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J Bras Patol Med Lab v. 42 n. 5 p.

393-400 outubro 2006

ARTIGO ORIGINAL ORIGINAL PAPER

Sndrome nefrtica primria grave em crianas: descrio clnica e dos padres histolgicos renais de seis casos
Severe primary nephrotic syndrome in children: description of clinical aspects and of the renal histological patterns of six cases

Primeira submisso em 11/04/06 ltima submisso em 31/08/06 Aceito para publicao em 11/09/06 Publicado em 20/10/06

Mrcia Camegaava Riyuzo1; Rosa Marlene Viero2; Clia Sperandeo Macedo3; Herculano Dias Bastos4

unitermos
Sndrome nefrtica Crianas

resumo
Os autores relatam os casos de seis crianas com sndrome nefrtica primria grave de padro histolgico renal incomum na rotina cotidiana dos nefrologistas e patologistas. O diagnstico da doena foi realizado nas faixas etrias de 3 a 9 meses de idade (n = 4), aos 2 anos e 4 meses (n = 1) e aos 11 anos (n = 1). Um paciente foi prematuro, duas pacientes eram irms e seus pais eram primos de primeiro grau. Todos apresentavam edema generalizado; dois pacientes apresentavam desnutrio e hipotireoidismo e dois apresentavam hipertenso arterial e insucincia renal. A histologia renal mostrou esclerose mesangial difusa (n = 3), proliferao mesangial (n = 2) e sndrome nefrtica do tipo nlands (n = 1). Quatro pacientes faleceram, as causas de bito foram infeco (n = 2), insucincia renal (n = 1) e acidose metablica (n = 1). Entre os sobreviventes, um paciente foi tratado com vitaminas, tiroxina, captopril e indometacina, apresentando aumento da albumina srica e melhora do crescimento. O outro paciente apresentava insucincia renal terminal, sendo tratado com dilise e transplante renal.

abstract
The authors report six children with severe primary nephrotic syndrome with unusual renal histological patterns in the daily routine of nephrologists and pathologists. The diagnosis of the disease was made at the age between 3 to 9 months (n = 4), at 2 years and 4 months (n = 1) and at 11 years (n = 1). One patient was born prematurely; two patients were sisters and their parents were rst-degree cousins. All patients presented generalized edema, two patients presented malnutrition and hypothyroidism; two patients presented hypertension and renal failure. The renal histology showed diffuse mesangial sclerosis (n = 3); diffuse mesangial hypercellularity (n = 2) and nephrotic syndrome of the Finnish type (n = 1). Four patients died, causes of death were infection (n = 2), renal failure (n = 1) and metabolic acidosis (n = 1). Among the survivors, one patient was treated with vitamins, thyroxine, captopril and indomethacin and presented increase in serum albumin and of growth. The other patient, who presented end-stage renal disease, was dialyzed and transplanted.

key words y
Nephrotic syndrome Children

1. Professora-assistente; doutora da Disciplina de Nefrologia Peditrica do Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina (Campus de Botucatu) da Universidade Estadual Paulista (UNESP). 2. Professora-assistente; doutora do Departamento de Anatomia Patolgica da Faculdade de Medicina (Campus de Botucatu) da UNESP. 3. Professora livre-docente da Disciplina de Nefrologia Peditrica do Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina (Campus de Botucatu) da UNESP. 4. Professor livre-docente da Disciplina de Nefrologia Peditrica do Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina (Campus de Botucatu) da UNESP. Trabalho realizado na Faculdade de Medicina (Campus de Botucatu) da UNESP. No houve fonte nanciadora. Trabalho apresentado em forma de pster no XII Congresso de Nefrologia Peditrica/II Congresso de Enfermagem em Nefrologia Peditrica realizado de 10 a 12 de abril de 2003 na cidade do Rio de Janeiro.

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Introduo
A sndrome nefrtica primria na criana caracteriza-se pela presena de edema em graus variados; proteinria macia (proteinria qualitativa com +3 e +4 no exame de urina ou proteinria quantitativa acima de 50mg/kg/dia); hipoalbuminemia (< 2,5g/dl) e hipercolesterolemia (acima de 200mg%)(4). A maioria das crianas nefrticas tem de um a seis anos de idade e apresenta padro histolgico renal de leses glomerulares mnimas, alm de remisso da proteinria pelo tratamento com corticosteride(4). A bipsia renal, usualmente, no realizada nos pacientes que respondem ao tratamento com corticosteride(4). H indicao para bipsia renal em crianas nefrticas nos seguintes casos: presena de sndrome nefrtica no primeiro ano de vida; resistncia ao tratamento com corticosteride; associao da sndrome nefrtica com insucincia renal e/ou hipertenso arterial(4). A sndrome nefrtica no primeiro ano de vida afeco incomum e abrange leses glomerulares renais de diferentes causas, evolues e prognsticos(2-4, 7, 9, 13, 16, 18). denida como sndrome nefrtica congnita quando ocorre aparecimento de proteinria e sinais clnicos logo aps o nascimento, at trs meses de idade, e infantil entre quatro meses e um ano de idade(4, 13). Essa diviso do aparecimento da doena em relao idade no suciente para a classicao da sndrome nefrtica de incio precoce, que ento classicada em trs categorias: primria, associada com malformaes e adquirida ou secundria(4, 13). Ela responsvel por graves distrbios metablicos que afetam o desenvolvimento e o crescimento da criana, podendo levar insucincia renal e mesmo a bito(4, 13). Essa doena no apresenta remisso pelo tratamento com corticosteride e imunossupressores(4, 13). Os autores relatam seis casos de sndrome nefrtica primria grave com padro histolgico renal pouco freqente na rotina clnica e patolgica. Em quatro casos o incio da doena ocorreu nos primeiros meses de vida, e em dois a doena esteve associada insucincia renal e hipertenso, enfatizando o diagnstico clnico-histolgico e a evoluo dos pacientes.

peso de nascimento: 3.400g, com histrico de edema desde os quatro meses de idade. Esteve internada um dia em outro hospital com edema e gemncia. Ao exame fsico no pronto-socorro apresentava-se eutrca, em anasarca, plida, pouco reativa, taquipnica e com respirao acidtica. A paciente faleceu na admisso ao Servio. Os resultados de exames laboratoriais realizados em outro Servio revelaram sndrome nefrtica: exame de urina com protena +3, sem hematria, albumina srica de 0,9g/dl e colesterol srico de 488mg/dl. Outros exames revelaram uria srica de 89mg/dl, creatinina srica de 0,9mg/dl e sorologia negativa para slis.

Caso 2
Menino de nove meses de idade (primeiro lho), nascido de gestao a termo sem intercorrncias, peso de nascimento: 3.150g, internado por edema generalizado desde os sete meses de vida. Ao exame fsico se apresentava eutrco, normotenso (presso arterial [PA] = 95/40mmHg), em anasarca, sem alteraes de outros sistemas ou rgos. Os exames laboratoriais revelaram sndrome nefrtica: exame de urina com protenas +4, com leucocitria e sem hematria, proteinria de 892,8mg/kg/dia, albumina srica de 1,7g/dl e colesterol srico de 1.072mg/dl. Outros exames revelaram uria srica pouco elