JI, Herawi M. Prostate needle biopsies containing prostatic intraepithelial neoplasia or atypical foci suspicious for carcinoma: implications for patient care. J Urol. 2006;175:820-34. 4. Bostwick DG, Liu L, Brawer MK, Qian J. High-grade prostatic intraepithelial neoplasia. Rev Urol. 2004;6:171-9. 5. Leite KRM, Srougi M, Saudo A, DallOglio M, Nesrallah A, Antunes AA, et al. The use of immunohistochemistry for diagnosis of prostate cancer. Int Braz J Urol. 2010;36:583-90. 6. Leite KR, Camara-Lopes LH, Cury J, DallOglio MF, Saudo A, Srougi M. Prostate cancer detection at rebiopsy after an initial benign diagnosis: results using sextant extended prostate biopsy. Clinics (So Paulo). 2008;63:339-42. 7. Epstein JI, Potter SR. The pathological interpretation and significance of prostate needle biopsy findings: implications and current controversies. J Urol. 2001;166:402-10. 8. Epstein JI, Allsbrook WC Jr, Amin MB, Egevad LL; ISUP grading committee. The 2005 International Society of Urologic Pathology (ISUP) Consensus Conference on Gleason grading of Prostatic Carcinoma. Am J Surg Pathol 2005;29:1228-42. 9. Rubin MA, Dunn R, Kambham N, Misick CP, OToole KM. Should a Gleason

score be assigned to a minute focus of carcinoma on prostate biopsy? Am J Surg Pathol. 2000;24:1634-40. 10. Shevchuk M, Mudaliar K, Douaihy Y, Peters D, Srivastava A, Grover S, et al. Global Gleason score on prostate needle biopsies is the best predictor of prostatectomy gleason score. [Abstract 2038] J Urol. 2010;183(4 Suppl):e791. 11. Sebo TJ, Cheville JC, Riehle DL, Lohse CM, Pankratz VS, Myers RP, et al. Predicting prostate carcinoma volume and stage at radical prostatectomy by assessing needle biopsy specimens for percent surface area and cores positive for carcinoma, perineural invasion, Gleason score, DNA ploidy and proliferation, and preoperative serum prostate specific antigen: a report of 454 cases. Cancer 2001;91:2196-204. 12. Nguyen PL, DAmico AV, Lee AK, Suh WW. Patient selection, cancer control, and complications after salvage local therapy for postradiation prostate-specific antigen failure: a systematic review of the literature. Cancer. 2007;110:1417-28. 13. Brimo F, Vollmer RT, Corcos J, Kotar K, Bgin LR, Humphrey PA, et al. Prognostic value of various morphometric measurements of tumour extent in prostate needle core tissue. Histopathology. 2008;53:177-83. 14. Harnden P, Shelley MD, Clements H, Coles B, Tyndale-Biscoe RS, Naylor B, Mason MD.The prognostic significance of perineural invasion in prostatic cancer biopsies: a systematic review. Cancer. 2007;109:13-24. 15. Nguyen PL, DAmico AV, Lee AK, Suh WW. Patient selection, cancer control, and complications after salvage local therapy for postradiation prostate-specific antigen failure: a systematic review of the literature. Cancer. 2007;110:1417-28. 16. Sehdev AE, Pan CC, Epstein JI.

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Comparative analysis of sampling methods for grossing radical prostatectomy specimens performed for nonpalpable (stage T1c) prostatic adenocarcinoma. Hum Pathol. 2001;32:494-9. 17. Berney DM, Wheeler TM, Grignon DJ, Epstein JI, Griffiths DF, Humphrey PA, et al. International Society of Urological Pathology (ISUP) Consensus Conference on Handling and Staging of Radical Prostatectomy Specimens. Working group 4: seminal vesicles and lymph nodes. Mod Pathol. 2010 Sep 3. doi:10.1038/modpathol.2010.160 18. Stamey TA, McNeal JE, Yemoto CM, Sigal BM, Johnstone IM.Biological determinants of cancer progression in men with prostate cancer. JAMA. 1999;281:1395-400 19. Harnden P, Shelley MD, Coles B, Staffurth J, Mason MD. Should the Gleason grading system for prostate cancer be modified to account for high-grade tertiary components? A systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol. 2007;8:411-9. 20. Trock BJ, Guo CC, Gonzalgo ML, Magheli A, Loeb S, Epstein JI. Tertiary Gleason patterns and biochemical recurrence after prostatectomy: proposal for a modified Gleason scoring system. J Urol. 2009;182:1364-70. 21. Epstein JI, Amin M, Boccon-Gibod L, Egevad L, Humphrey PA, Mikuz G, et al. Prognostic factors and reporting of prostate

carcinoma in radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy specimens. Scand J Urol Nephrol Suppl. 2005;(216):34-63. 22. van der Kwast TH, Amin MB, Billis A, Epstein JI, Griffiths D, Humphrey PA,et al. International Society of Urological Pathology (ISUP) Consensus Conference on Handling and Staging of Radical Prostatectomy Specimens. Working group 2: T2 substaging and prostate cancer volume. Mod Pathol. 2010 Sep 3. doi:10.1038/modpathol.2010.156 23. Tan PH, Cheng L, Srigley JR, Griffiths D, Humphrey PA, van der Kwast TH, et al. International Society of Urological Pathology (ISUP) Consensus Conference on Handling and Staging of Radical Prostatectomy Specimens. Working group 5: surgical margins. Mod Pathol. 2010 Aug 20. doi:10.1038/modpathol.2010.156 24. Cao, D, Kibel AS, Gao F, Tao Y, Humphrey PA. The Gleason score of tumor at the margin in radical prostatectomy is predictive of biochemical recurrence. Am J Surg Pathol. 2010;34:994-1001 25. Yossepowitch O, Engelstein D, Konichezky M, Sella A, Livne PM, Baniel J. Bladder neck involvement at radical prostatectomy: positive margins or advanced T4 disease? Urology. 2000;56:448-52. 26. American Joint Committee on Cancer, American Cancer Society, American College of Surgeons. AJCC Cancer Staging Manual, 7a ed. New York: Springer; 2010.

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estadiaMento
do CnCer de prstata

Introduo
A avaliao da extenso do cncer de prstata (CaP) deve ser individualizada e normalmente utiliza exame de toque retal (TR), dosagem de antgeno prosttico especfico (PSA), o padro de Gleason, o nmero de fragmentos positivos e a porcentagem da amostra envolvida pelo cancer na bipsia. Cintilografia ssea, complementada com a tomografia computadorizada (TC) ou ressonncia magntica (MRI) e radiografia do trax esto indicados em situaes especficas nas quais seus resultados influenciaro diretamente a deciso de tratamento1.

No h relao direta entre os nveis sricos de PSA e o estgio clnico e patolgico do tumor (3-5). Uma combinao de nveis sricos de PSA, pontuao de Gleason na bipsia e TR tem provado ser mais til na predio do estdio patolgico final do que os parmetros individuais isoladamente6 (NE 2 GR B). A relao PSA livre/total pode predizer estdio patolgico favorvel em um subgrupo de pacientes onde TR normal e o PSA total 4,1-10,0 ng/mL7.

ultra-sonografia trans-retal (uSTR)

O mtodo mais comumente utilizado para a visualizao da prstata USTR. No entanto, apenas 60% dos tumores so identificados com USTR. A combinao de TR e USTR pode detectar CaP T3a com mais preciso do que qualquer mtodo isolado8 (NE 2 GR B). USTR no capaz de determinar a extenso do tumor com preciso suficiente para ser recomendada para uso rotineiro. Cerca de 60% dos tumores pT3 no sero detectados no pr-operatrio por USTR9 (NE 3 GR B). Ultra-som tridimensional (US-3D) um mtodo no-invasivo que reproduz

Estadio tumoral (T)

Na avaliao do estgio do tumor local a distino entre doena intracapsular (T1T2) e extracapsular (T3-T4) tem o impacto mais profundo sobre as decises de tratamento. TR subestima a extenso do tumor, uma correlao positiva entre TR e estgio patolgico do tumor ocorre em torno de 50% dos casos2 (NE 3 GR B). No entanto, exames mais detalhados (imagem) so recomendados somente em casos selecionados, quando afetam diretamente a deciso de tratamento.

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imagens do volume total de estruturas slidas, com uma acurcia de 91%.10 Maior sensibilidade para a deteco do cncer tem sido obtida com a adio de Doppler colorido e contraste: a presena ou ausncia de vasos que atravessam a cpsula prosttica podem determinar extenso extracapsular (EEC), sendo considerado um sinal preditivo significativo11,12. A diferenciao entre os tumores T2 e T3 no deve ser baseada apenas em USTR, pois amplamente operador dependente,13,14 alm de no se ter demonstrado superioridade ao TR na predio de doena rgo-confinada15,16. Invaso das vesculas seminais (IVS) fator preditivo de recidiva local e doena distncia e sua bipsia pode ser utilizada para aumentar a preciso do estadiamento pr-operatrio,17 reservada para pacientes com um risco substancial de invaso das mesmas, quando pode modificar a conduta (estadio clnico > T2a, PSA > 10ng/mL)18,19 (NE 3 GR C). Pacientes com qualquer uma das bipsias da base prosttica positiva para cncer so mais propensos a ter bipsia de vescula seminal positiva20 (NE 3 GR B). O escore de Gleason da bipsia, nvel srico de PSA e o estdio clnico so preditores independentes de caractersticas patolgicas adversas aps a prostatectomia radical (PR). Dentre os parmetros analisados na bipsia prosttica, o percentual de tecido com cncer preditor de margens cirrgicas positivas, IVS e doena no rgo-confinada21 (NE 3 GR C). Um aumento do nmero de fragmentos de bipsias com tumor prev independentemente EEC, margem cirrgica e invaso dos linfonodos22 (NE 3 GR C). Pode ser til correlacionar o escore de Gleason da bipsia com o estadio patolgico final: cerca de 70% dos pacientes tm doena

localizada quando o escore de Gleason da bipsia 623. A TC e a RM no so suficientemente confiveis na avaliao de invaso local do tumor24-26.

Ressonncia magntica (RM)

RM com coil endorretal (RM-e) pode permitir maior preciso no estadiamento local, complementando as variveis clnicas atravs de caracterizao da anatomia zonal da prstata e de alteraes moleculares espectroscopia27,28. Quando comparada ao TR e achados da bipsia a RM-e, em casos selecionados, incrementa significativamente o estadiamento local do CaP29, em particular na identificao pr-operatria de EEC e IVS, quando interpretados por radiologistas experientes 30-32 e pode ter impacto sobre a deciso de preservar ou ressecar o feixe neurovascular (FNV) no momento da cirurgia33-35 (NE 3 GR C). Quando avaliada a capacidade de prever doena rgo-confinada, a contribuio da RM-e para nomogramas de estadiamento foi significativa em todas as categorias de risco, sendo o maior benefcio observado em pacientes de risco intermedirio e alto36 (NE 2 GR B). A combinao de RM com contraste dinmico proporciona superioridade no estadiamento de CaP em comparao com qualquer tcnica independente37 (NE 3 GR C). Ressonncia magntica com espectroscopia (RM-s) permite a avaliao do metabolismo do tumor, mostrando as concentraes relativas de citrato, colina, creatinina e poliaminas. Diferenas nas concentraes destes metablitos permitem melhor localizao do tumor na zona perifrica, aumentando a preciso da deteco de EEC, diminuindo a variabilidade inter observador38. Alm disso, foram demonstradas correlaes entre o padro de sinais metablicos e Gleason

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patolgico, sugerindo a possibilidade de avaliao no invasiva da agressividade do CaP39. So limitantes da RM-e/s: sinalizao relacionada hemorragia ps-bipsia, alteraes inflamatrias da prstata, variabilidade inter e intra-examinador (NE 3 GR C).

Tomografia computadorizada (TC)

A acurcia da tomografia por emisso de psitrons 11C-colina (PET) no estadio local (pT2 e pT3a-4) cerca de 70%, porm tende a sub-estadiar o CaP e tem valor limitado no CaP clinicamente localizado40 (NE 2 GR B).

Estadio nodal (N)

Tem maior importncia em casos em que tratamentos potencialmente curativos so planejados. Elevados valores de PSA, estadios T2b-T3, tumores indiferenciados e invaso tumoral peri-neural tm sido associados a um maior risco de presena de metstases6,41,42 (NE 2 GR C). Os nomogramas podem ser usados para definir um grupo de pacientes com baixo risco de metstases (<10%)43. Nesses casos, os pacientes com PSA < 20 ng/mL, estadio T2a e Gleason 6 podem ser poupados de procedimentos para estadiamento nodal antes de tratamento potencialmente curativo6 (NE 2 GR B). A extenso de padro de Gleason 4 em bipsias tem sido utilizado para definir o risco de doena nodal. Se qualquer fragmento de bipsia apresenta predominncia de padro 4 de Gleason, ou > trs fragmentos apresentam qualquer componente padro 4 de Gleason, o risco de metstase nodal 20-45%. Para os demais pacientes, o risco 2,5%, reforando a ideia de que estadiamento nodal desnecessrio em pacientes selecionados44. TC e RM apresentam desempenho semelhante na deteco de metstases nos linfonodos plvicos, embora TC parea ligeiramente

superior45 (NE 2 GR B). O limiar em centmetros usado para decidir se um linfonodo suspeito varia entre 0,5 cm e 2 cm. Um limite de 0,8 cm a 1 cm tem sido recomendado como o critrio para o diagnstico de metstases linfonodais46. A puno aspirativa por agulha fina (PAAF) pode fornecer uma resposta decisiva em casos de resultados de imagem suspeita. No entanto, o linfonodo pode ser difcil de acessar devido posio anatmica. Alm disso, a PAAF no altamente sensvel, e uma taxa de falso-negativo de 40% tem sido relatada46 (NE 2 GR C). Em pacientes assintomticos recm-diagnosticados com CaP e nvel srico de PSA <20 ng/mL, a probabilidade de resultados positivos na tomografia computadorizada ou ressonncia magntica de cerca de 1%36. Em pacientes de maior risco a especificidade de uma varredura positiva elevada (93-96%), de maneira que podem ser poupados de linfadenectomia47. O padro ouro para o estadiamento nodal linfadenectomia, quer por tcnica aberta ou laparoscpica. A fossa obturadora nem sempre o principal local para depsitos metastticos e a disseco limitada fossa obturadora perde cerca de 50% de metstases linfonodais48,49 (NE 3 GR B).

Estadio metasttico (M)

O esqueleto axial est envolvido em 85% dos pacientes que morrem de CaP50. A presena e a extenso de metstases sseas refletem com preciso o prognstico individual do paciente. A extenso da doena ssea a nica varivel que influencia os nveis sricos de fosfatase alcalina ssea e PSA. No entanto, em contraste com a PSA, fosfatase alcalina ssea demonstrou uma correlao estatstica com o grau de doena ssea51 (NE 2 GR B).

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A deteco precoce de metstases sseas ir alertar para possveis complicaes inerentes ao esqueleto. A cintilografia ssea continua sendo o mtodo mais sensvel para avaliar metstases sseas, sendo superior avaliao clnica, radiografia ssea, dosagem srica de fosfatase alcalina e fosfatase prosttica cida52,53 (NE 2 GR B). Difosfonatos de tecncio so os radiofrmacos atualmente disponveis ideais devido sua relao extremamente alta osso-tecido mole54. Um sistema de graduao semi-quantitativo baseado na extenso da doena ssea mostrou correlao com a sobrevida55. Estudos tm mostrado que 18F-fluoreto/ TC uma modalidade de imagem altamente sensvel e especfica para deteco de metstases sseas56,57. No entanto, no h ainda resultados definitivos suficientes para que recomendaes sejam feitas58. RM de corpo inteiro e cintilografia ssea apresentam acurcia similar e podem usados de maneira complementar.59 (NE 4 GR D) Alm do osso, o CaP pode disseminar para qualquer rgo; mais comumente afeta os gnglios linfticos distantes, pulmo, fgado,

crebro e pele. A avaliao sistmica atravs de radiografia de trax, ultra-sonografia, tomografia computadorizada e ressonncia magntica est indicada apenas se os sintomas sugerem a possibilidade de metstase dos tecidos moles. A necessidade de marcadores sorolgicos confiveis para melhorar o preparo pr-tratamento de pacientes com CaP tem sido reconhecida. Atualmente, o PSA o marcador de escolha. Nvel srico de PSA superior a 100 ng/mL pr-tratamento indicador isolado mais importante de doena metasttica, com um valor preditivo positivo de 100%60. Em contrapartida, pacientes com baixa concentrao srica de PSA raramente tm sido diagnosticados com metstases sseas detectveis. Cintilografia ssea desnecessria em pacientes assintomticos com PSA inferior a 20 ng/mL e com tumores bem ou moderadamente diferenciados. Em contraste, pacientes com tumores pouco diferenciados e localmente avanados, devem ser submetidos cintilografia ssea independentemente do valor do PSA61-67 (NE 2 GR B).

Recomendaes
Investigaes detalhadas de estadiamento esto indicadas somente se alteram a conduta Estadiamento local do CaP (T) baseado no TR e possivelmente na RM em casos selecionados. Mais informaes so fornecidas pelo nmero e locais de bipsia positiva, o grau de diferenciao tumoral (Gleason) e o nvel de PSA O status linfonodal (N) importante quando o tratamento potencialmente curativo planejado. Pacientes com estgio T2 ou menos, PSA <20 ng/ml e Gleason 6 tm uma probabilidade inferior a 10% de metstases, podendo ser poupados de avaliao nodal. A linfadenectomia plvica continua a ser o nico mtodo confivel no CaP localizado Metstases sseas (M) so melhores avaliadas pela cintilografia ssea. No deve ser indicada em pacientes assintomticos, se o nvel srico de PSA inferior a 20 ng/mL na presena de tumores bem ou moderadamente diferenciados Dosagem de fosfatase alcalina frao ssea nos pacientes com baixa probabilidade de metstases sseas (riscos baixo e intermedirio) sem sintomas sseos (T1-2 e Gleason 7 e PSA < 20) Em casos duvidosos, PET 11C-colina ou / TC pode ser de valor, especialmente para diferenciar metstases ativas e regenerao ssea GR C GR C

GR B

GR B

GR B GR C

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Referncias
1. Diretrizes baseadas em evidncias em tumores urolgicos. Campinas, SP: Urologia Oncolgica UNICAMP; CEVON; 2010. 2. Spigelman SS, McNeal JE, Freiha FS, Stamey TA. Rectal examination in volume determination of carcinoma of the prostate: clinical and anatomical correlations. J Urol. 1986;136:1228-30. 3. Hudson MA, Bahnson RR, Catalona WJ. Clinical use of prostate-specific antigen in patients with prostate cancer. J Urol. 1989;142:1011-7. 4. Lange PH, Ercole CJ, Lightner DJ, Fraley EE, Vessella R. The value of serum prostate specific antigen determinations before and after radical prostatectomy. J Urol. 1989;141:873-9. 5. Partin AW, Carter HB, Chan DW, Epstein JI, Oesterling JE, Rock RC, et al. Prostate specific antigen in the staging of localized prostate cancer: influence of tumour differentiation, tumour volume and benign hyperplasia. J Urol. 1990;143:747-52. 6. Partin AW, Mangold LA, Lamm DM, Walsh PC, Epstein JI, Pearson JD. Contemporary update of the prostate cancer staging nomograms (Partin tables) for the new millennium. Urology. 2001;58:843-8. 7. Morote J, Encabo G, de Torres IM. Use of percent free prostate-specific antigen as a predictor of the pathological features of clinically localized prostate cancer. Eur Urol. 2000;38:225-9. 8. Hsu CY, Joniau S, Oyen R, Roskams T, Van Poppel H. Detection of clinical unilateral T3a prostate cancer by digital rectal examination or transrectal ultrasonography? BJU Int. 2006;98:982-5. 9. Enlund A, Pedersen K, Boeryd B, Varenhorst E. Transrectal ultrasonography compared to histopathological assessment for local staging of prostatic carcinoma. Acta Radiol. 1990;31:597-600.

10. Mitterberger M, Pinggera GM, Pallwein L, Gradl J, Frauscher F, Bartsch G, Strasser H, Akkad T, Horninger W The value of three-dimensional transrectal ultrasonography in staging prostate cancer. BJU Int. 2007;100:47-50. 11. Sauvain JL, Palascak P Bourscheid D, Chabi , C, Atassi A, Bremon JM, Palascak R. Value of power Doppler and 3D vascular sonography as a method for diagnosis and staging of prostate cancer. Eur Urol. 2003;44:21-30. 12. Zalesky M, Urban M, Smerhovsk Z, Zachoval R, Lukes M, Heracek J. Value of power Doppler sonography with 3D reconstruction in preoperative diagnostics of extraprostatic tumor extension in clinically localized prostate cancer. Int J Urol. 2008;15:68-75. 13. Oyen RH. Imaging modalities in diagnosis and staging of carcinoma of the prostate. In: Brady LW, Heilmann HP Petrovich Z, Baert L, , Brady LW, Skinner DG, editores. Carcinoma of the prostate.innovations and management. Berlin: Springer Verlag; 1996. p.65-96. 14. Rorvik J, Halvorsen OJ, Servoll E, Haukaas S. Transrectal ultrasonography to assess local extent of prostatic cancer before radical prostatectomy. Br J Urol 1994;73:65-9. 15. Smith JA Jr, Scardino PT, Resnick MI, Hernandez AD, Rose SC, Egger MJ. Transrectal ultrasound versus digital rectal examination for the staging of carcinoma of the prostate: results of a prospective multiinstitutional trial. J Urol. 1997;157:902-6. 16. Liebross RH, Pollack A, Lankford SP Zagars , GK, von Eshenbach AC, Geara FB. Transrectal ultrasound for staging prostate carcinoma prior to radiation therapy: an evaluation based on disease outcome. Cancer. 1999;85:1577-85. 17. Saliken JC, Gray RR, Donnelly BJ, Owen R, White LJ, Ali-Ridha N, So B, Ting PT. Extraprostatic biopsy improves the staging of localized prostate cancer. Can Assoc Radiol J. 2000;51:114-20.

37

18. Stone NN, Stock RG, Unger P Indications . for seminal vesicle biopsy and laparoscopic pelvic lymph node dissection in men with localized carcinoma of the prostate. J Urol. 1995;154:1392-6. 19. Allepuz Losa CA, Sans Velez JI, Gil Sanz MJ, Mas LP Rioja Sanz LA. Seminal , vesicle biopsy in prostate cancer staging. J Urol. 1995;154:1407-11. 20. Guillonneau B, Debras B, Veillon B, Bougaran J, Chambon E, Vallancien G. Indications for preoperative seminal vesicle biopsies in staging of clinically localized prostatic cancer. Eur Urol. 1997;32:160-5. 21. Freedland SJ, Csathy GS, Dorey F, Aronson WJ. Percent prostate needle biopsy tissue with cancer is more predictive of biochemical failure or adverse pathology after radical prostatectomy than prostate specific antigen or Gleason score. J Urol. 2002;167:516-20. 22. Quinn DI, Henshall SM, Brenner PC, Kooner R, Golovsky D, ONeill GF, et al. Prognostic significance of preoperative factors in localized prostate carcinoma treated with radical prostatectomy: importance of percentage of biopsies that contain tumor and the presence of biopsy perineural invasion. Cancer 2003;97:1884-93. 23. Narayan P Gajendran V, Taylor SP Tewari , , A, Presti JC Jr, Leidich R, et al. The role of transrectal ultrasound-guided biopsy-based staging, preoperative serum prostatespecific antigen, and biopsy Gleason score in prediction of final pathological diagnosis in prostate cancer. Urology 1995;46:205-12. 24. Lee N, Newhouse JH, Olsson CA, Benson MC, Petrylak DP Schiff P et al. Which patients , , with newly diagnosed prostate cancer need a computed tomography scan of the abdomen and pelvis? An analysis based on 588 patients. Urology 1999;54:490-4. 25. May F, Treumann T, Dettmar P Hartnung , R, Breul J. Limited value of endorectal

magnetic resonance imaging and transrectal ultrasonography in the staging of clinically localized prostate cancer. BJU Int 2001;87:66-9. 26. Jager GJ, Severens JL, Thornbury JR, de la Rosette JJ, Ruijs SH, Barentsz JO. Prostate cancer staging: should MR imaging be used? A decision analytic approach. Radiology 2000;215:445-51. 27. Masterson TA, Touijer K. The role of endorectal coil MRI in preoperative staging and decisionmaking for the treatment of clinically localized prostate cancer. MAGMA 2008;21:371-7. 28. Heijmink SW, Futterer JJ, Hambrock T, Takahashi S, Scheenen TW, Huisman HJ, et al. Prostate cancer: body-array versus endorectal coil MR imaging at 3 T comparison of image quality, localization, and staging performance. Radiology. 2007;244:184-95. 29. Mullerad M, Hricak H, Kuroiwa K, Pucar D, Chen HN, Kattan MW. Comparison of endorectal magnetic resonance imaging, guided prostate biopsy and digital rectal examination in the preoperative anatomical localization of prostate cancer. J Urol. 2005;174:2158-63. 30. Sala E, Akin O, Moskowitz CS, Eisenberg HF, Kuroiwa K, Ishill NM, et al. Endorectal MR imaging in the evaluation of seminal vesicle invasion: diagnostic accuracy and multivariate feature analysis. Radiology. 2006;238:929-37. 31. Mullerad M, Hricak H, Wang L, Chen HN, Kattan MW, Scardino PT. Prostate cancer: detection of extracapsular extension by genitourinary and general body radiologists at MRI imaging. Radiology. 2004;232:140-6. 32. Wang L, Mullerad M, Chen HN, Eberhardt Sc, Kattan MW, Scardino PT. Prostate cancer: incremental value of endorectal MRI findings for prediction of extracapsular extension. Radiology. 2004;232:133-9. 33. Hricak H, Wang L, Wei DC, Coakley FV, Akin O, Reuter VE. The role of preoperative endorectal MRI in the decision regarding

38

whether to preserve or resect neurovascular bundles during radical retropubic prostatectomy. Cancer. 2004;100:2655-63. 34. Sala E, Akin O, Moskowitz CS, Eisemberg HF, Kuroiwa K, Ishill NM. Endorectal MRI in the evaluation of seminal vesicle invasion: diagnostic accuracy and multivariate feature analysis. Radiology. 2006;238:929-37. 35. Wang L, Hricak H, Kattan MW, Chen HN, Kuroiwa K, Eisemberg HF. Prediction of seminal vesicle invasion in prostate cancer: incremental value of adding endorectal MRI to the Kattan Nomogram. Radiology. 2007;242:182-8. 36. Wang L, Hricak H, Kattan MW, Chen HN, Scardino PT, Kuroiwa K. Prediction of organ confined prostate cancer: incremental value of MRI and MRI sprectroscopic imaging to staging nomograms. Radiology. 2006;238:597-603. 37. Fuchsjager M, Shukla-Dave A, Akin O, Barentsz, Hricak H. Prostate cancer imaging. Acta Radiol. 2008;49:107-20. 38. Scheidler J, Hricak H, Vigneron DB, Yu KK, Sokolov DL, Huang LR, et al. Prostate cancer: localization with three-dimensional proton MR spectroscopic imaging: clinicopathologic study. Radiology. 1999;213:473-80. 39. Zakian KL, Sircar K, Hricak H, Chen HN, Shukla-Dave A, Eberhardt S. Correlation of proton MR spectroscopic imaging with Gleason score based on step section pathologic analysis after radical prostatectomy. Radiology. 2005;234:804-14. 40. Rinnab L, Blumstein NM, Mottaghy FM, Hautmann RE, Kufer R, Hohl K, et al. 11Ccholine positron-emission tomography/ computed tomography and transrectal ultrasonography for staging localized prostate cancer. BJU Int .2007;99:1421-6. 41. Stone NN, Stock RG, Parikh D, Yeghiayan P , Unger P Perineural invasion and seminal . vesicle involvement predict pelvic lymph node

metastasis in men with localized carcinoma of the prostate. J Urol. 1998;160:1722-6. 42. Pisansky TM, Zincke H, Suman VJ, Bostwick DG, Earle JD, Oesterling JE. Correlation of pretherapy prostate cancer characteristics with histologic findings from pelvic lymphadenectomy specimens. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1996;34:33-9. 43. Cagiannos I, Karakiewicz P Eastham JA, Ohori , M, Rabbani F Gerigk C, et al. A preoperative , nomogram identifying decreased risk of positive pelvic lymph nodes in patients with prostate cancer. J Urol. 2003;170:1798-803. 44. Haese A, Epstein JI, Huland H, Partin AW. Validation of a biopsy-based pathologic algorithm for predicting lymph node metastases in patients with clinically localized prostate carcinoma. Cancer. 2002;95:1016-21. 45. Hoivels AM, Heesakkers RAM, Adang EM., Jager GJ, Strum S, Hoogeveen YL, et al. The diagnostic accuracy of CT and MRI in the staging of pelvic lymph nodes in patients with prostate cancer: a metaanalysis. Clin Radiol. 2008;63:387-95. 46. Jager GJ, Barentsz JO, Oosterhof GO, Witjes JA, Ruijs SJ. Pelvic adenopathy in prostatic and urinary bladder carcinoma: MR imaging with a three-dimensional TI-weighted magnetizationprepared-rapid gradient-echo sequence. AJR Am J Roentgenol. 1996;167:1503-7. 47. Wolf JS Jr, Cher M, Dallera M, Presti JC Jr, Hricak H, Carroll PR. The use and accuracy of crosssectional imaging and fine needle aspiration cytology for detection of pelvic lymph node metastases before radical prostatectomy. J Urol. 1995;153:993-9. 48. Heidenreich A, Varga Z, Von Knobloch R. Extended pelvic lymphadenectomy in patients undergoing radical prostatectomy: high incidence of lymph node metastasis. J Urol. 2002;167:1681-6. 49. Bader P Burkhard FC, Markwalder R, Studer , UE. Is a limited lymph node dissection an

39

adequate staging procedure for prostate cancer? J Urol. 2002;168:514-18. 50. Whitmore WF Jr. Natural history and staging of prostate cancer. Urol Clin North Am. 1984;11:205-20. 51. Lorente JA, Valenzuela H, Morote J, Gelabert A. Serum bone alkaline phosphatase levels enhance the clinical utility of prostate specific antigen in the staging of newly diagnosed prostate cancer patients. Eur J Nucl Med. 1999;26:625-32. 52. McGregor B, Tulloch AG, Quinlan MF Lovegrove F The role of bone , . scanning in the assessment of prostatic carcinoma. Br J Urol. 1978;50:178-81. 53. ODonoghue EP Constable AR, Sherwood T, , Stevenson JJ, Chisholm GD. Bone scanning and plasma phosphatases in carcinoma of the prostate. Br J Urol. 1978;50:172-7. 54. Buell U, Kleinhans E, Zorn-Bopp E, Reuschel W, Muenzing W, Moser EA, et al. A comparison of bone imaging with Tc-99m DPD and Tc-99m MDP: concise communication. J Nucl Med. 1982;23:214-17. 55. Soloway MS, Hardemann SW, Hickey D, Raymond J, Todd B, Soloway S, Moinuddin M. Stratification of patients with metastatic prostate cancer based on the extent of disease on initial bone scan. Cancer. 1988;61:195-202. 56. Even-Sapir E, Metser U, Mishani E, Lievshitz G, Lerman H, Leibovitch I. The detection of bone metastases in patients with high-risk prostate cancer: 99mTc-MDP Planar bone scintigraphy, single and multifield-of-view SPECT, 18Ffluoride PET/CT. J Nucl Med. 2006;47:287-97. 57. Beheshti M, Vali R, Langsteger W. [18F] Fluorocholine PET/CT in the assessment of bone metastases in prostate cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2007;34:1316-7. 58. Bouchelouche K, Oehr P Recent . developments in urologic oncology: positron emission tomography molecular imaging. Curr Opin Oncol. 2008;20:321-6.

59. Venkitaraman R, Cook GJ, Dearnaley DP Parker , CC, Khoo V, Eeles R, et al. Whole-body magnetic resonance imaging in the detection of skeletal metastases in patients with prostate cancer. J Med Imaging Radiat Oncol. 2009;53:241-7. 60. Rana A, Karamanis K, Lucas MG, Chisholm GD. Identification of metastatic disease by T category, Gleason score and serum PSA level in patients with carcinoma of the prostate. Br J Urol. 1992;69:277-81. 61. Chybowski FM, Keller JJ, Bergstrahl EJ, Oesterling JE. Predicting radionuclide bone scan findings in patients with newly diagnosed, untreated prostate cancer: prostate specific antigen is superior to all other parameters. J Urol. 1991;145:313-8. 62. Kemp PM, Maguire GA, Bird NJ. Which patients with prostatic carcinoma require a staging bone scan? Br J Urol. 1997;79:611-4. 63. Lee N, Fawaaz R, Olsson CA, Benson MC, Petrylak DP Schiff PB, et al. Which , patients with newly diagnosed prostate cancer need a radionuclide bone scan? An analysis based on 631 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2000;48:1443-6. 64. ODonoghue JM, Rogers E, Grimes H, McCarthy P Corcoran M, Bredin H, et al. A , reappraisal of serial isotope bone scans in prostate cancer. Br J Radiol. 1993;66:672-6. 65. Wolff JM, Bares R, Jung PK, Buell U, Jakse G. Prostate-specific antigen as a marker of bone metastasis in patients with prostate cancer. Urol Int. 1996;56:169-73. 66. Wolff JM, Zimny M, Borchers H, Wildberger J, Buell U, Jakse G. Is prostate-specific antigen a reliable marker of bone metastasis in patients with newly diagnosed cancer of the prostate? Eur Urol. 1998;33:376-81. 67. Bruwer G, Heyns CF Allen FJ. Influence of local , tumour stage and grade on reliability of serum prostate-specific antigen in predicting skeletal metastases in patients with adenocarcinoma of the prostate. Eur Urol. 1999;35:223-7.

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trataMento do CnCer de prstata loCalizado

Introduo
O cncer de prstata (CaP) hoje a ne-

oplasia maligna mais comum no homem, excetuados os tumores de pele, com risco estimado de cerca de 16% na populao norte-americana1 .O uso disseminado do PSA ocasionou um aumento na incidncia do CaP, sendo que as taxas de deteco chegam a 3,7% nos pases setentrionais e no Brasil2. A percentagem de pacientes com doena de baixo risco segundo os critrios de DAmico (estgio clnico <T2a, PSA <10 ng/ml e escore de Gleason <6) passou de 29,8% em 1989-1992 para 45,3% em 19992001,3 e houve uma reduo considervel da mortalidade especfica por esta neoplasia (de at 40%) nos pases nos quais polticas de deteco precoce foram adotadas4-6 (NE 1B- GR A). A histria natural das neoplasias clinicamente localizadas muitas vezes indolente, havendo mltiplas opes teraputicas adequadas de acordo com os fatores de risco presentes e com as condies clnicas e preferncias do paciente.

Observao e Vigilncia Ativa

Grande parte dos CaP localizados no apresentaro consequncias clnicas se

acompanhados, pois costumam ocorrer em pacientes idosos, com co-morbidades e limitaes da expectativa de vida. Como os tratamentos potencialmente curativos (cirurgia, radioterapia, mtodos ablativos) apresentam potencial considervel de complicaes, condutas mais conservadoras podem ser apropriadas em muitas situaes. Contudo, no somos capazes de prever com exatido o comportamento biolgico das neoplasias prostticas quando de seu diagnstico. H evidncias de que pacientes com expectativa de vida de pelo menos dez anos apresentam ganhos significativos de sobrevida (cncer especfica e geral) se submetidos prostatectomia radical em comparao observao7,8 (NE 1A GR A). No entanto, pacientes com tumores clinicamente localizados com escore de Gleason <6 em at dois fragmentos de bipsia e PSA <10 ng/ml so menos propensos a apresentarem progresso e podem eventualmente se beneficiar de protocolos conservadores9 (NE 1B GR A). A vigilncia ativa inclui o acompanhamento de pacientes com CaP clinicamente localizado de baixo risco com reavaliaes peridicas destes

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critrios atravs de PSA, toque retal e novas bipsias no intuito de identificar progresso tumoral, retardando o tratamento curativo. No entanto, h preocupaes reais quanto possibilidade de se perder a melhor oportunidade teraputica e a janela de cura com condutas conservadoras9-11(NE 1B GR A).

Prostatectomia radical
A prostatectomia radical (PR) tem sido realizada desde sua introduo por Young em 1905. Os resultados iniciais desta cirurgia eram desanimadores devido s elevadas taxas de sangramento, incontinncia, impotncia sexual e outras complicaes cirrgicas. Foi a partir do conhecimento das bases anatmicas da vascularizao e inervao da pelve masculina que a PR teve seu desenvolvimento e passou a ser uma opo fundamental no tratamento do cncer de prstata clinicamente localizado12. A PR est idealmente indicada em pacientes com neoplasia localizada, clinicamente significativa e com uma expectativa de sobrevida de pelo menos 10 anos13. No existe um limite de idade especfico para sua realizao, porm muitos autores utilizam como limite a idade de 75 anos14. As grandes sries da literatura revelam excelentes resultados de controle oncolgico a longo prazo, com cerca de 80% dos pacientes sem evidncias de doena (bioqumica ou clnica) em 10 anos14-16. Mais de dois teros dos casos operados atualmente encontram-se confinados prstata (pT2), e as taxas de margem cirrgica positiva tem sido inferiores a 20%17. Na srie mais antiga de prostatovesiculectomias radicais retropbicas com a tcnica anatmica, a recidiva bioqumica (definida como PSA ps-operatrio superior

ou igual a 0,2ng/ml em duas dosagens sequenciais) precede metstases clnicas em uma mediana de oito anos, com uma sobrevida adicional de mais 5 anos aps a introduo do tratamento hormonal18. A tcnica de PR retropbica permite a realizao de linfadenectomias plvicas concomitantes. Isto implica em um estadiamento mais preciso e pode apresentar valor teraputico em casos selecionados de doena linfonodal mnima17. As taxas de incontinncia urinria aps PR diferem de acordo com o critrio utilizado na sua definio. A maioria das sries considera a ausncia do uso de forros como continncia, aps 18 meses da data da cirurgia. A idade dos pacientes e a experincia do cirurgio so os principais fatores determinantes da continncia. As sries de cirurgias abertas com grande volume de pacientes so uniformes em apresentar taxas de continncia superiores a 90%17, 19, 20 (NE 2b GR B). A definio de recuperao da potncia sexual aps a cirurgia a capacidade de se manter o intercurso sexual satisfatrio com ou sem o uso de medicaes inibidoras da fosfodiesterase-5 (PDE-5). So fatores fundamentais para a recuperao da capacidade ertil a potncia prvia cirurgia, a idade do paciente e a tcnica operatria empregada. A preservao bilateral dos feixes vsculo-nervosos cavernosos depende da disseco minuciosa dos nervos, evitando trao excessiva e aplicao de energia trmica (cautrio, ultra-som). Para no comprometer a inervao, a hemostasia deve ser delicada e priorizar fios de rpida absoro. Vrios autores sugerem a utilizao rotineira de lupas de aumento (com magnificao de 2,5 vezes) nesta etapa da cirurgia para a preservao mais precisa da inervao.

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As sries acadmicas de PR retropbicas relatam taxas de recuperao de potncia de cerca de 70% com a preservao bilateral de nervos, e de cerca de 50% com a preservao unilateral, apos 18 meses. Estes resultados variam muito de acordo com a faixa etria dos pacientes. As sries comunitrias, entretanto, no conseguem reproduzir os mesmos resultados, com cerca de 30% de recuperao de potncia em instituies no-acadmicas17, 19, 20 (NE 2b GR B). A PR perineal preferida por alguns cirurgies para o tratamento do cncer localizado da prstata. Os proponentes desta tcnica relatam vantagens quanto ao menor tempo cirrgico, menor sangramento e tempo de internao. Entretanto, h limitaes para sua generalizao: no factvel em prstatas muito volumosas, impossibilita a realizao de linfadenectomia plvica e apresenta taxas mais elevadas de incontinncia fecal. Adicionalmente, requer matrias especializados de cirurgia perineal e treinamento especfico21, 22 (NE 2b GR B). A PR pode ser realizada por tcnica vdeo-laparoscpica, com ou sem o auxlio de instrumental robtico. Nas instituies acadmicas norte-americanas, a maioria dos casos tratados cirurgicamente na atualidade o so por meio destas tcnicas. Estudos recentes tm demonstrado benefcios nestas abordagens minimamente invasivas quanto ao sangramento transoperatrio, ainda sem demonstrarem de maneira conclusiva vantagens quanto ao controle oncolgico e recuperao da funo ertil e continncia urinria. Acredita-se que haja uma curva de aprendizado de cerca de 200250 casos para que as taxas de complicaes e de margens cirrgicas positivas se

tornem estveis e similares s das sries estabelecidas de PR aberta, e o alto custo da tecnologia robtica ainda tem limitado a generalizao desta abordagem em muitos pases23-29 (NE 2b GR B).

Radioterapia
Apesar de estudos sugerirem resultados em longo prazo inferiores aos da PR, a radioterapia externa (RXT) pode ser indicada em todos os pacientes com CaP localizado, com exceo daqueles com obstruo urinria30. Radioterapia Conformacional Tri-dimensional (RTC-3D) o padro ouro. Recentemente, a Radioterapia Modulada de Intensidade (IMRT) passou a ser a mais utilizada em centros de excelncia. A RTX externa convencional emprega, em geral, quatro campos (ntero-posteriores e ltero-laterais) ou campos rotatrios. A RTC-3D hoje utiliza diversas modelos e diferentes nmeros de campos no-ortogonais. A IMRT costuma empregar uma disposio fixa de geralmente cinco campos. Dados mais recentes demonstram que h um efeito significativo do escalonamento de dose na resposta ao tratamento, com menos recorrncias com doses acima de 72 Gy31. No h indcios de que a irradiao profiltica de linfonodos plvicos clinicamente negativos tenha algum impacto na sobrevida32. Na prtica diria, uma dose mnima de 74 Gy recomendada. Em pacientes com risco intermedirio e alto, doses acima de 78 Gy so indicadas. A IMRT possibilita aumentar doses de radiao homogeneamente at no mximo 86 Gy, respeitando as tolerncias dosimtricas em rgos de risco. Certamente para valores acima de 80 Gy a IMRT a nica forma segura de tratamento.

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As complicaes mais comuns das diversas modalidades de RXT so sintomas miccionais irritativos (disria, urgncia, polaciria, noctria) e proctite em 70% a 80% dos pacientes, que melhoram em mdia aps dois meses do final do tratamento. Reteno urinria pode ocorrer e est intimamente associada a prstatas de maior volume sendo, s vezes, necessria resseco endoscpica tardia33. A disfuno ertil (DE) aps RTX ocorre em 45% dos pacientes submetidos a esta forma de tratamento34.

A BT pode ser indicada em pacientes com CaP localizado, na presena dos seguintes critrios: Estgio clnico T1b-T2a Ausncia de padro de Gleason 4 ou 5 PSA 10 ng/mL 50% dos fragmentos da bipsia envolvidos volume de prstata de < 50 cm3 ausncia de sintomas urinrios obstrutivos

Braquiterapia
Aps a experincia negativa do incio da dcada de 70 com braquiterapia (BT)35, atualmente cerca de 20% dos pacientes tratados com esta modalidade permanecem livres de recorrncia local em 15 anos21. Consiste no implante homogneo via perineal guiado por US trans-retal de sementes radioativas de iodo 125 (140-160 Gy) ou de palladium 103 (115 a 130 Gy). A BT principalmente utilizada em estdios iniciais e doena de baixo volume. Os principais argumentos para sua indicao so abordagem menos invasiva (comparada com cirurgia) e menor tempo de tratamento e convalescena quando comparada RTX externa. Estudos sobre pacientes submetidos BT com seguimento mdio entre 36 e 120 meses mostram SCE em 5 e 10 anos variando entre 71-93% e de 65-85%, respectivamente36,37. Existe relao bem estabelecida entre a dose implantada e taxas de recorrncia38. Pacientes recebendo D90 > 140 Gy demonstraram taxa de controle oncolgico significantemente mais alto. Para doena localizada, as taxas de recorrncia em cinco anos so similares s da RTX (> 72 Gy), combinao RTX + BT e da prostatectomia radical39.

Crioterapia
A crioterapia usa tcnicas de congelamento que induzem a clula morte por 40,41: Desidratao resultante da de maturao da protena ou de maturao protica, Ruptura direta da membrana celular com cristais de gelo, Estases vasculares e microtrombia, resultando em estagnao da micro-circulao com consecutiva isquemia e Apoptose O congelamento da prstata assegurado pela colocao de agulhas crio debaixo do guia de ultrassom transretal. Dois ciclos de congelar e descongelar so usados atingindo temperatura de -40 C. Pacientes que so candidatos ideais para crioterapia so aqueles com doena mnima de baixo risco, principalmente aqueles sem condio clnica de submeter-se a outras modalidades. A prstata deve ter o tamanho < 40 mg. PSA deve ser < 20ng/mL, e o escore de Gleason < 7. No existem, at o momento, dados de controle a longo prazo, que justifiquem a indicao desta modalidade como de escolha para o tratamento do CaP localizado. Complicaes comuns aps crioterapia: disfuno ertil (80%), incontinncia urinria (4.4%), dor plvica (1.4%) e reteno urinria em aproximadamente 2%42,43.

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Recomendaes
O tratamento do CaP localizado deve ser individualizado, com a participao do paciente na escolha. Tratamento cirrgico est indicado em todos os casos de doena localizada, desde que os pacientes apresentem condies clnicas e expectativa de vida que justifiquem o procedimento Terapia neo-adjuvante com anlogos LH-RH no recomendada no tratamento da doena localizada Embora a maioria dos estudos sugira melhor resultado da cirurgia em seguimentos mais prolongados (> 10 anos, a radioterapia externa est indicada em todos os CaP localizados, exceto em pacientes com obstruo urinria A braquiterapia pode ser indicada em pacientes com escore de Gleason < 7, glndula < 50 gramas, expectativa de vida > 5 anos e sem sintomas urinrios obstrutivos importantes NE 1 GR A NE 1C GR A

NE 2 GR A

NE 2 GR A

Referncias
1. Jemal A, Siegel R, Xu J, Ward E. Cancer statistics, 2010. CA Cancer J Clin. 2010;60:277-300. 2. Faria EF, Carvalhal GF, Vieira RA, Silva TB, Mauad EC, Carvalho AL. Program for prostate cancer screening using a mobile unit: results from Brazil. Urology. 2010;76:1052-7. 3. Cooperberg MR, Lubeck DP, Meng MV, Mehta SS, Carroll PR. The changing face of low-risk prostate cancer: trends in clinical presentation and primary management. J Clin Oncol. 2004;22:2141-9. 4. Bouchardy C, Fioretta G, Rapiti E, Verkooijen HM, Rapin CH, Schmidlin F, et al. Recent trends in prostate cancer mortality show a continuous decrease in several countries. Int J Cancer. 2008;123:421-9. 5. Catalona WJ. Prostate cancer screening. BJU Int. 2004;94:964-6. 6. Jemal A, Ward E, Thun M. Declining death rates reflect progress against cancer. PLoS One. 2010;5:e9584.

7. Bill-Axelson A, Holmberg L, Filn F, Ruutu M, Garmo H, Busch C, et al. Radical prostatectomy versus watchful waiting in localized prostate cancer: the Scandinavian prostate cancer group-4 randomized trial. J Natl Cancer Inst. 2008;100:1144-54. 8. Holmberg L, Bill-Axelson A, Helgesen F, Salo JO, Folmerz P, Hggman M, et al. A randomized trial comparing radical prostatectomy with watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med. 2002;347:781-9. 9. Albertsen PC. Treatment of localized prostate cancer: when is active surveillance appropriate? Nat Rev Clin Oncol. 2010;7:394-400. 10. Hayes JH, Ollendorf DA, Pearson SD, Barry MJ, Kantoff PW, Stewart ST, et al. Active surveillance compared with initial treatment for men with low-risk prostate cancer: a decision analysis. JAMA. 2010;304:2373-80. 11. Klotz L, Zhang L, Lam A, Nam R, Mamedov A, Loblaw A. Clinical results of long-term follow-up of a large, active

45

surveillance cohort with localized prostate cancer. J Clin Oncol. 2010;28:126-31. 12. Walsh PC, Donker PJ. Impotence following radical prostatectomy: insight into etiology and prevention. J Urol. 1982;128:492-7. 13. Loeb S, Catalona WJ. Open radical retropubic prostatectomy. Urol Oncol. 2007;25:494-8. 14. Mohler J, Bahnson RR, Boston B, Busby JE, DAmico A, Eastham JA, et al. NCCN clinical practice guidelines in oncology: prostate cancer. J Natl Compr Canc Netw. 2010;8:162-200. 15. Catalona WJ, Ramos CG, Carvalhal GF. Contemporary results of anatomic radical prostatectomy. CA Cancer J Clin. 1999;49:282-96. 16. Walsh PC, Partin AW, Epstein JI. Cancer control and quality of life following anatomical radical retropubic prostatectomy: results at 10 years. J Urol. 1994;152:1831-6. 17. Eastham JA, Scardino PT, Kattan MW. Predicting an optimal outcome after radical prostatectomy: the trifecta nomogram. J Urol. 2008;179:2207-10. 18. Pound CR, Partin AW, Epstein JI, Walsh PC. Prostate-specific antigen after anatomic radical retropubic prostatectomy. Patterns of recurrence and cncer control. Urol Clin North Am. 1997;24395-406. 19. Catalona WJ, Carvalhal GF, Mager DE, Smith DS. Potency, continence and complication rates in 1,870 consecutive radical retropubic prostatectomies. J Urol. 1999;162:433-8. 20. Kundu SD, Roehl KA, Eggener SE, Antenor JA, Han M, Catalona WJ. Potency, continence and complications in 3,477 consecutive radical retropubic prostatectomies. J Urol. 2004;172:2227-31. 21. Dahm P, Silverstein AD, Weizer AZ, Young MD, Vieweg J, Albala DM, et al. A longitudinal assessment of

bowel related symptoms and fecal incontinence following radical perineal prostatectomy. J Urol. 2003;169:2220-4. 22. Paulson DF. Radical perineal prostatectomy. Curr Opin Urol. 1998;8:247-54. 23. Bolenz C, Gupta A, Hotze T, Ho R, Cadeddu JA, Roehrborn CG, et al. Cost comparison of robotic, laparoscopic, and open radical prostatectomy for prostate cancer. Eur Urol. 2010;57:453-8. 24. Gill IS, Zippe CD. Laparoscopic radical prostatectomy: technique. Urol Clin North Am. 2001;28:423-36. 25. Guillonneau B, Vallancien G. Laparoscopic radical prostatectomy: the Montsouris technique. J Urol. 2000;163:1643-9. 26. Meraney AM, Gill IS. Financial analysis of open versus laparoscopic radical nephrectomy and nephroureterectomy. J Urol. 2002;167:1757-62. 27. Moul JW, Mouraviev V, Sun L, Schroeck FR, Polascik TJ. Prostate cancer: the new landscape. Curr Opin Urol. 2009;19:154-60. 28. Rassweiler J, Hruza M, Frede T, Teber D. Laparoscopic extraperitoneal ascending nerve-sparing radical prostatectomy: an effective and safe technique for apical tumors. J Endourol. 2008;22:2009-13. 29. Secin FP, Savage C, Abbou C, de La Taille A, Salomon L, Rassweiler J, et al. The learning curve for laparoscopic radical prostatectomy: an international multicenter study. J Urol. 2010;184:2291-6. 30. Fowler FJ, Barry MJ, Lu-Yao G, Wasson Jh, Bin L. Outcomes of external beam radiation therapy for prostate cancer: a study of Medicare beneficiaries in three surveillance epidemiology and end results areas. J Clin Oncol 1996;14(8):2258-65. 31. Leibel SA, Fuks Z, Zelefsky MJ, Whitmore WF Jr. The effects of local and regional treatments on the metastatic outcome in prostatic carcinoma with pelvic

46

lymph node involvement. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994;28(1):7-16. 32. Fowler FJ, Barry MJ, Lu-Yao G, Wasson Jh, Bin L. Outcomes of external beam radiation therapy for prostate cancer: a study of Medicare beneficiaries in three surveillance epidemiology and end results areas. J Clin Oncol 1996;14(8):2258-65. 33. Leibel SA, Fuks Z, Zelefsky MJ, Whitmore WF Jr. The effects of local and regional treatments on the metastatic outcome in prostatic carcinoma with pelvic lymph node involvement. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994;28(1):7-16. 34. Asbell SO, Krall JM, Pilepich MV, Baerwald h, Sause WT, hanks GE, Perez CA. Elective irradiation in stage A2, B carcinoma of the prostate: analysis of RTOG 77 06. Int J Radiation Oncology Biol Phys 1988;15(6):1307-16. 35. Roach M, 3rd. Reducing the toxicity associated with the use of radiotherapy in men with localized prostate cancer. Urol Clin North Am. 2004; 31(2): 353-66. 36. Robinson JW, Moritz S, Fung T: Meta-analysis of rates of erectile function after treatment of localized prostate carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002; 54(4): 1063-8. 37. Whitmore WF, Jr., Hilaris B, Grabstald H: Retropubic implantation to iodine 125 in the treatment of prostatic cancer. J Urol. 1972; 108(6): 918-20. 38. Machtens S, Baumann R, hagemann J, Warszawski A, Meyer A, Karstens Jh, Jonas U. Long-term results of interstitial

brachytherapy (LDR-brachytherapy) in the treatment of patients with prostate cancer. World J Urol 2006;24(3):289-95 39. Potters L, Klein EA, Kattan MW, Reddy CA, Ciezki JP, Reuther AM, Kupelian PA. Monotherapy for stage T1-T2 prostate cancer: radical prostatectomy, external beam radiotherapy, or permanent seed implantation. Radiother Oncol 2004;71(1):29-33. 40. Kupelian PA, Potters L, Ciezki JP, Reddy CA, Reuther AM, Klein EA. Radical prostatectomy, external beam radiotherapy < 72 Gy, external radiotherapy > or = 72 Gy, permanent seed implantation or combined seeds/external beam radiotherapy for stage T1-2 prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;58(1):25-33. 41. Han KR, Belldegrun AS. Thirdgeneration cryosurgery for primary and recurrent prostate cancer. BJU Int 2004;93(1):14-8. 42. Donelly BJ, Saliken JC, Ernst DS, Ali-Ridha N, Brasher PMA, Robinson JW, Rewcastle JC. Prospective trial of cryosurgical ablation of the prostate: five year results. Urology 2002;60(4):645-9. 43. Han K, Cohen J, Miller R, Pantuck AJ, Freitas DG, Cuevas CA, Kim hL, Lugg J, Childs SJ, Shuman B, Jayson MA, Shore ND, Moore Y, Zisman A, Lee JY, Ugarte R, Mynderse LA, Wilson TM, Sweat SD, Zincke h, Belldegrun AS. Treatment of organ confined prostate cancer with third generation cryosurgery: preliminary multicentre experience. J Urol 2003;170(4 Pt 1):1126-30.

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trataMento das sequelas do trataMento (Cirurgia e radioterapia) inContinnCia urinria e disfuno ertil

Introduo
A incidncia do cncer de prstata parece estar aumentando em todo o mundo e o diagnstico tem sido feito em indivduos cada vez mais jovens. Uma das principais causas de disfuno ertil (DE) o tratamento do cncer da prstata, seja por radioterapia externa, braquiterapia ou prostatectomia radical (PR) em qualquer das suas vias (aberta, laparoscpica, ou robtica). Por outro lado a sobrevida em 10 anos superior a 92%, o que significa que os homens vo viver por um perodo maior e principalmente com as sequelas resultantes do tratamento1. A DE a incapacidade persistente de atingir e manter ereo suficiente para permitir um desempenho sexual satisfatrio. Embora a DE seja uma doena benigna, afeta a sade fsica e psicossocial, apresentando um impacto significativo na qualidade de vida do homem2 (NE 2a GR B). A PR (aberta, laparoscpica, ou robtica) a opo de tratamento mais utilizada para o cncer de prstata localizado. A incidncia da DE aps PR varia de estudo para estudo, dependendo de alguns fatores como a idade dos pacientes, a funo

ertil antes da cirurgia, co-morbidades, tipo de cirurgia (preservao do feixe vsculo-nervoso uni ou bilateral) e da experincia do cirurgio3 (NE 2B GR B). importante analisarmos a prevalncia da DE na populao antes de serem submetidos a PR, para melhor avaliar os resultados posteriores. Uma reviso recente de estudos epidemiolgicos sobre DE 2 sugere que aproximadamente 10 a 20% dos homens acima 40 anos apresentam DE moderada a grave. A diferena nas incidncias reportadas devida, provavelmente, s diferenas na metodologia, idade e situao socioeconmica das populaes estudadas. Os fatores de risco na DE so semelhantes aos da doena cardiovascular e sua preveno incluem mudanas de hbitos tais como: iniciar a prtica de atividade fsica, perder peso, parar de fumar, controlar o colesterol e tratar a sndrome metablica. A etiologia da DE depois da cirurgia para cncer de prstata provavelmente multifatorial (arterial, neurognica e veno-oclusiva). No entanto, podemos afirmar que a causa mais provvel da DE ps PR a leso neurognica que reduz a

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quantidade de xido ntrico liberado pelas terminaes nervosas (nNOS) e xido ntrico (NO) que podem ser liberadas durante a atividade sexual, reduzindo assim a funo ertil4,5,6. Gralnek et al6 estudaram 129 homens submetidos a PR com preservao do feixe vsculo-nervoso uni e bilateralmente e sem preservao do feixe vsculo-nervoso e mostraram uma diferena estatstica na funo sexual em homens com preservao do nervo versus os homens que no tiveram cirurgia com preservao do nervo, estes resultados foram reproduzidos por Kundu et al7 (NE 2C GR B). Esses dados sugerem que preservao dos nervos importante para manuteno da funo ertil. Diminuio ou perda da inervao do tecido ertil tem alguns efeitos deletrios: Impede a liberao de NO do sistema nervoso no-adrenrgico, no-colinrgico, diminui a produo de nucleotdeos cclicos dentro do msculo liso vascular e reduz o subsequente relaxamento destes tecidos8,9,10 (NE B GR 2B). Neurotomia cavernosa produz hipxia e fibrose no corpo cavernoso de camundongos. Neste estudo, ablao do nervo cavernoso bilateralmente foi associado com aumento da expresso do RNA mensageiro do TGF- e do fator indutor de hipxia-1, TGF-1 e expresso protica de colgeno I e III. Portanto, estratgias que melhorem a hipxia no pnis podem beneficiar a funo ertil depois da PR. Tratamento de clulas do corpo cavernoso com TGF-1 aumenta a sntese do colgeno. Este aumento em colgeno foi atenuado por administrao simultnea de PGE-111,12. Estudos histo-morfolgicos em homens ps PR sugerem haver alteraes

na musculatura lisa cavernosa e no contedo colgeno. Aps 2 meses da cirurgia, ocorre decrscimo das fibras elsticas e das fibras musculares lisas e o colgeno diminui. Estas alteraes se acentuam aps um ano. Esta fibrose se deve tanto a denervao cirrgica, como as alteraes isqumicas. DE ps PR frequentemente associada a fibrose cavernosa e nos permite considerar que um programa de oxigenao do corpo cavernoso realizado regularmente com a aplicao de PGE1 reduziria a DE ps-operatoria13,14 (NE 1B GR A). A maioria dos homens com DE ser tratada com opes teraputicas que no so especficas para as causas. Esta abordagem requer uma estratgia de tratamento estruturada que depende da eficcia, segurana, nvel de invaso e custo, bem como a satisfao do doente e da parceira. A escolha das opes de tratamento deve ter em considerao os efeitos na satisfao do doente, da parceira e outros factores de QoL, bem como a eficcia e a segurana.

Reabilitao peniana
A reabilitao da funo eretil ps PR sofreu uma revoluo aps o advento dos inibidores da PDE5 (fosfodiesterase 5) devido sua eficcia, facilidade de uso, boa tolerabilidade, excelente nvel de segurana e impacto positivo na qualidade de vida. Atualmente, os inibidores da PDE5 so a escolha de primeira linha na farmacoterapia oral para disfuno ertil ps PR nos pacientes que foram submetidos a uma abordagem cirrgica conservadora dos nervos. A escolha dos inibidores da PDE5 como tratamento de primeira linha controverso porque a resposta ao tratamento depende de muitas varveis tais como

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a experincia (volume cirrgico) do cirurgio que representa um fator-chave na preservao do feixe vsculo nervoso (FVN), alm da idade do paciente e a sua performance sexual antes da cirurgia 13,15,16 (NE 2C GR B). O uso precoce de altas doses do sildenafil aps a PR est associado tambm com a boa preservao muscular do corpo cavernoso17 (NE 1BGR A). Sildenafil dirio tambm demonstrou uma melhor resposta da funo ertil quando comparado com o placebo, aps PR com preservao do FVN bilateralmente, em pacientes que eram potentes antes da cirurgia18 (NE 1B- GR A). Em vrios estudos a taxa de resposta ao sildenafil variou de 35% a 75% no tratamento da DE aps PR com NS e de 0 a 15% nos que no preservaram a inervao19-22 (NE 1B- GR A). Outros estudos tambm avaliaram a eficcia do IPDES como o tratamento sob demanda na recuperao da funo ertil ps PR demonstrando a eficcia do IPDES quando usado sob demanda nesse grupo de pacientes e apoiou uma mudana de paradigma no tratamento da DE ps PR com inibidores da PDE523,24,25(NE 2C- GR B). Os pacientes que no respondem aos inibidores da PDE5 oral aps PR devem ser tratados com alprostadil intracavernoso profiltico26. A prtese peniana permanece uma abordagem satisfatria para os pacientes que no respondem ao tratamento farmacolgico, quer por via oral ou intracavernosa ou a um dispositivo de vcuo27.

ser maleveis (semi-rgidas) ou inflveis (de dois ou trs componentes). A maioria dos doentes prefere os dispositivos inflveis, porque as erees so mais naturais, porm so muito mais dispendiosas. Os doentes reportam taxas de satisfao de 70 a 87% aps consulta adequada28-33 (NE 1C GR A ). As duas principais complicaes da implantao de prtese peniana so a falha mecnica (inferior a 5% aps cinco anos de acompanhamento com as prteses de trs componentes atualmente disponveis) e infeco. Com profilaxia antibitica, a taxa de infeco de 2 a 3% e pode ser ainda menor usando um implante impregnado em antibitico ou com revestimento hidroflico. A infeco implica em remoo da prtese, administrao de antibiticos e reimplantao aps 6-12 meses. No entanto, foram alcanadas taxas de sucesso de 82% atravs de teraputica de resgate, envolvendo a remoo e a reimplantao imediata aps irrigao abundante dos corpos cavernosos com uma soluo de antibiticos associados. Embora a diabetes seja considerada como um dos principais fatores de risco para a infeco, este fato no sustentado pelos os dados atualmente disponveis34.
Incontinncia urinria
A avaliao clnica do homem com incontinncia urinria (IU) aps tratamento cirrgico ou radioterpico da prstata deve ser realizada com anamnese detalhada e exame fsico completo. Nesta avaliao da IU o histrico miccional prvio ao tratamento deve ser realizado.

Prtese peniana A implantao cirrgica de uma prtese peniana pode ser considerada em doentes que no respondem farmacoterapia ou que querem uma soluo permanente. As prteses podem
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A demonstrao objetiva das perdas urinrias, quantificadas pelo nmero

de absorventes utilizados, bem como o dirio miccional, atravs da avaliao de parmetros como capacidade vesical, frequncia urinria, urgncia, noctria e incontinncia so importantes. O estudo urodinmico fundamental para identificar a etiologia da incontinncia urinria, com avaliao funcional da bexiga e do esfncter35,36 (NE 2C GR B).
A idade e a presena de comorbidades associam-se diretamente a continncia urinria aps tratamento do cncer de prstata37, bem como a tratamentos cirrgicos ou radioterpicos anteriores38,39 (NE 2C GR B).

Tratamentos invasivos
As alternativas cirrgicas existentes, atualmente, visam restabelecer a funo esfincteriana uretral. Injeo periuretrais O objetivo de injees de substncias periuretrais promover a coaptao no nvel do esfncter uretral distal e colo vesical. O material utilizado deve ser fcil de injetar, biocompatvel, causar pouca reao inflamatria, no irrigar e manter a coaptao a longo prazo. O material utilizado o colgeno, silicone, politetrafluoetileno. O resultado deste tratamento transuretral de 25% de melhora e recomendado apenas para incontinncia leve 43,44,45 (NE 2C GR B). Slings masculinos Os slings masculinos tem como objetivo proporcionar uma compresso passiva da uretra bulbar, feitos de material sinttico, inabsorvveis e baixo risco de reao inflamatria. As vias de acesso podem ser perineal, com fixao retropbica ou no ramo isquiopbico e transobturatria46 (NE 2c GR B). Esfncter urinrio artificial O esfncter urinrio artificial AMS-800 a melhor opo teraputica para o tratamento dos casos de IU grave, especialmente aqueles que apresentam falha aps outros tipos de tratamento. A taxa de sucesso de 70 a 90% com reduo dos sintomas e melhora da qualidade de vida47 (NE 2C GR B). A possibilidade de complicaes anatmicas, funcionais e mecnicas varia de 3 a 40%48 (NE 2C GR B).

Tratamento
O tratamento da IU deve ser individualizado, a anlise criteriosa do histrico miccional, das comorbidades e dos achados urodinmicos associados s possibilidades de cura e as taxas de complicaes referentes a cada tipo de tratamento deve ser considerada40.

Conservador
O tratamento conservador pode ser realizado por meio de fisioterapia, realizao de exerccios perineais com biofeedback. Em meta-anlise publicada por Hunter foi demonstrado que a fisioterapia, biofeedback e eletroestimulao no se associam a uma taxa maior de recuperao da continncia urinria e estes resultados ainda no so controversos41 (NE 1A GR A). Estudo brasileiro, realizado por Ribeiro et al., demonstrou que a realizao de exerccios perineais associaram-se recuperao mais precoce da continncia42 (NE 2C GR B).

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Recomendaes para o tratamento da disfuno ertil aps prostatectomia radical

Alterao do estilo de vida e modificao dos fatores de risco devem preceder ou acompanhar o tratamento da DE As teraputicas para recuperao da disfuno ertil aps prostatectomia radical devem iniciar o mais precocemente possvel visando evitar a fibrose dos corpos cavernos Os inibidores da PDE5 so teraputica de primeira linha na recuperao da funo ertil aps PR, podendo ser associados a injees intra-cavernosas. A boa resposta a essas drogas orais s acontecem quando h preservao dos nervos no ato cirrgico As injeces intracavernosas so teraputica de segunda linha na recuperao da DE ps-cirugica Prtese peniana teraputica de terceira linha e esto indicadas para os pacientes que no respondem a outras formas de reabilitao da funo sexual NE1B GR A NE1B GR A

NE 1A GR A

NE 1B GR B NE 4 C

DE = disfuno erctil; Inibidor da PDE5 = inibidor da fosfodiesterase tipo 5.

Referncias
1. Jemal A, Siegel R, Xu J, Ward E. Cancer statistics, 2010. CA Cancer J Clin. 2010;60:277-300. 2. Walz J, Perrotte P, Suardi N, Hutterer G, Jeldres C, Bnard F, et al. Baseline prevalence of erectile dysfunction in a prostate cancer screening population. J Sex Med. 2008;5:428-35. 3. Burkhardt JH, Litwin MS, Rose CM, Correa RJ, Sunshine JH, Hogan C, et al. Comparing the costs of radiation therapy and radical prostatectomy for the initial treatment of early-stage prostate cancer. J Clin Oncol. 2002;20:2869-75. comparative study 4. Rabbani F, Stapleton AM, Kattan MW, Wheeler TM, Scardino PT. Factors predicting recovery of erections after radical prostatectomy. J Urol. 2000;164:1929-34. 5. Han M, Trock BJ, Partin AW, Humphreys EB, Bivalacqua TJ, Guzzo TJ, Walsh PC. The impact of preoperative erectile

dysfunction on survival after radical prostatectomy. BJU Int. 2010;106:1612-7. 6. Gralnek D, Wessells H, Cui H, Dalkin BL. Differences in sexual function and quality of life after nerve sparing and nonnerve sparing radical retropubic prostatectomy. J Urol. 2000;163:1166-9. 7. Kundu SD, Roehl KA, Eggener SE, Antenor JA, Han M, Catalona WJ. Potency, continence and complications in 3,477 consecutive radical retropubic prostatectomies. J Urol. 2004;172:2227-31. 8. Lee SE, Hong SK, Han JH, Han BK, Yu JH, Jeong SJ, Byun SS, Lee HJ. Significance of neurovascular bundle formation observed on preoperative magnetic resonance imaging regarding postoperative erectile function after nerve-sparing radical retropubic prostatectomy. Urology. 2007;69:510-4. 9. Hann KP. Erektionsstatus nach nervenerhaltender radikaler Prostatektomie. Nchtliche Fruherektion

53

als Parameter der postoperativen organisch-erektilen Integritt. Urologe A. 2005;44(5):521-6. 10. Kawanishi Y, Lee KS, Kimura K, Kojima K, Yamamoto A, Numata A. Effect of radical retropubic prostatectomy on erectile function, evaluated before and after surgery using colour Doppler ultrasonography and nocturnal penile tumescence monitoring. BJU Int. 2001;88:244-7. 11. Leungwattanakij S, Bivalacqua TJ, Usta MF, Yang DY, Hyun JS, Champion HC, Abdel-Mageed AB, Hellstrom WJ. Cavernous neurotomy causes hypoxia and fibrosis in rat corpus cavernosum. J Androl. 2003;24:239-45. 12. Hu WL, Hu LQ, Song J, Li SW, Zheng XM, Cheng B, Tian BC. Fibrosis of corpus cavernosum in animals following cavernous nerve ablation. Asian J Androl. 2004;6(2):111-6. 13. Moreland RB, Traish A, McMillin MA, Smith B, Goldstein I, Saenz de Tejada I. PGE1 suppresses the induction of collagen synthesis by transforming growth factor-beta 1 in human corpus cavernosum smooth muscle. J Urol. 1995;153(3 Pt 1):826-34. 14. Padmanabhan P, McCullough AR. Penile oxygen saturation in the flaccid and erect penis in men with and without erectile dysfunction. J Androl. 2007;28(2):223-8. 15. Schwartz EJ, Wong P, Graydon RJ. Sildenafil preserves intracorporeal smooth muscle after radical retropubic prostatectomy. J Urol. 2004;171(2 Pt 1):771-4. 16. Montorsi F, Guazzoni G, Strambi LF, Da Pozzo LF, Nava L, Barbieri L, Rigatti P, Pizzini G, Miani A. Recovery of spontaneous erectile function after nerve-sparing radical retropubic prostatectomy with and without early intracavernous injections of alprostadil:

results of a prospective, randomized trial. J Urol. 1997;158(4):1408-10. 17. Ayyathurai R, Manoharan M, Nieder AM, Kava B, Soloway MS. Factors affecting erectile function after radical retropubic prostatectomy: results from 1620 consecutive patients. BJU Int. 2008;101:833-6. 18. Hollenbeck BK, Dunn RL, Wei JT, Montie JE, Sanda MG. Determinants of longterm sexual health outcome after radical prostatectomy measured by a validated instrument. J Urol. 2003;169:1453-7. 19. Padma-Nathan H, McCullough AR, Levine LA, Lipshultz LI, Siegel R, Montorsi F, et al. Randomized, double-blind, placebocontrolled study of postoperative nightly sildenafil citrate for the prevention of erectile dysfunction after bilateral nerve-sparing radical prostatectomy. Int J Impot Res. 2008;20:479-86. 20. Bannowsky A, Schulze H, van der Horst C, Hautmann S, Junemann KP. Recovery of erectile function after nerve-sparing radical prostatectomy: improvement with nightly low-dose sildenafil. BJU Int. 2008;101:1279-83. 21. Raina R, Lakin MM, Agarwal A, Mascha E, Montague DK, Klein E, Zippe CD. Efficacy and factors associated with successful outcome of sildenafil citrate use for erectile dysfunction after radical prostatectomy. Urology. 2004;63:960-6. 22. McCullough AR, Levine LA, PadmaNathan H. Return of nocturnal erections and erectile function after bilateral nerve-sparing radical prostatectomy in men treated nightly with sildenafil citrate: subanalysis of a longitudinal randomized double-blind placebocontrolled trial. J Sex Med. 2008;5:476-84. 23. Brock G, Nehra A, Lipshultz LI, Karlin GS, Gleave M, Seger M, et al. Safety and efficacy

54

of vardenafil for the treatment of men with erectile dysfunction after radical retropubic prostatectomy. J Urol. 2003;170:1278-83. 24. Nehra A, Grantmyre J, Nadel A, Thibonnier M, Brock G. Vardenfil improved patient satisfaction with erectile hardness, orgasmic function and sexual experience in men with erectile dysfunction following nerve sparing radical prostatectomy. J Urol. 2005;173:2067-71. 25. Montorsi F, Brock G, Lee J, Shapiro J, Van Poppel H, Graefen M, et al. Effect of nightly versus on-demand vardenafil on recovery of erectile function in men following bilateral nerve-sparing radical prostatectomy. Eur Urol. 2008;54:924-31. 26. Mulhall J, Land S, Parker M, Waters WB, Flanigan RC. The use of an erectogenic pharmacotherapy regimen following radical prostatectomy improves recovery of spontaneous erectile function. J Sex Med. 2005;2:532-40. 27. Montague DK. Penile prosthesis implantation for end-stage erectile dysfunction after radical prostatectomy. Rev Urol. 2005;7 Suppl 2:S51-7. 28. Montague DK, Angermeier KW. Penile prosthesis implantation. Urol Clin North Am. 2001;28:355-61. 29. Holloway FB, Farah RN. Intermediate term assessment of the reliability, function and patient satisfaction with the AMS700 Ultrex penile prosthesis. J Urol. 1997;157:1687-91. 30. Tefilli MV, Dubocq F, Rajpurkar A, Gheiler EL, Tiguert R, Barton C, Li H, Dhabuwala CB. Assessment of psychosexual adjustment after insertion of inflatable penile prosthesis. Urology. 1998;52:1106-12. 31. Wilson SK, Cleves MA, Delk JR. Comparison of mechanical reliability of original and enhanced Mentor Alpha I penile prosthesis. J Urol. 1999;162:715-8. 32. Montorsi F, Rigatti P, Carmignani G,

Corbu C, Campo B, Ordesi G, et al. AMS three-piece inflatable implants for erectile dysfunction: a long-term multiinstitutional study in 200 consecutive patients. Eur Urol. 2000;37:50-5. 33. Goldstein I, Newman L, Baum N, Brooks M, Chaikin L, Goldberg K, et al. Safety and efficacy outcome of mentor alpha-1 inflatable penile prosthesis implantation for impotence treatment. J Urol. 1997;157:833-9. 34. Mulcahy JJ. Penile prosthesis infection: progress in prevention and treatment. Curr Urol Rep. 2010;11:400-4. 35. Herschorn S, Bruschini H, Comiter C, Grise P, Hanus T, Kirschner-Hermanns R, et al. Surgical treatment of stress incontinence in men. Neurourol Urodyn. 2010;29:179-90. 36. Lai HH, Hsu EI, Boone TB. Urodynamic testing in evaluation of postradical prostatectomy incontinence before artificial urinary sphincter implantation. Urology. 2009;73:1264-9. 37. Penson DF, McLerran D, Feng Z, Li L, Albertsen PC, Gilliland FD, et al. 5-year urinary and sexual outcomes after radical prostatectomy: results from the prostate cancer outcomes study. J Urol. 2005;173:1701-5. 38. Fransson P. Patient-reported lower urinary tract symptoms, urinary incontinence, and quality of life after external beam radiotherapy for localized prostate cancer--15 years followup. A comparison with age-matched controls. Acta Oncol. 2008;47:852-61. 39. Colombo R, Naspro R, Salonia A, Montorsi F, Raber M, Suardi N, et al. Radical prostatectomy after previous prostate surgery: clinical and functional outcomes. J Urol. 2006;176:2459-63. 40. Zambon JP, Almeida F. Incontinncia urinria ps-prostatectomia radical: quais

55

os tipos, como prevenir, diagnosticar e tratar. In: Faria EF, Seabra DDG, Machado RD, editores. Uro-oncologia: dvidas e controvrsias. So Paulo: Editora Novo Conceito; 2010. cap.17. 41. Hunter KF, Glazener CM, Moore KN. Conservative management for postprostatectomy urinary incontinence. Cochrane Database Syst Rev. 2007;CD001843. 42. Ribeiro LH, Prota C, Gomes CM, de Bessa J, Boldarine MP, DallOglio MF, et al. Long-term effect of early postoperative pelvic floor biofeedback on continence in men undergoing radical prostatectomy: a prospective, randomized, controlled trial. J Urol. 2010;184:1034-9. 43. Romano SV, Metrebian SE, Vaz F, Muller V, DAncona CA, Costa de Souza EA,et al. An adjustable male sling for treating urinary incontinence after prostatectomy: a phase III multicentre trial. BJU Int. 2006;97:533-9. 44. Imamoglu MA, Tuygun C, Bakirtas H,

Yiitbasi O, Kiper A. The comparison of artificial urinary sphincter implantation and endourethral macroplastique injection for the treatment of postprostatectomy incontinence. Eur Urol. 2005;47:209-13. 45. Onur R, Singla A. Comparison of boneanchored male sling and collagen implant for the treatment of male incontinence. Int J Urol. 2006;13:1207-11. 46. Hampel C, Gillitzer R, Wiesner C, Thuroff JW. Etablierte Methoden in der Behandlung der Belastungsinkontinenz des Mannes. Urologe A. 2007;46:244-8, 250-6. 47. Kim SP, Sarmast Z, Daignault S, Faerber GJ, McGuire EJ, Latini JM. Long-term durability and functional outcomes among patients with artificial urinary sphincters: a 10-year retrospective review from the University of Michigan. J Urol. 2008;179:1912-6. 48. Elliott DS, Barrett DM. Mayo Clinic longterm analysis of the functional durability of the AMS 800 artificial urinary sphincter: a review of 323 cases. J Urol. 1998;159:1206-8.

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CanCer de prostata
loCalMente avanado

Introduo
Apesar dos esforos para deteco precoce do cncer de prstata (CaP), atualmente, pelo menos 10% dos homens so diagnosticados com doena localmente avanada (T3 Nx M0), com extenso extra-capsular uni ou bilateral (T3a) ou invaso das vesculas seminais (T3b) configurando um subgrupo de pacientes com alto risco de progresso e bito pela doena1. O CaP uma doena heterognea, com diferentes caractersticas de comportamento, por este motivo, define subgrupos com alto risco de recorrncia aps o tratamento local. Historicamente, o CaP era inicialmente analisado baseado no estagio clinico,

atravs da extenso anatmica da doena ao exame de toque digital da prstata. Posteriormente, novas maneiras foram propostas para avaliar as diferentes categorias de risco do CaP Com o surgimento dos nomo. gramas foi possvel incorporar outras variveis: o valor de PSA, escore de Gleason da bipsia e o estagio clinico. Tentando antecipar o comportamento do CaP foram desenvolvidos algoritmos para antever a recorrncia da doena aps a cirurgia ou aps a radioterapia, que so utilizados largamente na prtica clinica. Dados nacionais mostram que os tumores de alto risco apresentam probabilidade de doena extraprosttica em 58 a 76% dos casos2 (NE 2C GR B).

Nomograma de Crippa: Previso de doena rgo-confinada2

Porcentagem 0 a 4,0 0 a 25,0 25,1 a 50,0 50,1 a 75 75,1 a 100 70 (53-84) 64 (46-79) Escore de Gleason 8 a 10 PSA (ng/ml) 4,1 a 10,0 59 (47-71) 52 (38-64) 48 (33-62) 33 (20-48) 10,1 a 20,0 52 (38-65) 43 30-56 40 (25-55) 24 (13-38) > 20,0 45 (27-63) 42 (25-61) 24 (12-42)

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O potencial desta anlise pr tratamento consiste em definir a estratgia mais apropriado cada paciente. Para simplificar a interpretao dos dados antes do tratamento e, tambm prever a resposta teraputica s modalidades empregadas DAmico3 (NE 2B GR B) props a estratificao de grupos de risco em categorias como demonstra a tabela 1.

aps avaliarmos o estudo de Holmberg et al que realizaram estudo prospectivo randomizado demonstrando, aps oito anos de seguimento com observao vigilante em homens com CaP, maior mortalidade cncer especifica, maior desenvolvimento de metstases e maior progresso local (Tabela 2)6 (NE 1A GR A). Tabela 2 Desfecho da prostatectomia radical versus observao em 645 homens com CaP
Observao Prostatectomia vigilante Radical n = 348 n = 347 Mortalidade CA especfica Metstase a distncia Progresso local 31 54 108 16 35 40 p

Tabela 1 Grupos de Risco do CaP conforme DAmico3

Baixo PSA < 10 ng/ml Gleason 6 Estagio T1-T2a Intermedirio 10-20 ng/ml 7 T2b Alto > 20 ng/ml 8 T2c-T3

0,02 0,03 <0,001

Estadiamento Local
A realizao da ressonncia magntica proporciona BOM visualizao e anlise da glndula prosttica com melhor distino da anatomia para estagiamento local, com melhores possibilidades em prever a extenso extracapsular e invaso das vesculas seminais com acurcia de 50 a 92%4 (NE 1A GR A).

Tratamento
O tratamento ideal hoje para o tratamento do CaP localmente avanado , reconhecidamente, multimodal. Em parte, porque a cirurgia ou a radioterapia aplicadas isoladamente tem se mostrado insuficientes7 (NE 2B GR B).

Historia Natural
A observao vigilante uma opo vivel em homens acometidos pelo CaP, sobretudo em tumores de baixo risco. Contudo, homens com CaP de alto risco, incluindo aqueles com doena localmente avanada apresentam um maior probabilidade de progresso da doena e mortalidade cncer especifica se no tratados, conforme demonstrado por Johansson et al5 (NE 2B GR B) com sobrevida de 57% no seguimento de 15 anos e mortalidade de 56% nos tumores pouco diferenciados. As discusses a respeito da observao vigilante em CaP podem ser melhor fundamentadas

Prostatectomia radical
A maioria dos pacientes submetidos a tratamento cirrgico so categorizados como de alto risco, com base no valor do PSA e escore de Gleason da bipsia. Contudo, aps a prostatectomia radical (PR) importantes informaes prognsticas so fornecidas atravs do estadiamento definitivo e tambm das caractersticas anatomopatolgicas do espcime cirrgico. Os parmetros patolgicos mais importantes

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que aumentam o risco de progresso do CaP incluem margens cirrgicas positivas, extenso extracapsular (no confinado), envolvimento das vesculas seminais e comprometimento linfonodal. O tratamento cirrgico exclusivo do CaP estagio clinico T3 bem documentado em sries atuais (Tabela 3), para casos selecionados, mostrando evoluo satisfatria8,9 (NE 2 B GR B). Tabela 3: Prostatectomia Radical em estagio T3a
5 anos Livre de doena Ca especfica 85 90% 95 98% 10 anos 73 80% 90 91% 15 anos 67 73% 79 84%

Tabela 4: Hormnio neoadjuvante prostatectomia radical

Margens positivas H + PR Witjes 10 Solloway 11 Hugosson 12 Goldenberg 13 Van Poppel 14 T2-3 T2b T1-T2ab T1-T2ac T2b-T3 27 18 23 27,7 27,7 PR 46 48 41 64,8 37,1 p < 0,01 < 0,05 0,01 < 0,05 > 0,05

Radioterapia
A radioterapia adjuvante PR, em pacientes com doena residual, mais efetiva quando existe baixa contagem de clulas na loja prosttica, sendo que as melhores indicaes se restringem a presena de margem cirrgica positiva e extenso extracapsular, devendo ser realizada precocemente15 (NE 2B GR B). A radioterapia de resgate ou salvamento, habitualmente, realizada quando h recidiva bioqumica, nestes casos a resposta ao tratamento 20% inferior a radioterapia imediata. A aplicao radioterpica no leito cirrgico proporciona uma evoluo livre de recidiva bioqumica de 50 a 88% em cinco anos8 (NE 2 B GR B). Os resultados da radioterapia adjuvante nos pacientes com CaP de alto risco categorizados como pT3N0, mostram uma melhora na sobrevida livre de progresso bioqumica e melhora da expectativa de vida (Tabela 5)16,17,18,19 (NE 2 B GR B).

A deprivao andrognica neoadjuvante PR provocou uma reduo do tamanho (volume) da prstata em 30 a 50%, com queda dos nveis de PSA em 90%. Esta abordagem, com o objetivo de reduzir as possibilidades de margens cirrgicas positivas foi conseguida, como demonstraram os estudos prospectivos. Entretanto, a utilizao desta estratgia de tratamento no proporcionou menor taxa de recorrncia bioqumica nem melhor sobrevida aos homens (Tabela 4)10-14 (NE 2B GR B).

Tabela 5: Radioterapia adjuvante PR no CaP de alto risco

Livre de Progresso N Bolla 16 Thompson 17 Wiegel 18 Thompson 19 1005 425 385 425 Seguimento (anos) 5 10 4,5 13 PR + RxT 74% 64% 72% NR PR 53% 35% 52% NR P < 0,0001 < 0,001 0,015 NR Sobrevida global PR + RxT NS NR NS 59 PR NS NR NS 48 p NS NR NS 0,023

NS= no significativo; NR=no relatado

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O tratamento de homens com CaP localmente avanado (de alto risco) base de radioterapia ou braquiterapia exclusiva parece inadequado, sendo a adio de bloqueio andrognico muito apropriada nos tumores estagio T320 (NE 1B GR A). O beneficio terico da deprivao andrognica neoadjuvante reduzir o volume alvo e tambm aproveitar o potencial efeito sinrgico citotxico da radiao. Os melhores resultados da radioterapia, para tumores localmente avanados, foram demonstrados pelo estudo de Bolla que comparou radioterapia exclusiva com radioterapia associada a bloqueio andrognico antes de iniciar a radioterapia e manteve por trs anos21 (NE 2 B GR B). Estudo de Stephenson et al. que avaliou pacientes que receberam radioterapia de resgate devido recidiva bioqumica ps PR revelou que os pacientes com escore de Gleason < 8

ng/ml, margens cirrgicas positivas, PSA < 2 ng/ml pr radioterapia e tempo de duplicao do PSA > 10 meses e ausncia de vesculas seminais positivas apresentam resposta ao tratamento mais duradouro22 (NE 2 B GR B). A sobrevida em 10 anos parece melhorar com a supresso andrognica prolongada (45%) quando comparada aos que no receberam bloqueio hormonal (32%) mostrando que esta a tendncia atual no tratamento do CaP de alto risco23 (NE 1A GR A). Linfadenectomia Plvica O risco de linfonodos comprometidos no CaP de alto risco varia de 15-40%, devendo ser realizada a linfadenectomia plvica. Nestes casos, de linofonodos comprometidos, aps a prostatectomia radical, deve ser indicada hormonioterapia imediata24 (NE 2 B GR B).

Recomendaes
O tratamento do Cncer de prstata localmente avanado multimodal com associaes entre cirurgia, radioterapia e hormonioterapia Linfonodos comprometidos, aps a prostatectomia radical, deve ser indicada hormonioterapia imediata NE 2 B GR B

NE 2 B GR B

Referncias
1. Jemal A, Siegel R, Xu J, Ward E. Cancer statistics, 2010. CA Cancer J Clin. 2010;60:277-300. 2. Crippa A, Srougi M, DallOglio MF, Antunes AA, Leite KR, Nesrallah LJ, Ortiz V. A new nomogram to predict pathologic outcome following radical prostatectomy. Int Braz J Urol. 2006;32:155-64. 3. DAmico AV, Whittington R, Malkowicz SB, Cote K, Loffredo M, Schultz D, et al. Biochemical outcome after radical prostatectomy or external beam radiation

therapy for patients with clinically localized prostate carcinoma in the prostate specific antigen era. Cancer. 2002;95:281-6. 4. Engelbrecht MR, Jager GJ, Laheij RJ, Verbeek AL, van Lier HJ, Barentsz JO. Local staging of prostate cancer using magnetic resonance imaging: a metaanalysis. Eur Radiol. 2002;12:2294-302. 5. Johansson JE, Holmberg L, Johansson S, Bergstrm R, Adami HO. Fifteenyear survival in prostate cancer. A prospective, population-based study in Sweden. JAMA. 1997;277:467-71.

60

6. Holmberg L, Bill-Axelson A, Helgesen F, Salo JO, Folmerz P, Hggman M, et al. A randomized trial comparing radical prostatectomy with watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med. 2002;347:781-9. 7. Lerner SE, Blute ML, Zincke H. Extended experience with radical prostatectomy for clinical stage T3 prostate cancer: outcome and contemporary morbidity. J Urol. 1995;154:1447-52. 8. Ward JF, Slezak JM, Blute ML, Bergstralh EJ, Zincke H. Radical prostatectomy for clinically advanced (cT3) prostate cancer since the advent of prostatespecific antigen testing: 15-year outcome. BJU Int. 2005;95:751-6. 9. Wheeler TM, Dillioglugil O, Kattan MW, Arakawa A, Soh S, Suyama K, et al. Clinical and pathological significance of the level and extent of capsular invasion in clinical stage T1-2 prostate cancer. Hum Pathol. 1998;29:856-62. 10. Witjes WP, Schulman CC, Debruyne FM. Preliminary results of a prospective randomized study comparing radical prostatectomy versus radical prostatectomy associated with neoadjuvant hormonal combination therapy in T2-3 N0 M0 prostatic carcinoma. The European Study Group on Neoadjuvant Treatment of Prostate Cancer. Urology. 1997;49(3A Suppl):65-9. 11. Soloway MS, Pareek K, Sharifi R, Wajsman Z, McLeod D, Wood DP Jr, et al. Neoadjuvant androgen ablation before radical prostatectomy in cT2bNxMo prostate cancer: 5-year results. J Urol. 2002;167:112-6. 12. Hugosson J, Aus G, Becker C, Carlsson S, Eriksson H, Lilja H, et al. Would prostate cancer detected by screening with prostatespecific antigen develop into clinical

cancer if left undiagnosed? A comparison of two population-based studies in Sweden. BJU Int. 2000;85:1078-84. 13. Goldenberg SL, Klotz LH, Srigley J, Jewett MA, Mador D, Fradet Y, et al. Randomized, prospective, controlled study comparing radical prostatectomy alone and neoadjuvant androgen withdrawal in the treatment of localized prostate cancer. Canadian Urologic Oncology Group. J Urol. 1996;156:873-7. 14. Van Poppel H, De Ridder D, Elgamal AA, Van de Voorde W, Werbrouck P, Ackaert K, et al. Neoadjuvant hormonal therapy before radical prostatectomy decreases the number of positive surgical margins in stage T2 prostate cancer: interim results of a prospective randomized trial. The Belgian Uro-Oncological Study Group. J Urol. 1995;154:429-34. 15. Petrovich Z, Lieskovsky G, Stein JP, Huberman M, Skinner DG. Comparison of surgery alone with surgery and adjuvant radiotherapy for pT3N0 prostate cancer. BJU Int. 2002;89:604-11. 16. Bolla M, van Poppel H, Collette L, van Cangh P, Vekemans K, et al. Postoperative radiotherapy after radical prostatectomy: a randomized controlled trial (EORTC trial 22911). Lancet. 2005;366:572-8. 17. Thompson IM Jr, Tangen CM, Paradelo J, Lucia MS, Miller G, Troyer D, et al. Adjuvant radiotherapy for pathologically advanced prostate cancer: a randomized clinical trial. JAMA. 2006;296:2329-35. 18. Wiegel T, Bottke D, Steiner U, Siegmann A, Golz R, Strkel S, et al. Phase III postoperative adjuvant radiotherapy after radical prostatectomy compared with radical prostatectomy alone in pT3 prostate cancer with postoperative undetectable prostate-specific antigen: ARO 96-02/AUO AP 09/95. J Clin Oncol. 2009;27:2924-30.

61

19. Thompson IM, Tangen CM, Paradelo J, Lucia MS, Miller G, Troyer D, et al. Adjuvant radiotherapy for pathological T3N0M0 prostate cancer significantly reduces risk of metastases and improves survival: long-term followup of a randomized clinical trial. J Urol.2009;181:956-62. 20. Akakura K, Isaka S, Akimoto S, Ito H, Okada K, Hachiya T, Yoshida O, Arai Y, Usami M, Kotake T, Tobisu K, Ohashi Y, Sumiyoshi Y, Kakizoe T, Shimazaki J. Long-term results of a randomized trial for the treatment of Stages B2 and C prostate cancer: radical prostatectomy versus external beam radiation therapy with a common endocrine therapy in both modalities. Urology. 1999;54:313-8. 21. Bolla M, Gonzalez D, Warde P, Dubois JB, Mirimanoff RO, Storme G, et al. Improved survival in patients with locally advanced prostate cancer treated with radiotherapy and goserelin. N Engl J Med. 1997;337:295-300.

22. Stephenson AJ, Shariat SF, Zelefsky MJ, Kattan MW, Butler EB, Teh BS, et al. Salvage radiotherapy for recurrent prostate cancer after radical prostatectomy. JAMA. 2004;291:1325-32. 23. Bolla M, Van Tienhoven G, Warde P, Dubois JB, Mirimanoff RO, Storme G, Bernier J, Kuten A, Sternberg C, Billiet I, Torecilla JL, Pfeffer R, Cutajar CL, Van der Kwast T, Collette L. External irradiation with or without long-term androgen suppression for prostate cancer with high metastatic risk: 10year results of an EORTC randomised study. Lancet Oncol. 2010;11:1066-73. 24. Messing EM, Manola J, Yao J, Kiernan M, Crawford D, Wilding G, et al. Immediate versus deferred androgen deprivation treatment in patients with node-positive prostate cancer after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy. Lancet Oncol. 2006;7:472-9.

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trataMento
de resgate aps Cirurgia e radioterapia

Introduo
Prostatectomia radical (PR) e radioterapia (RT) externa so tratamentos largamente utilizados e efetivos para cncer de prstata (CaP) localizado. A diminuio da mortalidade por CaP observada nos ltimos anos nos Estados Unidos1 tem sido atribuda ao rastreamento populacional baseado no antgeno prosttico especfico (PSA) e a terapias efetivas, como as citadas acima. Apesar dos bons resultados obtidos com ambas as tcnicas, uma significativa parcela de pacientes pode apresentar recorrncia da doena e necessitar terapias de resgate. Neste trabalho, tratamento de resgate se refere a terapia secundria com inteno curativa aps terapia primria (PR ou RT) com inteno curativa.

duas situaes. A importncia de definir RB identificar precocemente pacientes com falha teraputica e selecionar aqueles para quem terapia de salvamento possa ou deva ser indicada6 . Portanto, o estado da doena identificado por determinada definio de RB deve estar associado a desenvolvimento de metstases ou a mortalidade cncer-especfica para que seja clinicamente significativo.

Definio de recorrncia bioqumica ps-prostatectomia radical

A definio de RB mais comumente utilizada um nvel srico de antgeno prosttico especfico (PSA) > 0,2 ng/ ml, seguido de uma nova dosagem confirmatria6 . Em pacientes com RB nestes nveis aps PR, verificou-se que cerca de 1/3 apresentar metstases em mediana de 8 anos aps a deteco da RB, e cerca de 40% morrer em mediana de 5 anos aps o desenvolvimento de metstases2 (NE 2B GR B). Portanto, nem todo paciente com nveis de PSA > 0,2 ng/ml apresentar metstase ou mortalidade. Alguns autores, consequentemente, preconizam uma definio operacional de RB > 0,4 ng/ml para

Tratamento de resgate aps prostatectomia radical

Aps PR, cerca de 30% dos pacientes apresentar recorrncia bioqumica (RB)2,3,4 (NE 2B GR B). Sem tratamento, cerca de 45% destes pacientes morrer em 15 anos devido ao CaP5 (NE 2B GR B). RB pode representar recorrncia local ou sistmica da doena, sendo necessrio diferenciar as

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relato de desfechos aps PR7 (NE 2B GR B). Nveis de PSA ultrassensvel > 0,03 ng/ ml parecem identificar aqueles pacientes que apresentaro RB e, mesmo, maior taxa de mortalidade8, mas a utilidade clnica do PSA ultrassensvel ainda no est estabelecida (NE 2B GR B). Um aspecto importante relativo RB o padro de recorrncia, se local e sistmica. Infelizmente, no h uma maneira consistente de se diferenciar estes dois estados da doena. De maneira geral, nveis de PSA persistentes aps PR, alta velocidade do PSA ps-operatrio e tempos de duplicao do PSA (PSADT) curtos no ps-operatrio representam doena sistmica oculta9,10 (NE 2C GR B). O tempo decorrido desde a cirurgia at a RB e o grau de diferenciao tumoral so teis na diferenciao entre recorrncia local e sistmica10,11 (NE 2C GR B). A cintica do PSA parece ser particularmente importante, j que pacientes com PSADT > 15 meses tem baixa probabilidade de mortalidade cncer-especfica, enquanto que aqueles com PSADT < 3 meses tem curta sobrevida e maior probabilidade de doena sistmica5,12 (NE 2B GR B). At metade dos pacientes com RB pode ter inicialmente doena local ou regional, e talvez ter benefcio com radioterapia13 (NE 2C GR B). Um modelo matemtico (nomograma) que incorpora diversas variveis pr e ps-operatrias para predizer desfecho de RT de resgate ps-PR pode ser utilizado para estimar o padro da recorrncia14.

Radioterapia adjuvante imediata

Os fatores de risco para RB ps-PR so margens cirrgicas positivas, invaso de vescula seminal, escore de Gleason alto, PSA pr-operatrio alto e PSA mensurvel ps-RP2,15,16 (NE 2C GR B). Pacientes com tumores pT3 e/ou com margens cirrgicas positivas apresentam alto risco para recorrncia local. Trs estudos prospectivos e randomizados merecem meno no que se refere a RTA ps-operatria em pacientes com CaP estgio clnico < T2 e estgio patolgico T3. O estudo europeu EORTC 22911 randomizou 1005 pacientes com tumores pT3 (comprometimento capsular e/ou invaso de vesculas seminais) ou tumores com margem cirrgica positiva para observao (n=503) ou RT imediata ps-operatria (n=502), no perodo de 1992 a 200117. RT convencional de 60 Gy foi iniciada em uma mediana de 90 dias aps a cirurgia e o seguimento se deu por uma mediana de 5 anos. Sobrevida livre de progresso bioqumica e sobrevida livre de progresso clnica foram significativamente maiores no grupo irradiado (p<0,0001 e p=0,0009, respectivamente), assim como a taxa cumulativa de falha locorregional foi significativamente menor no grupo irradiado (p<0,0001). O seguimento de 5 anos no permitiu que se avaliasse o tempo para desenvolvimento de metstases ou sobrevida. O estudo americano SWOG S8794 randomizou 425 pacientes submetidos a prostatectomia radical e com estgio pT3 (extenso extracapsular, invaso de vescula seminal ou margens cirrgicas positivas) a observao (n=211) ou RT ps-operatria (n=214), entre os anos de 1988 e 199718. RT foi realizada cerca de 4 meses aps a cirurgia, numa dose de 60 a 64 Gy, na loja prosttica e tecidos paraprostticos.

Resgate ps-prostatectomia radical

As abordagens radioteraputicas locais para diminuio da probabilidade de RB ou tratamento de RB aps prostatectomia radical so radioterapia adjuvante imediata (RTA) ou radioterapia de salvamento (RTS).

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O seguimento mediano foi de 12 anos. Sobrevida livre de metstases, o desfecho primrio, foi significativamente maior no grupo submetido a RT (HR 0,71; p=0,016), assim como a sobrevida global (HR 0,72; p=0,023). O nmero de pacientes com CaP pT3 que deve ser submetido a RT para prevenir 1 morte num seguimento de 12 anos foi calculado em 9,1. Em relato prvio deste mesmo estudo, aos 10 anos de seguimento mediano, outros desfechos importantes (sobrevida livre de recorrncia bioqumica e sobrevida livre de recorrncia clnica) j se mostravam melhores no grupo irradiado, com significncia estatstica19. O estudo alemo, ARO 96-02/AUO AP 09/95, com desenho semelhante aos j citados, mas com nmero menor de pacientes (n=385) e seguimento curto (5 anos) tambm demonstrou significativo aumento da sobrevida livre de recorrncia bioqumica no grupo tratado com RT20 (NE 1B GR A). Os estudos relatados acima fornecem evidncia consistente de que RTA imediata ps-operatria aumenta a sobrevida livre de recorrncia bioqumica, a sobrevida livre de metstases e a sobrevida global de pacientes com estgio pT3 e/ou com margens cirrgicas positivas.

Radioterapia de salvamento
RTS um tratamento oferecido a pacientes com CaP clinicamente localizado e que apresentam RB aps PR. A pacientes submetidos a PR com alto risco para RB (extenso extracapsular, invaso de vescula seminal, margens cirrgicas positivas), pode ser oferecida RTA, como visto na seo anterior. No entanto, quase a metade dos pacientes com estas caractersticas no apresentar RB aos 5 anos de seguimento, como se verifica no brao controle dos estudos acima relatados21 (NE 2B GR

B). Sendo assim, boa parte destes pacientes poder ser submetida a RTA desnecessariamente. Por essa razo, uma alternativa realizar RTS naqueles pacientes que efetivamente apresentarem RB. Os resultados de RTS no controle da RB variam de 40-60%22,23,24 (NE 2B GR B). A irradiao do leito prosttico e das fossas obturadoras melhora as taxas de sucesso de RTS, quando comparada com irradiao exclusiva do leito prosttico25 (NE 2C GR B). A seleo adequada de pacientes para RTS depende do conhecimento de fatores associados a boa ou m resposta RTS. Um estudo de coorte retrospectiva com 501 pacientes submetidos RTS com seguimento de 45 meses identificou como preditores de RB e progresso metasttica os seguintes fatores: escore de Gleason 8-10, PSA pr-RTS > 2 ng/ml, margens cirrgicas negativas, invaso de vescula seminal e PSADT < 10 meses26 (NE 2B GR B). Estas variveis, alm de outras, foram posteriormente utilizadas para a construo de um nomograma para predizer a probabilidade livre de progresso bioqumica em 6 anos de pacientes candidatos a RTS15. Tal nomograma demonstrou uma boa acurcia preditiva. As variveis estatisticamente significativas utilizadas para a construo do nomograma foram PSA antes da RTS, escore de Gleason da prostatectomia, PSADT, margens cirrgicas, hormonioterapia antes ou durante a RTS, e metstase em linfonodos. As maiores taxas de sobrevida foram observadas no grupo que recebeu RTS com nveis de PSA pr-RTS < 0,5 ng/ml. As taxas neste grupo foram semelhantes aos resultados de RTA nos estudos SWOG S8794 e EORTC 22911, citados anteriormente. O desempenho do nomograma foi superior a outros modelos publicados baseados no PSADT, intervalo livre de doena, e/ou escore de

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Gleason2,5. O nomograma foi externamente validado em outra base de dados e constitui um importante instrumento para a seleo de pacientes para RTS27 (NE 2B GR B). RTS uma alternativa adequada de tratamento de resgate, quando administrada precocemente a pacientes com RB aps PR.

Tratamento de resgate aps radioterapia e braquiterapia

Apesar de no haver estudos randomizados e prospectivos que comparem os resultados de RT e PR, RT externa uma forma efetiva de tratamento para CaP localizado, especialmente quando maiores doses de irradiao so administradas 28,29 (NE 2B GR B). Radioterapia conformal tridimensional (3D-CRT) o padro de tratamento radioterpico para CaP, embora novas tecnologias, como a radioterapia de intensidade modulada (IMRT), venham sendo progressivamente incorporadas 3D-CRT, o que possibilita a administrao de maiores doses de irradiao. As taxas de RB aps RT externa podem chegar a 40%30 (NE 2B GR B). No que se refere braquiterapia (BT), RB pode ocorrer em cerca de 20 a 50% dos casos31 (NE 2B GR B).

Definio de recorrncia bioqumica ps-radioterapia

A definio de RB ps-RT, proposta por um painel de consenso da American Society of Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO) em 1996, de 3 elevaes consecutivas dos nveis de PSA, com a data da recorrncia calculada no ponto mdio entre o ltimo PSA estvel e o primeiro PSA em elevao32. Em 2005, uma conferncia de consenso, reunindo a ASTRO e o Radiation Therapy Oncology Group (RTOG), props a definio de aumento > 2 ng/ml acima do nadir do PSA aps RT externa com ou sem

terapia hormonal, sendo a data da recorrncia aquela do exame que identificou o aumento33. O mesmo consenso recomendou que a definio original da ASTRO fosse usada somente para RT realizada na ausncia de terapia hormonal33. Cerca de metade dos pacientes submetidos a RT poder ter progresso da doena em 10 anos aps o tratamento e 20 a 50% dos pacientes que apresentam RB desenvolvero metstases de em 5 e 10 anos aps a deteco de RB34 (NE 2B GR B). Ademais, 15% apresentar mortalidade cncer-especfica em uma mediana de 7 anos aps a RB35 (NE 2C GR B). No contexto de RB aps RT, a cintica do PSA tambm auxilia na determinao de recorrncia local ou sistmica. PSADT curto est significativamente associado a risco maior de progresso metasttica, mortalidade cncer-especfica, e menor sobrevida global, especialmente na RB com PSADT < 3 meses12,36,37 (NE 2B GR B). PSADT curto sugere, portanto, recorrncia sistmica e no local. No h necessidade de se realizar bipsia prosttica para confirmao de recorrncia local. No entanto, recomenda-se sua realizao em pacientes candidatos a tratamento de resgate aps RT. A bipsia no deve ser realizada antes de 2 anos aps a RT, j que 1/3 de bipsias positivas aos 12 meses aps a RT se convertero em bipsias negativas aos 24 a 30 meses38 (NE 2B GR B).

Resgate ps-radioterapia
Algumas modalidades de tratamento de resgate podem ser oferecidas na falha do tratamento radioterpico, tais como, braquiterapia de salvamento (aps RT externa), terapias minimamente invasivas (crioablao e ultrassom focado da alta

66

intensidade), e prostatectomia radical de salvamento (PRS). A ltima modalidade de resgate ser abordada neste trabalho. PRS tradicionalmente associada a maus resultados funcionais e oncolgicos. Resultados mais animadores tem sido relatados em sries mais recentes, apesar de que a PRS continua sendo uma cirurgia tecnicamente desafiadora. Cerca de 1/3 a metade dos pacientes submetidos a PRS apresenta complicaes clnicas e cirrgicas, dentre elas, infeco urinria, esclerose de colo vesical, reteno urinria, fstula urinria, abscesso e leso de reto39 (NE 2C GR B). O perfil da doena em pacientes submetidos a PRS est mudando na era PSA, com diminuio dos nveis mdios de PSA pr-PRS e aumento da proporo de pacientes com doena localizada40. Este fato pode favorecer os resultados oncolgicos, j que a sobrevida livre de progresso da doena em 5 anos para pacientes com PSA < 10 ng/ml e/ou doena confinada ao rgo (pT2) em torno de 60-80%, o que sugere que o tratamento de resgate deve ser implementado precocemente aps deteco da RB40,41 (NE 2B GR B). Escore de Gleason > 7 tem impacto negativo na sobrevida livre de doena e na sobrevida cncer-especfica40,42 (NE 2B GR B). As taxas de continncia observadas aps PRS nas maiores sries contemporneas situam-se

em torno de 50%40,41 (NE 2B GR B). Apesar de contemporneas, parte dos pacientes tratados nestas sries provem da era pr-PSA e o tratamento radioterpico no envolvia as modernas tcnicas atualmente utilizadas. Uma srie recente de casos de PRS realizada em 55 pacientes entre 2004 e 2008, aps RT com tcnicas modernas, demonstrou resultados oncolgicos e funcionais bastante satisfatrios43. Doena rgo-confinada foi encontrada em 73% dos pacientes e margens cirrgicas positivas somente em 11%. Houve 2 casos de leso de reto e esclerose do colo vesical ocorreu em 11% dos casos. A taxa de continncia urinria foi de 80% em um ano. Os resultados atuais de PRS podem ser melhores do que os observados em sries pregressas, devido ao uso de tcnicas radioterpicas mais avanadas no tratamento primrio e ao tratamento mais precoce das RB ps-RT. Apesar de ainda estar associada a complicaes cirrgicas, PRS um tratamento de resgate que proporciona resultados oncolgicos e funcionais satisfatrios a um grupo selecionado de pacientes, caracterizado por expectativa de vida > 10 anos, CaP de baixo risco pr-RT, doena confinada prstata (< cT2), PSA pr-PRS < 10 ng/ml, escore de Gleason < 7, intervalo longo at RB, PSADT > 12 meses40,41,42,44 (NE 2B GR B).

Recomendaes
RB ps-PR definida como PSA > 0,2 ng/ml RB ps-PR e ps-RT com PSADT < 3 meses est associada a sobrevida mais curta e recorrncia sistmica RT adjuvante imediata ps-PR em pacientes pT3N0 e/ou com margens positivas melhora sobrevida global, sobrevida livre de RB e sobrevida livre de progresso clnica RT de salvamento ps-PR em pacientes pT3N0 e/ou com margens cirrgica positivas alternativa a RT adjuvante imediata ps-PR, especialmente se realizada em pacientes com nveis de PSA < 0,5 ng/ml NE 2B GR B NE 2B GR B NE 1B GR A

NE 2B GR B

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RB ps-RT ou BT definida como aumento > 2 ng/ml acima do nadir com ou sem tratamento hormonal (RTOG-ASTRO). A definio de 3 elevaes consecutivas do PSA (ASTRO) pode ser utilizada para estudos de RT sem uso de terapia hormonal RB ps-RT em CaP com PSADT < 3 meses est associada a sobrevida mais curta e recorrncia sistmica PR de salvamento est associada a maior incidncia de complicaes cirrgicas e resultados funcionais e oncolgicos reservados PR de salvamento apresenta resultados funcionais e oncolgicos satisfatrios em pacientes com expectativa longa de vida, doena confinada, baixo PSA pr-op, PSADT longo, e escore de Gleason < 7

Consenso

NE 2B GR B NE 2B GR B

NE 2B GR B

Referncias
1. Jemal A, Siegel R, Xu J, Ward E. Cancer statistics, 2010. CA Cancer J Clin. 2010;60:277-300. 2. Pound CR, Partin AW, Eisenberger MA, Chan DW, Pearson JD, Walsh PC. Natural history of progression after PSA elevation following radical prostatectomy. JAMA. 1999;281:1591-7. 3. Amling CL, Blute ML, Bergstralh EJ, Seay TM, Slezak J, Zincke H. Long-term hazard of progression after radical prostatectomy for clinically localized prostate cancer: continued risk of biochemical failure after 5 years. J Urol. 2000;164:101-5. 4. Han M, Partin AW, Zahurak M, Piantadosi S, Epstein JI, Walsh PC. Biochemical (prostate specific antigen) recurrence probability following radical prostatectomy for clinically localized prostate cancer. J Urol. 2003;169:517-23. 5. Freedland SJ, Humphreys EB, Mangold LA, Eisenberger M, Dorey FJ, Walsh PC, et al. Risk of prostate cancer-specific mortality following biochemical recurrence after radical prostatectomy. JAMA. 2005;294:433-9. 6. Cookson MS, Aus G, Burnett AL, CanbyHagino ED, DAmico AV, Dmochowski RR, et al. Variation in the definition of biochemical recurrence in patients treated for localized prostate cancer: the American Urological Association Prostate Guidelines for Localized Prostate Cancer Update Panel report and recommendations for

a standard in the reporting of surgical outcomes. J Urol. 2007;177:540-5. 7. Stephenson AJ, Kattan MW, Eastham JA, Dotan ZA, Bianco FJ Jr, Lilja H, et al. Defining biochemical recurrence of prostate cancer after radical prostatectomy: a proposal for a standardized definition. J Clin Oncol. 2006;24:3973-8. 8. Moreira DM, Presti JC Jr, Aronson WJ, Terris MK, Kane CJ, Amling CL, et al. Natural history of persistently elevated prostate specific antigen after radical prostatectomy: results from the SEARCH database. J Urol. 2009;182:2250-5. 9. Lange PH, Ercole CJ, Lightner DJ, Fraley EE, Vessella R. The value of serum prostate specific antigen determinations before and after radical prostatectomy. J Urol. 1989;141:873-9. 10. Trapasso JG, deKernion JB, Smith RB, Dorey F . The incidence and significance of detectable levels of serum prostate specific antigen after radical prostatectomy. J Urol. 1994;152:1821-5. 11. Partin AW, Pearson JD, Landis PK, Carter HB, Pound CR, Clemens JQ, et al. Evaluation of serum prostate-specific antigen velocity after radical prostatectomy to distinguish local recurrence from distant metastases. Urology. 1994;43:649-59. 12. DAmico AV, Moul JW, Carroll PR, Sun L, Lubeck D, Chen MH. Surrogate end point for prostate cancer-specific mortality after radical prostatectomy or radiation therapy. J Natl Cancer Inst. 2003;95:1376-83.

68

13. Stephenson AJ, Slawin KM. The value of radiotherapy in treating recurrent prostate cancer after radical prostatectomy. Nat Clin Pract Urol. 2004;1:90-6. 14. Stephenson AJ, Scardino PT, Kattan MW, Pisansky TM, Slawin KM, Klein EA, et al. Predicting the outcome of salvage radiation therapy for recurrent prostate cancer after radical prostatectomy. J Clin Oncol. 2007;25:2035-41. 15. Carver BS, Bianco FJ Jr, Scardino PT, Eastham JA. Long-term outcome following radical prostatectomy in men with clinical stage T3 prostate cancer. J Urol. 2006;176:564-8. 16. Hayes SB, Pollack A. Parameters for treatment decisions for salvage radiation therapy. J Clin Oncol. 2005;23:8204-11. 17. Bolla M, van Poppel H, Collette L, van Cangh P Vekemans K, Da Pozzo L, et al. Postoperative , radiotherapy after radical prostatectomy: a randomized controlled trial (EORTC trial 22911). Lancet. 2005;366:572-8. 18. Thompson IM, Tangen CM, Paradelo J, Lucia MS, Miller G, Troyer D, et al. Adjuvant radiotherapy for pathological T3N0M0 prostate cancer significantly reduces risk of metastases and improves survival: long-term followup of a randomized clinical trial. J Urol. 2009;181:956-62. 19. Thompson IM Jr, Tangen CM, Paradelo J, Lucia MS, Miller G, Troyer D, et al. Adjuvant radiotherapy for pathologically advanced prostate cancer: a randomized clinical trial. JAMA. 2006;296:2329-35. 20. Wiegel T, Bottke D, Steiner U, Siegmann A, Golz R, Strkel S, et al. Phase III postoperative adjuvant radiotherapy after radical prostatectomy compared with radical prostatectomy alone in pT3 prostate cancer with postoperative undetectable prostate-specific antigen: ARO 96-02/AUO AP 09/95. J Clin Oncol. 2009;27:2924-30. 21. Cremers RG, van Lin EN, Gerrits WL, van Tol-

Geerdink JJ, Kiemeney LA, Vergunst H, et al. Efficacy and tolerance of salvage radiotherapy after radical prostatectomy, with emphasis on high-risk patients suited for adjuvant radiotherapy. Radiother Oncol. 2010;97:467-73. 22. Taylor N, Kelly JF Kuban DA, Babaian , RJ, Pisters LL, Pollack A. Adjuvant and salvage radiotherapy after radical prostatectomy for prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003;56:755-63. 23. Pazona JF Han M, Hawkins SA, Roehl KA, , Catalona WJ. Salvage radiation therapy for prostate specific antigen progression following radical prostatectomy: 10-year outcome estimates. J Urol. 2005;174:1282-6. 24. Cheung R, Kamat AM, de Crevoisier R, Allen PK, Lee AK, Tucker SL, et al. Outcome of salvage radiotherapy for biochemical failure after radical prostatectomy with or without hormonal therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005;63:134-40. 25. Kim BS, Lashkari A, Vongtama R, Lee SP , Parker RG. Effect of pelvic lymph node irradiation in salvage therapy for patients with prostate cancer with a biochemical relapse following radical prostatectomy. Clin Prostate Cancer. 2004;3:93-7. 26. Stephenson AJ, Shariat SF Zelefsky MJ, , Kattan MW, Butler EB, Teh BS, et al. Salvage radiotherapy for recurrent prostate cancer after radical prostatectomy. JAMA. 2004;291:1325-32. 27. Moreira DM, Jayachandran J, Presti JC Jr, Aronson WJ, Terris MK, Kane CJ, et al. Validation of a nomogram to predict disease progression following salvage radiotherapy after radical prostatectomy: results from the SEARCH database. BJU Int. 2009;104:1452-6. 28. Zietman AL, DeSilvio ML, Slater JD, Rossi CJ Jr, Miller DW, Adams JA, et al. Comparison of conventional-dose vs high-dose conformal radiation therapy in clinically localized adenocarcinoma of the prostate: a randomized controlled trial. JAMA. 2005;294:1233-9.

69

29. Kuban DA, Tucker SL, Dong L, Starkschall G, Huang EH, Cheung MR, et al. Long-term results of the M. D. Anderson randomized dose-escalation trial for prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008;70:67-74. 30. Roberts WB, Han M. Clinical significance and treatment of biochemical recurrence after definitive therapy for localized prostate cancer. Surg Oncol. 2009;18:268-74. 31. Zelefsky MJ, Kuban DA, Levy LB, Potters L, Beyer DC, Blasko JC, et al. Multiinstitutional analysis of long-term outcome for stages T1-T2 prostate cancer treated with permanent seed implantation. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007;67:327-33. 32. Consensus statement: guidelines for PSA following radiation therapy. American Society for Therapeutic Radiology and Oncology Consensus Panel. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1997;37:1035-41. 33. Roach M 3rd, Hanks G, Thames H Jr, Schellhammer P Shipley WU, Sokol GH, et , al. Defining biochemical failure following radiotherapy with or without hormonal therapy in men with clinically localized prostate cancer: recommendations of the RTOGASTRO Phoenix Consensus Conference. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006;65:965-74. 34. Kuban DA, Thames HD, Levy LB, Horwitz EM, Kupelian PA, Martinez AA,et al. Long-term multi-institutional analysis of stage T1-T2 prostate cancer treated with radiotherapy in the PSA era. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003;57:915-28. 35. Sandler HM, Dunn RL, McLaughlin PW, Hayman JA, Sullivan MA, Taylor JM. Overall survival after prostate-specific-antigen-detected recurrence following conformal radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2000;48:629-33. 36. Zagars GK, Pollack A. Kinetics of serum prostate-specific antigen after external beam radiation for clinically localized prostate cancer. Radiother Oncol. 1997;44:213-21.

37. Lee AK, Levy LB, Cheung R, Kuban D. Prostate-specific antigen doubling time predicts clinical outcome and survival in prostate cancer patients treated with combined radiation and hormone therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005;63:456-62. 38. Crook J, Malone S, Perry G, Bahadur Y, Robertson S, Abdolell M. Postradiotherapy prostate biopsies: what do they really mean? Results for 498 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2000;48:355-67. 39. Gotto GT, Yunis LH, Vora K, Eastham JA, Scardino PT, Rabbani F. Impact of prior prostate radiation on complications after radical prostatectomy. J Urol. 2010;184:136-42. 40. Bianco FJ Jr, Scardino PT, Stephenson AJ, Diblasio CJ, Fearn PA, Eastham JA. Long-term oncologic results of salvage radical prostatectomy for locally recurrent prostate cancer after radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005;62:448-53. 41. Sanderson KM, Penson DF, Cai J, Groshen S, Stein JP Lieskovsky G, et al. Salvage , radical prostatectomy: quality of life outcomes and long-term oncological control of radiorecurrent prostate cancer. J Urol. 2006;176:2025-32. 42. Ward JF, Sebo TJ, Blute ML, Zincke H. Salvage surgery for radiorecurrent prostate cancer: contemporary outcomes. J Urol. 2005;173:1156-60. 43. Heidenreich A, Richter S, Thuer D, Pfister D. Prognostic parameters, complications, and oncologic and functional outcome of salvage radical prostatectomy for locally recurrent prostate cancer after 21st-century radiotherapy. Eur Urol. 2010;57:437-43. 44. Nguyen PL, DAmico AV, Lee AK, Suh WW. Patient selection, cancer control, and complications after salvage local therapy for postradiation prostate-specific antigen failure: a systematic review of the literature. Cancer. 2007;110:1417-28.

70

observao vigilante

Introduo
O cncer de prstata (CaP) representa 25% de todos os cnceres do sexo masculino e teve sua incidncia aumentada progressivamente numa velocidade de 2% ao ano de 1995 a 2001, decorrente do uso do rastreamento do CaP atraves da dosagem do antgeno prosttico especfico (PSA) e do toque retal (TR)1,2. Atualmente, 15-20% dos homens tero o diagnstico de CaP ao longo de suas vidas, entretanto apenas 3% destes iro morrer da neoplasia3. Atualmente, 90% dos homens com CaP de baixo risco so tratados com cirurgia ou radioterapia expondo-os aos potenciais riscos e efeitos adversos desses tratamentos, sendo os mais importantes a incontinncia urinria e a disfuno ertil4 (NE 2C GR B). Devido a uma grande disparidade entre a alta incidncia de CaP e sua baixa mortalidade, alm da grande proporo de doena de baixo risco diagnosticada em pacientes que poderiam no necessitar de tratamentos agressivos (chamados tumores indolentes), foram propostos tratamentos observacionais para estes casos. Entretanto alguns destes pacientes,

podero se beneficiar da terapia definitiva (prostatectomia radical ou radioterapia), sendo principalmente aqueles que apresentem perspectiva de sobrevida longa. A vigilncia ativa tem o princpio de reduzir as complicaes relacionadas ao tratamento definitivo para os pacientes que no apresentarem progresso da doena, alm de poder tratar aqueles que apresentarem sinais de progresso sem perder a janela de cura. Os fatores que influenciam na deciso da escolha do tratamento do CaP so: Expectativa de vida do paciente; Status de sade / comorbidades; Efeitos colaterais potenciais do tratamento; Caractersticas da neoplasia (PSA, escore de Gleason, estdio clnico); Preferncia do paciente.

O objetivo da observao ativa selecionar pacientes de baixo risco ou doena favorvel, que no tenham longa expectativa de vida e acompanh-los ativamente (PSA, TR e bipsias seriadas). Caso seja identificado qualquer sinal de progresso do tumor (elevao
71

do padro de Gleason, maior nmero de fragmentos positivos na bipsia ou alterao na cintica do PSA), estaria indicada terapia definitiva. Alguns estudos avaliaram os resultados de pacientes com tumores de baixo risco acompanhados a longo prazo. Klotz et al avaliou 453 pacientes com CaP de baixo risco (cT1c-cT2a; Gleason < 6; e PSA < 10) ao longo de 8,2 anos obtendo sobrevida cncer especfica de 99%, com necessidade de tratamento definitivo em 35% dos pacientes, sendo que a maioria por opo do paciente pela ansiedade de saber ser portador de um cncer5 (NE 1B GR A). A observao ativa oferece boa qualidade de vida e altas taxas de sobrevida cncer especfica em 10 anos, similares as oferecidas pela prostatectomia radical ou radioterapia e, portanto, uma boa opo para pacientes com tumores de baixo risco e com expectativa de vida < 10 anos6,7. O paciente em observao deve saber que o PSA pode se elevar, que o tumor pode aumentar em volume ou tornar-se mais agressivo sendo o objetivo do acompanhamento identificar estes fatores a fim de diferenciar os tumores com comportamento mais agressivo daqueles indolentes propiciando a indicao da teraputica mais a adequada no momento correto (individualizando cada caso).
Protocolo de Observao Ativa8 (NE 1B GR A)
PSA de 6/6 meses; Toque retal (TR) de 6/6 meses; Bipsia de prstata aps 6 meses da bipsia inicial se < 10 fragmentos ou aps 18 meses se > 10 fragmentos;

Bipsia de prstata a cada 1 2 anos ou antecipada se sinais de progresso;

Fatores que indicam progresso so CaP durante a observao ativa8 (NE 1B GR A)

Duplicao do PSA (TDPSA) < 2 anos ou velocidade do PSA > 0,75 ao ano; Toque retal com aumento de tumor ou nova leso palpvel Bipsia com presena de grau 4 ou 5 no Gleason, mais de 1/3 de fragmentos positivos ou >50% de um nico fragmento.

Atualmente ainda no temos critrios confiveis para avaliar antes do tratamento qual ser o comportamento biolgico daquele tumor, se indolente ou agressivo, como demonstrou Thaxton et al9, quando avaliou os resultados anatomopatolgicos de uma srie de pacientes candidatos a observao ativa submetidos a prostatectomia radical tendo encontrado 4% de Gleason 8-10; 19% de margem positiva; 18% de extenso extra-capsular; 5% de infiltrao de vesculas seminais; 1% de linfonodos acometidos; e a taxa de recorrncia bioqumica em 5 anos foi de 16%. Esses resultados demonstram os elevados ndices de erros ao estadiarmos clinicamente nossos pacientes e classific-los nos grupos de risco, o que torna inseguro indicar observao vigilante para os pacientes avaliados como baixo risco. Duffield et al10 avaliaram 48 de 470 pacientes submetidos a observao ativa, que apresentaram sinais de progresso e foram em seguida submetidos a prostatectomia radical. Em 71%
72

(34/48) encontrou-se pelo menos um dos seguintes achados patolgicos: extenso extra-prosttica ou padro 4 de Gleason ou volume tumoral > 1cm3. Esse mesmo autor ressaltou a importncia de realizar bipsias seriadas extendidas e que incluam a zona anterior/zona de transio para minimizar erros de amostragem, j que essa regio tambm pode abrigar reas de carcinoma que so dificilmente avaliadas com TR ou exame de imagem. Por outro lado, mesmo com progresso avaliada pela nova bipsia durante a observao ativa, a maioria dos tumores ainda so rgo-confinados, o Gleason 6, com margens negativas e pequeno volume tumoral, alm do que 27% so potencialmente insignificantes10. So necessrios protocolos de mais longo prazo para comparar a eficcia da observao ativa com a interveno imediata para podermos predizer com mais certeza o grupo de pacientes que realmente se beneficiar do adiamento do tratamento definitivo.
Referncias
1. Jemal A, Siegel R, Xu J, Ward E. Cancer statistics, 2010. CA Cancer J Clin. 2010;60:277-300. 2. Cooperberg MR, Lubeck DP, Meng MV, Mehta SS, Carroll PR. The changing face of low-risk prostate cancer: trends in clinical presentation and primary management. J Clin Oncol. 2004;22:2141-9. 3. Jermal, A., Siegel, R., Ward, E, Murray, T., Xu, J., Smigal, C. et al. Cancer Statistics, 2006. CA Cancer J Clin, 56:106, 2006; 4. Mazzucchelli R, Nesseris I, Cheng L, Lopez-Beltran A, Montironi R, Scarpelli M. Active surveillance for low-risk prostate

As vantagens da observao ativa so:

Evitar tratamento desnecessrio Evitar sequelas do tratamento Melhorar a qualidade de vida (QoL)

As desvantagens do tratamento observacional so:

Perda da janela de cura do paciente Risco de progresso/metstases Terapia adiada pode piorar sequelas Cirurgia com preservao de nervos mais difcil Exames mdicos/bipsias de prstata frequentes Incerteza da histria natural do CaP Ansiedade do paciente.

Recomendaces:
Na vigilncia ativa, na qual o paciente deve ser monitorado periodicamente em pacientes com PSA < 10ng/ml < 3 fragmentos com cncer, ausncia de grau 4 ou 5 de Gleason com PSA, TR e bipsias de prstata para avaliar progresso da doena. Caso esta ocorra, deve ser institudo o tratamento definitivo (prostatectomia radical ou radioterapia) (NE 1B GR A).
cancer. Anticancer Res. 2010;30:3683-92. 5. Sugimoto M, Shiraishi T, Tsunemori H, Demura T, Saito Y, Kamoto T, Kakehi Y. Pathological findings at radical prostatectomy in Japanese prospective active surveillance cohort. Jpn J Clin Oncol. 2010;40:973-9. 6. Choo R, Klotz L, Danjoux C, Morton GC, DeBoer G, Szumacher E, Fleshner N, Bunting P, Hruby G. Feasibility study: watchful waiting for localized low to intermediate grade prostate carcinoma with selective delayed intervention based on prostate specific antigen, histological and/or clinical progression. J Urol. 2002;167:1664-9.

73

7. Fleming C, Wasson JH, Albertsen PC, Barry MJ, Wennberg JE. A decision analysis of alternative treatment strategies for clinically localized prostate cancer. Prostate Patient Outcomes Research Team. JAMA. 1993;269:2650-8. 8. DallEra MA, Carroll PR. Outcomes and follow-up strategies for patients on active surveillance. Curr Opin Urol. 2009;19:258-62.

9. Thaxton CS, Loeb S, Roehl KA, Kan D, Catalona WJ. Treatment outcomes of radical prostatectomy in potential candidates for 3 published active surveillance protocols. Urology. 2010;75:414-8. 10. Duffield AS, Lee TK, Miyamoto H, Carter HB, Epstein JI. Radical prostatectomy findings in patients in whom active surveillance of prostate cancer fails. J Urol. 2009;182:2274-8.

74

trataMento do CnCer
de prstata MetasttiCo

Introduo
Desde estudos fundamentais Huggins e Hodges, estratgias de andrgeno-supresso, se tornaram a base do tratamento do CaP avanado1,2. As clulas da prstata so fisiologicamente dependentes de andrgenos para estimular seu crescimento, funo e proliferao. A testosterona, embora no seja tumorognica, essencial para o crescimento e perpetuao das clulas tumorais3, sendo sua secreo regulada pelo eixo hipotlamo-hipfisrio. Se as clulas da prstata so privadas da estimulao andrognica, sofrem apoptose (morte celular programada). Qualquer tratamento que resulta, em ltima anlise, da supresso da atividade andrognica referido como bloqueio hormonal (BH). Mesmo que o tratamento hormonal efetivamente atenue os sintomas da doena avanada, no h provas conclusivas at o momento que isso prolongue a vida. Sendo assim, o tratamento visa melhorar a sobrevida e a qualidade de vida.

tratamento, utilizando-se a orquiectomia ou castrao farmacolgica com anlogo do LH-RH ou estrogeno4,5 (NE 1B GR B). 2. Bloqueio andrognico mximo Em pacientes submetidos a bloqueio hormonal com monoterapia (castrao qumica ou cirrgica) que apresentam progresso da doena a adio de antiandrgenos no esteroidais tem sido utilizada, com queda do PSA em 45% a 67% dos casos e tempo mdio de resposta de seis meses. Entretanto no est claro se h aumento global da sobrevida6,7 (NE 1A GR B). O Bloqueio Andrognico Maximo (BAM) no interfere na sobrevida em um ou dois anos, porm proporciona pequeno aumento (23%) na sobrevida em cinco anos, havendo a necessidade de tratar 21 pacientes para beneficiar um 8,9,10 (NE 1A GR A). Tal benefcio ocorre custa de maior toxicidade, incidncia de efeitos adversos e custos. Os efeitos colaterais mais significativos com a adio dos antiandrgenos foram: ginecomastia, algia mamria, disfunes hepticas e gastrointestinais, e alteraes psicolgicas, interferindo com a qualidade de vida10 (NE 1A GR A).

Estratgias no bloqueio hormonal

1. Bloqueio hormonal com monoterapia Considerado como manobra inicial de

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3. Bloqueio hormonal intermitente O Bloqueio Hormonal Intermitente (BHI) apresenta como vantagens a melhora da qualidade de vida e atividade sexual do pacientes tratados com castrao hormonal. Alm disso, implica em diminuio de custos relacionados ao tratamento11 (NE 1A GR A). Para o BHI preconiza-se, aps o incio da hormonioterapia com anlogos LHRH, sua manuteno at que o PSA atinja nveis preferencialmente indetectveis, nadir < 4ng/ml ou diminuio de 80% do valor inicial do PSA, (mantido por seis a nove meses). Aps a suspenso do tratamento, o seguimento feito com a dosagem do PSA, sendo o bloqueio hormonal reinstitudo quando o PSA mostrar elevao significativa. Esses valores so controversos, desde aumento de 50% do valor inicial at valores absolutos maiores de 5 ng/ml a 10 ng/ ml. Outro critrio a evidncia clnica de progresso tumoral12. Destaca-se que a doena permanece responsiva ao manuseio hormonal na maioria dos casos, embora os intervalos necessrios para que se restabelea o tratamento diminuam a cada ciclo subsequente13 . A intermitncia apresenta melhor qualidade de vida, com resultados oncolgicos no inferiores ao bloqueio continuo14 (NE 2A GR B). 4. Bloqueio Imediato vs. tardio Excetuando-se os tumores metastticos sintomticos, no existe consenso sobre o melhor momento do incio da terapia hormonal. Alguns autores mostraram maior benefcio do tratamento imediato em relao ao tardio, ou seja, quando do surgimento de sintomas ou elevao significativa do PSA. O estudo mais importante foi o

EORTC-30846 que mostrou ganho significativo de sobrevida nos pacientes com linfonodos positivos submetidos hormonioterapia adjuvante ps prostatectomia radical, comparados queles com incio do tratamento aps elevao do PSA. A sobrevida especfica de dez anos foi de 95,7% vs. 69,2% e os ndices de progresso neste perodo foram de 75% vs. 28,8%15 (NE 1B GR A). Outros estudos, inclusive de metanlises, tambm demonstraram vantagem na sobrevida global para pacientes que receberam hormonioterapia imediata16. 5. Anlogo LHRH vs, orquiectomia Existem pelo menos quatro estudos compreendendo sete publicaes com um total de 1.149 pacientes, comparando goserelina e orquiectomia. No se observou diferena estatstica na comparao dos dois grupos quanto resposta teraputica e a sobrevida global17-20 (NE 1B GR A). recomendado a utilizao de antiandrognico administrado por 5 a 7 dias antes e durante as trs primeiras semanas aps o inicio do uso do LHRH, nos casos de risco: reteno urinria e compresso medular. 6. Antiandrgenos vs. castrao O uso de antiandrgenos no-hormonais como monoterapia apresenta maiores ndices de manuteno de libido, potncia sexual, capacidade fsica, densidade mineral ssea e menor ndice de fogachos comparados ao uso de castrao (cirrgica ou hormonal)21,22 (NE 1B GR A). Em reviso sistemtica com metanlise avaliando o uso de antiandrgenos no esteroidais com castrao qumica, o estudo concluiu que os pacientes submetidos unicamente aos antiandrgenos apresentam sobrevida discretamente inferior, no

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sendo esta opo teraputica recomendada na maioria dos casos de tratamento hormonal de 1 linha23,24 (NE 1B GR A). Em casos selecionados a monoterapia com antiandrgenos pode ser considerada, visando preservar a qualidade de vida23,24 (NE 1B GR A). No existem estudos comparativos quanto melhor dosagem entre bicalutamida, flutamida e nilutamida.

paliativo na diminuio da dor e melhora da qualidade de vida29,30 (NE 2C GR B). 3. Castrao secundria Os casos selecionados onde foi utilizada monoterapia com antiandrgenos podem beneficiar-se com a castrao secundria (qumica ou cirrgica). A resposta varia de 25% a 69%30 (NE 2C GR B). 4. Estrognio O uso de estrognio via oral (doses de 1 e 3mg / dia) continua sendo uma opo de segunda linha em pacientes com CaP metasttico, devido a sua toxicidade, produzindo respostas bioqumicas e melhora da dor em 25% a 67% dos pacientes31. Os principais efeitos colaterais do uso do estrgeno so as complicaes cardiovasculares e tromboemblicas o que limita seu uso como primeira linha4 (NE 1B GR A). 5. Cetoconazol Estudos randomizados mostraram queda significativa do PSA em 32% dos pacientes tratados com cetoconazol. As respostas clnicas parecem ser melhores quando o cetoconazol utilizado concomitantemente retirada dos antiandrgenos32 (NE 2C GR B). A toxicidade da droga nas doses habituais (400mg/3x/dia) muito alta, limitando seu uso. Existem indcios de que doses menores possam tambm ser efetivas (200mg/3x/dia ou 300mg/3x/dia associadas hidrocortisona)33. 6. Glicocorticides Os corticides apresentam baixo custo, so bem tolerados e tem respostas objetivas em 16% a 34% dos pacientes, porm so de curta durao. Esto indicados aps falha das manipulaes hormonais secundrias

Tratamento de 2 linha
Com o bloqueio hormonal de segunda linha a melhora sintomtica e queda do PSA podem ser observadas em 20% a 80% dos casos, com uma durao da resposta de 2 6 meses25 (NE 1B GR A). No entanto nenhum estudo demonstrou benefcio na sobrevida com o uso desses tratamentos, os quais podem ser caros e tambm txicos, com potencial efeito negativo na qualidade de vida; particularmente nos pacientes assintomticos ou oligossintomticos26. Recomenda-se que continue a supresso andrognica medicamentosa nos pacientes que no foram submetidos a orquiectomia27,28 (NE 1B GR A). 1. Suspenso de antiandrgenos Nos pacientes em tratamento com bloqueio andrognico mximo (BAM) e progresso bioqumica, a suspenso do antiandrgeno promove resposta clnica (queda do PSA acima de 50%), em cerca de 20% a 30% dos casos. A durao mdia do efeito foi de trs a cinco meses, podendo durar at dois anos. No existem fatores conhecidos que prevejam quais pacientes iro responder a esta estratgia teraputica. 2. Troca de antiandrgenos A troca dos antiandrgenos pode levar a resposta bioqumica (queda do PSA) em 20% a 43% dos pacientes, com efeito

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Tabela 1. Esquemas Teraputicos mais utilizados

Agente Produto Goserelina Anlogos LHRH leuprolida buserelina Antiandrgenos de ao central Antiandrgenos perifricos Ciproterona Flutamida nilutamida bicalutamida Dose 3,6 mg/28 dias 10,8 mg/3 meses 7,5 mg/28 dias 6,6 mg/60 dias 200 a 300 mg/dia 750 mg/dia 150 mg/dia 50 mg/dia 150 mg/dia Principais efeitos colaterais Impotncia, osteoporose, aumento de peso, ondas de calor Ginecomastia, impotncia, fenmenos tromboemblicos Ginecomastia, diarria, hepatoxicidade, pneumonia intersticial Ginecomastia, impotncia, osteoporose, fenmenos tromboemblicos, ondas de calor Dispnia, nusea Reteno hidrossalina, edema agudo do pulmo, ginecomastia, impotncia, fenmenos tromboemblicos

Estrgeno

Dietilestibestrol

1-3 mg/dia

Bloqueio adrenal

Cetoconazol

400 mg 2 a 3 X/dia

Estrgeno EV

Estrgeno EV

1200 mg EV/dia 2X por semana

com antiandrgenos e devem ser associados quimioterapia, j que os resultados so melhores nessa situao34,35,36 (NE 1B GR A).

Quimioterapia na doena hormonio-refratria

Na dcada de 1990 foram realizados estudos randomizados com uso de mitoxantrona combinada com outros agentes, principalmente com a prednisona, que demonstraram melhora de qualidade de vida, porm sem efeito na sobrevida global34,35 (NE 1B GR A). Atualmente o campo da Oncologia Clnica vem mostrando resultados bem mais animadores no tratamento do CaP refratrio a terapia hormonal, principalmente com o uso dos taxanes (docetaxel e cabazitaxel) e o crescente desenvolvimento das vacinas.

1. Docetaxel Dois estudos randomizados, compararam a eficcia do docetaxel em relao mitoxantrona em pacientes com CaP metasttico hormnio-independente. O estudo SWOG 9916 comparou docetaxel + estramustine vs mitoxantrona+prednisona. A sobrevida mediana no brao docetaxel + estramustine foi de 17 meses versus 15,6 meses para o brao da prednisona. J o estudo TAX 327 comparou dois esquemas de uso de docetaxel (semanalmente e a cada trs semanas) vs mitoxantrona + prednisona. A sobrevida mediana do brao de docetaxel a cada trs semanas foi de 19,2 meses vs 16,3 meses para o brao da mitoxantrona (p=009). Pela primeira vez

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houve demonstrao de ganho de sobrevida com o brao usando docetaxel nesses pacientes. Com isso, regimes baseados no uso de docetaxel so considerados atualmente como de 1 linha no tratamento dos tumores de prstata hormnio-refratrios36,38,39 (NE 1B GR A). 2. Cabazitaxel Em pacientes com falha teraputica ao docetaxel, j existe tratamento de 2 linha com cabazitaxel. Em estudo fase III com 755 pacientes, comparativo com mitoxantrona, a sobrevida mdia global foi de 15,1 meses com cabazitaxel e 12,7 meses com mitoxantrona (hazard ratio, 0,72; intervalo de confiana de 95%, 0,61-0,84, P <0,0001), com ganho de 30% a favor da 1 droga40 (NE 1B GR A).

Vacinas
As vacinas so estudadas h muito tempo, com resultados inicialmente modestos. Recentemente foi aprovada para uso a Provenge (sipuleucel-T), aps estudo duplo cego, multicntrico fase III, onde foram randomizados 512 pacientes em 2:1 ratio, sendo 341 para a droga e 171 para placebo, administrado IV a cada 2 semanas, por 3 ciclos. Houve reduo de 22% do risco de morte no grupo tratado com sipuleucel-T. O grande dificultador dessa forma teraputica ainda seu custo elevado41 (NE 5 GR D).

desses pacientes43 (NE 1B GR A). A terapia com bisfosfonatos diminui a reabsoro ssea, podendo prevenir ou reverter a perda da densidade mineral ssea44 . Dentre esses, o zoledronato o bisfosfonato de terceira gerao testado mais potente. Em modelos pr-clnicos foi pelo menos cem vezes mais potente que clodronato ou pamidronato e pelo menos mil vezes mais potente que etidronato45. Tambm mostrou ser seguro e efetivo na preveno de complicaes esquelticas em trs estudos randomizados envolvendo mais de 3 mil pacientes com diversas neoplasias46 . O zoledronato reduziu significativamente a incidncia de eventos relacionados ao esqueleto, bem como retardou a primeira ocorrncia desses eventos47,48. A dose recomendada do zoledronato de 4 mg por via intravenosa a cada quatro semanas, pois doses maiores esto associadas deteriorao da funo renal49 (NE 1B GR A). Os efeitos adversos foram bem tolerados e representados por dor ssea, necrose de mandbula, nusea, constipao, fadiga, anemia, mialgia, vmitos, fraqueza, anorexia e pirexia. O zoledronato seguro e bem tolerado em pacientes com insuficincia renal leve a moderada 50. 2. Na doena hormnio-sensvel O cido zoledrnico tem se mostrado eficaz na recuperao da densidade mineral ssea em pacientes que se apresentam com osteopenia ou osteoporose induzida por bloqueio hormonal. Nessa situao a aplicao do acido zoledrnico 4mg endovenoso deve ser realizada a cada trs meses ou anual. Outra alternativa o emprego de alendronato oral51.

Bisfosfonatos
1. Na doena hormnio-refratria O bloqueio hormonal administrado por longo tempo diminui a densidade mineral ssea e aumenta o risco de fraturas42. Por sua vez, as fraturas esquelticas em homens com CaP esto associadas negativamente com a sobrevida global

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Tratamento da coluna vertebral

O tratamento das metstases em coluna vertebral paliativo e pode envolver radioterapia, cirurgia, ou ambas.

No existe consenso quanto melhor forma de tratamento. A sndrome de compresso medular, no CaP avanado, configura uma urgncia mdica 52.

Recomendaes
O uso de orquiectomia ou anlogo LHRH o tratamento de primeira linha no CaP metasttico recomendada a utilizao de antiandrognico administrado por 5 a 7 dias antes e durante as 3 primeiras semanas aps o inicio do uso do anlogo LHRH, nos pacientes com risco de progresso A adio dos antiandrgenos no-esteroidais (BAM) recomendvel na falha da castrao cirrgica ou qumica isolada As diversas formas de bloqueio hormonal so eficientes, sendo a monoterapia com antiandrgenos a opo de menor atividade O bloqueio hormonal intermitente pode ser oferecido como uma modalidade de tratamento para os pacientes com CAP metasttico; baseado na melhora de qualidade de vida e diminuio de custos Bloqueio hormonal imediato para os pacientes diagnosticados com CaP metasttico Pacientes com neoplasia de prstata metasttica hormniorefratrio sintomticos devem receber quimioterapia, com o intuito de paliar sintomas e/ou obter aumento de sobrevida Corticides devem ser usados em associao com quimioterapia Para os pacientes com CaP metasttico hormnio-refratrio, sintomticos ou no, indica-se o uso de zoledronato O tratamento de escolha para pacientes com compresso medular a interveno cirrgica ou radioterapia associada a corticides NE 1 GR A NE 3 GR D NE 4 GR C NE 1 GR A NE 2-GR B NE 1 GR A NE 1 GR A NE 1 GR A NE 1 GR A NE 2 GR B

Referncias
1. Huggins C, Hodges CV. Studies on prostatic cancer. I. The effect of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatase in metastatic carcinoma of the prostate. J Urol. 2002;167:948-52. 2. Huggins C, Stevens RE Jr, Hodges CV. Studies on prostate cancer. II. The effect of castration on advanced carcinoma of the prostate gland. Arch Surg. 1941;43:209-23. 3. Walsh PC. Physiologic basis for hormonal therapy in carcinoma of the prostate. Urol Clin North Am. 1975;2:125-40.

4. Seidenfeld J, Samson DJ, Hasselblad V, Aronson N, Albertsen PC, Bennett CL, et al. Single-therapy androgen suppression in men with advanced prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med. 2000;132:566-77. 5. Foss SD, Slee PH, Brausi M, Horenblas S, Hall RR, Hetherington JW, et al. Flutamide versus prednisone in patients with prostate cancer symptomatically progressing after androgen-ablative therapy: a phase III study of the European organization for research

80

and treatment of cancer genitourinary group. J Clin Oncol. 2001;19:62-71. 6. Schmit B, Bennett C, Seidenfeld J, Samson D, Wilt T. Maximal androgen blockade for advanced prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2000(2):CD001526. 7. Prostate Cancer Trialists Collaborative Group. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of the randomized trials. Lancet. 2000; 355:1491-8. 8. Samson DJ, Seidenfeld J, Schmitt B, Hasselblad V, Albertsen PC, Bennett CL, et al. Systematic review and metaanalysis of monotherapy compared with combined androgen blockade for patients with advanced prostate carcinoma. Cancer. 2002; 95:361-76. 9. Higano CS. Side effects of androgen deprivation therapy: monitoring and minimizing toxicity. Urology. 2003; 61(2 Suppl 1):32-8. 10. Moinpour CM, Savage MJ, Troxel A, Lovato LC, Eisenberger M, Veith RW et al. Quality of life in advanced prostate cancer: results of a randomized therapeutic trial. J Natl Cancer Inst. 1998; 90:1537-44. 11. Calais da Silva FEC, Bono AV, Whelan P, Brausi M, Queimadelos AM, Martin JAP, et al. Intermittent androgen deprivation for locally advanced and metastatic prostate cancer: results from a randomised phase 3 study of the South European Uroncological Group. Eur Urol. 2009;55:1269-77. 12. Gleave M, Bruchovsky N, Goldenberg SL, Rennie P. Intermittent androgen suppression for the prostate cancer rationale and clinical experience. Eur Urol. 1998; 34(Suppl 3):37-41. 13. Crook JM, Szumacher E, Malone S, Huan S, Segal R. Intermittent androgen suppression in the management of prostate cancer. Urology. 1999; 53:530-4.

14. Abrahamsson PA. Potential benefits of intermittent androgen suppression therapy in the treatment of prostate cancer: a systematic review of the literature. Eur Urol. 2010;57:49-59. 15. Schroder FH, Kurth KH, Fossa SD, Hoekstra W, Karthaus PP Debois M et al. Early , versus delayed endocrine treatment of pN1-3 M0 prostate cancer without local treatment of the primary tumor: results of European Organization for the Research and Treatment of Cancer 30846- a phase III study. J Urol. 2004; 172:923-7. 16. The Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group. Immediate versus deferred treatment for advanced prostatic cancer: initial results of the Medical Research Council Trial. Br J Urol. 1997;79:235-46. 17. Denis LJ, Carneiro de Moura JL, Bono A, Sylvester R, Whelan P Newling D et al. , Goserelin acetate and flutamida versus bilateral orchiectomy: a phase III EORTC trial (30853). EORTC GU Group and EORTC Data Center. Urology. 1993; 42:119-30. 18. Iversen P Christensen MG, Friis E, Hornbl , P Hvidt V, Iversen HG, et al. A phase III , trial of zoladex and flutamide versus orchiectomy in the treatment of patients with advanced carcinoma of the prostate. Cancer. 1990;66(5 Suppl):1058-66. 19. Soloway MS, Chodak G, Vogelzang NJ, Block NL, Schellhammer PF, Smith JA Jr, et al. Zoladex versus orchiectomy in treatment of advanced prostate cancer: a randomized trial. Zoladex Prostate Study Group. Urology. 1991;37:46-51. 20. Vogelzang NJ, Chodak GW, Soloway MS, Block NL, Schellhammer PF, Smith JA Jr, et al. Goserelin versus orchiectomy in the treatment of advanced prostate cancer: final results of a randomized trial. Zoladex Prostate Study Group. Urology. 1995;46:220-6.

81

21. Iversen P, Tyrrell CJ, Kaisary AV, Anderson JB, Van Poppel H, Tammela TL, et al. Bicalutamide monotherapy compared with castration in patients with nonmetastatic locally advanced prostate cancer: 6.3 years of followup. J Urol. 2000;164:1579-82. 22. Sieber PR, Keiller DL, Kahnoski RJ, Gallo J, McFadden S. Bicalutamide 150 mg maintains bone mineral density during monotherapy for localized or locally advanced prostate cancer. J Urol. 2004;171:2272-6. 23. Anderson J. The role of antiandrogen monotherapy in the treatment of prostate cancer. BJU Int. 2003;91:455-61. 24. Boccardo F, Barichello M, Battaglia M, Carmignani G, Comeri G, Ferraris V, t al. Bicalutamide monotherapy versus flutamide plus goserelin in prostate cancer: updated results of a multicentric trial. Eur Urol. 2002;42:481-90. 25. Oh WK. Secondary hormonal therapies in the treatment of prostate cancer. Urology. 2002; 60(3 Suppl 1):87-93. 26. Miyake H, Hara I, Eto H. Clinical outcome of maximum androgen blockade using flutamide as second-line hormonal therapy for hormone-refractory prostate cancer. BJU Int. 2005;96:791-5. 27. Taylor CD, Elson P, Trump DL. Importance of continued testicular suppression in hormone-refractory prostate cancer. J Clin Oncol. 1993;11:2167-72. 28. Silver RI, Straus FH, 2 nd, Vogelzang NJ, Kellman H, Chodak GW. Response to orchiectomy following Zoladex therapy for metastatic prostate carcinoma. Urology. 1991; 37:17-21. 29. Joyce R, Fenton MA, Rode P, Constantine M, Gaynes L, Kolvenbag G, et al. High dose bicalutamide for androgen independent prostate

cancer: effect of prior hormonal therapy. J Urol. 1998;159:149-53. 30. Kucuk O, Fisher E, Moinpour CM, Coleman D, Hussain MH, Sartor AO, et al. Phase II trial of bicalutamide in patients with advanced prostate cancer in whom conventional hormonal therapy failed: a Southwest Oncology Group study (SWOG 9235). Urology. 2001;58:53-8. 31. Smith DC, Redman BG, Flaherty LE, Li L, Strawderman M, Pienta KJ. A phase II trial of oral diethylstilbesterol as a second-line hormonal agent in advanced prostate cancer. Urology. 1998;52:257-60. 32. Small EJ, Halabi S, Dawson NA, Stadler WM, Rini BI, Picus J et al. Antiandrogen withdrawal alone or in combination with ketoconazole in androgen-independent prostate cancer patients: a phase III trial (CALGB 9583). J Clin Oncol. 2004; 22:1025-33. 33. Wilkinson S, Chodak G. An evaluation of intermediate-dose ketoconazole in hormone refractory prostate cancer. Eur Urol. 2004; 45:581-5. 34. Tannock IF, Osoba D, Stockler MR, Ernst DS, Neville AJ, Moore MJ et al. Chemotherapy with mitoxantrona plus prednisone or prednisone alone for symptomatic hormoneresistant prostate cancer: a Canadian randomized trial with palliative end points. J Clin Oncol. 1996; 14:1756-64. 35. Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MH, Lara PN, Jr., Jones JA, Taplin ME et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med. 2004; 351:1513-20. 36. Tannock IF, de Wit R, Berry WR, Horti J, Pluzanska A, Chi KN et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrona plus prednisone for

82

advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med. 2004; 351:1502-12. 37. Wang J, Halford S, Rigg A, Roylance R, Lynch M, Waxman J. Adjuvant mitozantrone chemotherapy in advanced prostate cancer. BJU Int. 2000; 86:675-80. 38. Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MH, Lara PN, Jr., Jones JA, Taplin ME et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med. 2004; 351:1513-20. 39. Petrylak DP, Ankerst DP, Jiang CS, Tangen CM, Hussain MH, Lara PN Jr, et al. Evaluation of prostate-specific antigen declines for surrogacy in patients treated on SWOG 99-16. J Natl Cancer Inst. 2006;98:516-21. 40. de Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, Hansen S, Machiels JP, Kocak I, et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castrationresistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised openlabel trial. Lancet. 2010;376:1147-54. 41. Kantoff PW, Higano CS, Shore ND, Berger ER, Small EJ, Penson DF, et al. Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med. 2010;363:411-22. 42. Ross RW, Small EJ. Osteoporosis in men treated with androgen deprivation therapy for prostate cancer.

45. Smith MR. Bisphosphonates to prevent skeletal complications in men with metastatic prostate cancer. J Urol. 2003;170:S55-8. 46. Lacerna L, Hohneker J. Zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with breast cancer and other solid tumors. Semin Oncol. 2003;30(5 Suppl 16):150-60. 47. Saad F, Gleason DM, Murray R, Tchekmedyian S, Venner P, Lacombe L et al. A randomized, placebo=controlled trial of zoledronic acid in patients with hormone-refractory metastatic prostate carcinoma. J Narl Cancer Inst. 2002; 94:1458-68. 48. Saad F. Zoledronic acid significantly reduces pathologic fractures in patients with advanced-stage prostate cancer metastatic to bone. Clin Prostate Cancer. 2002; 1:145-52. 49. Rosen LS, Gordon D, Tchekmedyian S, Yanagihara R, Hirsh V, Krzakowski M, et al. Zoledronic acid versus placebo in the treatment of skeletal metastases in patients with lung cancer and other solid tumors: a phase III, double-blind, randomized trial: the Zoledronic Acid Lung Cancer and Other Solid Tumors Study Group. J Clin Oncol. 2003; 21:3150-7. 50. Saad F, Schulman CC. Role of bisphosphonates in prostate cancer. Eur Urol. 2004;45:26-34. 51. Holmberg AR, Lerner UH, Alayia AA, Al-Mohanna M, Adra C, Marquez M, et al. Developmental of a novel poly bisphosphanate conjugate for treatment of skeletal metastasis and osteoporosis. Int J Oncol. 2010;37:563-7. 52. Chen TC. Prostate cancer and spinal cord compression. Oncology ( Williston Park). 2001;15:841-55.

J Urol. 2002;167:1952-6.

43. Oefelein MG, Ricchiuti V. Conrad W. Resnick MI. Skeletal fractures negatively correlate with overall survival in men with prostate cancer. J Urol 2002; 168:1005-7. 44. Dawson NA. Therapeutic benefit of bisphosphonates in the management of prostate cancerrelated bone disease. Expert Opin Pharmacother 2003; 4:705-16.

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84

preveno do
CnCer de prstata

O cncer de prstata (CaP) o tumor maligno no cutneo mais comum no sexo masculino nos pases ocidentais, incluindo-se o Brasil; onde este tumor tambm representa a segunda causa de morte por cncer1. Portanto, a adoo de estratgia preventiva que reduza a incidncia e consequentemente a mortalidade do CaP traria benefcios substanciais em termos de sade pblica, alm de potencialmente reduzir o diagnstico de tumores indolentes, que so amplamente descobertos em programas de rastreamento2,3,4 (NE1B GR A). Vrios fatores de risco genticos e ambientais atuam na carcinognese da prstata, tais como, hereditariedade, dieta, status hormonal e carcingenos diversos5 (NE5 GR D). A carga hereditria imutvel e no h como evitar o desenvolvimento de tumor em indivduo geneticamente predisposto. Por outro lado, a interferncia na influncia ambiental, principalmente hbitos de vida e dieta, e na via andrognica pode potencialmente prevenir a neoplasia, e este tem sido o foco das pesquisas atuais em oncologia. At a presente data, a evidncia mais slida em termos de eficcia foi demonstrada

em dois tumores hormnio sensveis, o cncer de mama com o tamoxifeno e o raloxifeno e o CaP com os inibidores da 5 alfa redutase (5ARI). Ao contrrio de outros agentes preventivos como retinides e inibidores de COX2, os 5ARI foram os nicos que mostraram reduo significativa da incidncia de CaP em estudos randomizados placebo controlados6,7(NE1B GR A). Apesar deste benefcio na incidncia, nenhum estudo observou queda da mortalidade especfica, que seria o principal objetivo, e acredita-se ser improvvel que a preveno primria afete a mortalidade significativamente. Em compensao, a reduo do tratamento desnecessrio e suas complicaes, que so obtidas com a reduo do diagnstico, j so consideradas como vantagens por alguns9 (NE5 GR D). Dieta A literatura mostra que a incidncia histolgica do CaP igual dentre as diferentes raas e pases, em contraposio incidncia clnica que maior nos pases ocidentais. Essas diferenas reforam a hiptese de que fatores ambientais tenham papel no desenvolvimento e

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consequentemente incidncia do CaP, e isto levou busca de intervenes dietticas como mtodo preventivo. H grande nmero de publicaes sugerindo relao inversa entre risco de CaP e ingesto de vegetais, gros integrais, soja, fibras, micronutrientes, exerccio fsico e obesidade5,9,10(NE 4,5 GR D). Estudos de incidncia tambm mostraram forte relao entre o risco de CaP com maior consumo de gordura, sobretudo a saturada. A menor incidncia no oriente, onde a dieta pobre em carne vermelha e gordura animal em comparao ao ocidente, refora a hiptese de que maior ingesto destes alimentos esteja associada maior risco de CaP. Neste sentido h dados mostrando aumento do risco de CaP quando um homem muda-se do Japo para o Hava, talvez pela adoo da dieta ocidental, e que este eleva-se ainda mais se a mudana para a Califrnia11(NE 3B GR B). Essas observaes levaram ao conceito de que componentes da dieta asitica inibem o desenvolvimento do CaP que to prevalente em pases ocidentais. Permanecem ainda dvidas sobre o papel da dieta e estilo de vida na preveno do CaP uma vez que a maior parte da informao oriunda de estudos caso-controle, de menor nvel de evidncia. Mas em geral recomenda-se que indivduos que queiram reduzir o risco de CaP diminuam o consumo de gordura animal e carne vermelha, aumentem a ingesto de vegetais e cereais, combatam a obesidade e pratiquem atividade fsica (NE 4,5 GR D). Inibidores da 5 redutase (5ARI) A enzima 5- redutase responsvel pela converso de testosterona em di-hidrotestosterona, o andrgeno mais potente e principal responsvel pela ao

andrognica na prstata. Observou-se que homens com deficincia da enzima no desenvolvem CaP, o que somado sensibilidade hormonal do tumor, estimulou os pesquisadores a avaliar os 5ARI, finasterida e dutasterida, como preventivos do CaP. No estudo PCPT, 18.882 homens com toque normal e antgeno prosttico especfico (PSA) < 3 ng/mL, foram randomizados para finasterida versus placebo por 7 anos, aps o que todos foram biopsiados. Bipsias tambm eram realizadas durante o estudo na suspeita de CaP e o esquema adotado foi o sextante. A anlise final mostrou reduo significativa de 25% na incidncia, 24% vs. 18%6 (NE1B GR A). De acordo com o estudo preciso prescrever finasterida para 71 homens por 7 anos para evitar 1 caso CaP. O resultado desfavorvel deste estudo foi a incidncia 25% maior de tumores com escore de Gleason 7 a 10 no grupo finasterida; 6,4% vs. 5,1%6(NE1B GR A). Outra crtica que menos homens do brao finasterida fizeram a bipsia, se considerarmos apenas os efetivamente biopsiados, a reduo promovida pela finasterida cai para no significativos 10%. Disfuno ertil foi mais frequente naqueles com o medicamento, mas em contrapartida os sintomas urinrios foram menos comuns6 (NE1B GR A). O estudo randomizado placebo controlado REDUCE, com desenho semelhante ao PCPT, avaliou a dutasterida em 6729 homens, com bipsia prvia negativa e PSA 2.5 a 10.0 ng/mL7. Todos fizeram bipsia com doze fragmentos com 2 e 4 anos de acompanhamento. Aps quatro anos houve reduo significativa de 22% na incidncia, porm na bipsia final foram detectados 12 casos com escore de Gleason entre 8 e 10 com a dutasterida vs. 1 no placebo p=0,0037 (NE 1B A). Os efeitos colaterais mais comuns dos 5 ARI foram disfuno ertil, perda da

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libido e reduo do volume ejaculado que ocorrem em 2 a 4% dos casos6,7(NE 1B GR A). A concluso destes dois estudos randomizados que os 5ARI previnem e retardam o aparecimento do CaP, e por isto foram recomendados pelo consenso conjunto das associaes americanas de urologia e oncologia12 (NE 5 GR D). Porm este benefcio deve ser melhor avaliado, luz dos indcios de favorecer o surgimento de tumores de alto grau, sendo dever do mdico discutir essa incerteza com todo paciente em que for indicada a preveno com os 5ARI. O maior risco de tumor de alto grau o principal motivo que impediu a adoo ampla dos 5ARI na prtica clnica e vrias hipteses foram propostas para explicar esse achado desfavorvel. Achava-se que a ao hormonal do 5ARI fosse responsvel por artefatos que artificialmente aumentassem o Gleason definido pelo patologista, porm um comit de experts descartou a hiptese13(NE 5 GR D). Foi postulado que o aumento de CaP de alto grau devia-se reduo do erro de amostragem do grau obtida com o uso dos 5ARI, que ao reduzirem o volume da glndula em 30% diminuram o erro inerente dos esquemas de bipsia com pouca amostragem, como o sextante adotado pelo estudo PCPT14 (NE 2C GR B). Crticos ao uso dos 5 ARI na preveno, argumentam ainda que dados do PCPT e REDUCE sugerem que os 5 ARI evitam principalmente os tumores com menor escore de Gleason, ou seja, aqueles que menos ameaam a vida do paciente. Em contraposio; os defensores dos 5ARI ressaltam que dentre os pacientes do PCPT tratados com prostatectomia radical, os do grupo finasterida no tiveram maior risco de tumor de alto grau na pea cirrgica, porm apenas um nmero limitado

de pacientes foi operado15 (NE 2C GR B). Uma sub-anlise mostrou que em casos com escore de Gleason < 7, 7 e >7 a percentagem de acometimento dos fragmentos era respectivamente nos grupos finasterida vs. placebo de 23 vs. 25% (p 0,024), 31 vs. 36% (p 0,009) e 28 vs 44% (p 0,04) sugerindo que homens tomando finasterida tm tumor de menor volume e agressividade16 (NE 2C GR B). Apesar destas explicaes, permanece a dvida sobre o aumento, ou no, de tumores de alto grau, sendo necessrios estudos adicionais para a elucidao deste tpico, antes que se possa recomendar o uso amplo dos 5 ARI na preveno do CaP. importante ressaltar que o impacto do uso dos 5ARI na mortalidade cncer especfica ou geral ainda incerto. Selnio e Vitamina E Estudos epidemiolgicos sugeriram que selnio e vitamina E podiam estar associados menor risco de CaP. Posteriormente, resultados secundrios de dois estudos randomizados mostraram que menor consumo de selnio e vitamina E estava associado maior chance de CaP17,18 (NE 1B GR A), porm ambos foram desenhados para avaliar a reduo do risco de cncer de pele e pulmo, e no CaP. O estudo multicntrico randomizado e placebo controlado SELECT teve como objetivo avaliar o efeito preventivo do selnio e da vitamina E. Neste estudo, 35.533 homens foram randomizados para selnio, vitamina E, ambos ou placebo, e aps sete anos no houve reduo na incidncia de CaP em nenhum grupo19. Houve ainda aumento no significativo do risco diabetes com o selnio e de CaP com vitamina E19. No se recomenda a tomada de selnio ou vitamina E na preveno do CaP (NE 1B GR A).

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 Exposio solar e vitamina D Dados de meta anlise de 45 estudos observacionais que avaliaram o papel do clcio, vitamina D e laticnios na preveno do CaP, mostrou que nenhuma destas substncias mostrou-se capaz de reduzir a incidncia deste tumor, no sendo portanto indicados como agentes preventivos20 (NE 2 GR B). Em relao exposio solar, alguns estudos ecolgicos encontraram correlao inversa entre exposio solar e mortalidade por CaP21,22 (NE 2C GR B), provavelmente refletindo associao inversa entre vitamina D e CaP, uma vez que os nveis de vitamina D so determinados pela exposio solar. Dados de recente meta anlise de estudos observacionais, caso-controles e ecolgicos encontrou evidncia, ainda que limitada, que maior exposio solar possa reduzir o risco de CaP23 (NE 2 GR B). Vitaminas Estudos epidemiolgicos sugeriram que a vitamina A talvez tivesse papel no desenvolvimento do CaP, sendo um provvel candidato para preveno. Estudo finlands randomizou 29133 homens fumantes entre 50 e 69 anos para beta caroteno 20 mg/ dia versus placebo por no mnimo 5 anos com o objetivo de prevenir o cncer de pulmo. No houve reduo do cncer de pulmo, mas observou-se aumento de 23% na incidncia de CaP e mortalidade 15% maior quando comparado ao placebo, concluindo-se pela no recomendao da vitamina A como agente preventivo do CaP18 (NE 1B GR A). Dados em relao s outras vitaminas e suplementos so com frequncia conflitantes e de difcil interpretao, j que geralmente so resultados encontrados de maneira secundria em trabalhos iniciados para outros fins. No se recomenda a

tomada de vitaminas ou suplementos como agentes preventivos de CaP (NE 5 GR D). Moduladores seletivos de receptores de estrgeno (SERM) A glndula prosttica possui receptores de estrgeno, e estudo em modelo animal mostrou que o toremifeno, comparado ao placebo, causava reduo do volume tumoral.24 (NE 5 GR D). Este achado levou a realizao do estudo fase II que comparou placebo com toremifeno por 12 meses em homens com PIN de alto grau, sendo encontrado reduo de 21% no risco de CaP no grupo do toremifeno25 (NE 2B GR B). No se recomenda o uso dos moduladores como preventivo de CaP at que resultados de estudos de maior evidncia sobre o assunto, como o estudo fase III NCT00106691, estejam disponveis (NE 2B GR B). Estatinas Foi demonstrado em estudos pr clnicos que as estatinas alm de reduzirem a sntese de colesterol tambm apresentam aes anti inflamatrias, anti proliferativa, inibem angiognese e promovem a apoptose. Porm a maioria dos dados relacionados ao efeito preventivo das estatinas oriunda de estudos desenhados para avaliao de resultados cardiovasculares. Alm disto, trs meta anlises mostraram no haver beneficio da estatina na preveno do CaP, no sendo portanto recomendada com este intuito26,27,28 (NE 1A GR A). Anti inflamatrios no esterides e Licopeno Estudos de laboratrio indicam que o processo inflamatrio tem papel na carcinognese do CaP, sendo demonstrado altos nveis de prostaglandina E2 (PGE2) no tecido tumoral prosttico. Por isto foi postulado

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que a inibio da sntese de PG com antiinflamatrios teoricamente teria potencial preventivo. Embora existam algumas evidncias de que os inibidores ciclooxigenase 2, uma enzima importante na sntese de PGE2, tenham papel na preveno deste tumor29 (NE 5 GR D), ainda so necessrios estudos clnicos com maior evidncia que demonstrem o papel dos anti inflamatrios na preveno do CaP, antes que possam ser

recomendados (NE 5 GR D). O licopeno um derivado carotenide com ao antioxidante presente no tomate, sendo que o extrato de tomate a forma que possibilita a maior disponibilidade desta substncia. Embora existam alguns trabalhos indicando ao preventiva no CaP30 (NE 4 GR C), ainda no h evidncia suficiente para recomendar o licopeno na preveno do CaP31(NE 5 GR D).

Recomendaes
Recomenda-se na preveno do CaP a menor ingesto de gordura animal e maior de vegetais, a prtica de atividade fsica, o combate obesidade e maior exposio solar Em termos de quimio-preveno, existem evidncias de que os 5 ARI, finasterida e dutasterida, reduzem a incidncia, porm no so recomendados amplamente na preveno do CaP pelas incertezas ainda vigentes sobre o maior risco de tumores de alto grau No se recomenda na preveno do CaP o uso de: Estatinas Selnio ou Vitaminas E e A Vitamina D Mod. seletivos receptor estrgeno Licopeno ou anti inflamatrios NE 4,5 GR D NE 2A GRB

NE 1B GR A NE 1A GR A NE 1B GR A NE 2A GR B NE 2B GR B NE 5 GR D

Referncias
1. Brasil. Ministrio da Sade. Instituto Nacional do Cncer. Estimativa de cncer no Brasil 2010. [acesso dez. 2010] Disponvel em: http://www.inca.gov.br/ estimativa/2010/ estimativa20091201.pdf. 2. Schrder FH, Hugosson J, Roobol MJ, Tammela TL, Ciatto S, Nelen V, et al. Screening and prostate-cancer mortality in a randomized European study. N Engl J Med. 2009;360:1320-8. 3. Andriole GL, Crawford ED, Grubb RL, Buys SS, Chia D, Church TR, et al. Mortality results from a randomized prostate-cancer screening trial. N Engl J Med. 2009;360:1310-9. 4. Hugosson J, Carlsson S, Aus G, Bergdahl S, Khatami A, Lodding P, et al. Mortality results from the Gteborg randomised populationbased prostate-cancer screening trial. Lancet Oncol. 2010;11:725-32. 5. Deutsch E, Maggiorella L, Eschwege P, Bourhis J, Soria JC, Abdulkarim B. Environmental, genetic, and molecular features of prostate cancer. Lancet Oncol. 2004;5:303-13. 6. Thompson IM, Goodman PJ, Tangen CM, Lucia MS, Miller GJ, Ford LG, et al. The influence of finasteride on the development of prostate cancer. N Engl J Med. 2003;349:215-24. 7. Andriole GL, Bostwick DG, Brawley OW, Gomella LG, Marberger M, Montorsi F, et al.

89

Effect of dutasteride on the risk of prostate cancer. N Engl J Med. 2010;362:1192-202. 8. Trottier G, Lawrentschuk N, Fleshner NE. Prevention strategies in prostate cancer. Curr Oncol. 2010;17 Suppl 2:S4-S10. 9. Greenwald P, Clifford CK, Milner JA. Diet and cancer prevention. Eur J Cancer. 2001;37:948-65. 10. Yan L, Spitznagel EL, Bosland MC. Soy consumption and colorectal cancer risk in humans: a meta-analysis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2010;19:148-58. 11. Zaridze DG, Boyle P, Smans M. International trends in prostatic cancer. Int J Cancer 1984; 33:223 12. Kramer BS, Hagerty KL, Justman S, Somerfield MR, Albertsen PC, Blot WJ, et al. Use of 5alpha-reductase inhibitors for prostate cancer chemoprevention: American Society of Clinical Oncology/American Urological Association 2008 Clinical Practice Guideline. J Urol. 2009;181:1642-57. 13. Lucia MS, Epstein JI, Goodman PJ, Darke AK, Reuter VE, Civantos F, et al. Finasteride and high-grade prostate cancer in the Prostate Cancer Prevention Trial. J Natl Cancer Inst. 2007;99:1375-83. 14. Cohen YC, Liu KS, Heyden NL, Carides AD, Anderson KM, Daifotis AG, et al. Detection bias due to the effect of finasteride on prostate volume: a modeling approach for analysis of the Prostate Cancer Prevention Trial. J Natl Cancer Inst. 2007;99:1366-74. 15. Redman MW, Tangen CM, Goodman PJ, Lucia MS, Coltman CA, Thompson IM. Finasteride does not increase the risk of high-grade prostate cancer: a biasadjusted modeling approach. Cancer Prev Res (Phila Pa). 2008;1:174-81. 16. Lucia MS, Darke AK, Goodman PJ, La Rosa FG, Parnes HL, Ford LG, et al. Pathologic characteristics of cancers

detected in The Prostate Cancer Prevention Trial: implications for prostate cancer detection and chemoprevention. Cancer Prev Res (Phila Pa). 2008;1:167-73. 17. Clark LC, Combs GF, Turnbull BW, Slate EH, Chalker DK, Chow J, et al. Effects of selenium supplementation for cancer prevention in patients with carcinoma of the skin. A randomized controlled trial. Nutritional Prevention of Cancer Study Group. JAMA. 1996;276:1957-63. 18. The effect of vitamin E and beta carotene on the incidence of lung cancer and other cancers in male smokers. The Alpha-Tocopherol, Beta Carotene Cancer Prevention Study Group. N Engl J Med. 1994;330:1029-35. 19. Lippman SM, Klein EA, Goodman PJ, Lucia MS, Thompson IM, Ford LG, et al. Effect of selenium and vitamin E on risk of prostate cancer and other cancers: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA. 2009;301:39-51. 20. Huncharek M, Muscat J, Kupelnick B. Dairy products, dietary calcium and vitamin D intake as risk factors for prostate cancer: a meta-analysis of 26,769 cases from 45 observational studies. Nutr Cancer. 2008;60:421-41. 21. Hanchette CL, Schwartz GG. Geographic patterns of prostate cancer mortality. Evidence for a protective effect of ultraviolet radiation. Cancer. 1992;70:2861-9. 22. Schwartz GG, Hanchette CL. UV, latitude, and spatial trends in prostate cancer mortality: all sunlight is not the same (United States). Cancer Causes Control. 2006;17:1091-101. 23. Gilbert R, Metcalfe C, Oliver SE, Whiteman DC, Bain C, Ness A, et al. Life course sun exposure and risk of prostate cancer: population-based nested case-control study and meta-

90

analysis. Int J Cancer. 2009;125:1414-23. 24. Raghow S, Hooshdaran MZ, Katiyar S, Steiner MS. Toremifene prevents prostate cancer in the transgenic adenocarcinoma of mouse prostate model. Cancer Res. 2002;62:1370-6. 25. Price D, Stein B, Sieber P, Tutrone R, Bailen J, Goluboff E, et al. Toremifene for the prevention of prostate cancer in men with high grade prostatic intraepithelial neoplasia: results of a double-blind, placebo controlled, phase IIB clinical trial. J Urol. 2006;176:965-70. 26. Baigent C, Keech A, Kearney PM, Blackwell L, Buck G, Pollicino C, et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet. 2005;366:1267-78.

27. Browning DR, Martin RM. Statins and risk of cancer: a systematic review and metaanalysis. Int J Cancer. 2007;120:833-43. 28. Dale KM, Coleman CI, Henyan NN, Kluger J, White CM. Statins and cancer risk: a meta-analysis. JAMA. 2006;295:74-80. 29. Basler JW, Piazza GA. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and cyclooxygenase-2 selective inhibitors for prostate cancer chemoprevention. J Urol. 2004;171:S59-62. 30. Giovannucci E. Tomatoes, tomatobased products, lycopene, and cancer: review of the epidemiologic literature. J Natl Cancer Inst. 1999;91:317-31. 31. Ellinger S, Ellinger J, Stehle P. Tomatoes, tomato products and lycopene in the prevention and treatment of prostate cancer: do we have the evidence from intervention studies? Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2006;9:722-7.

91

92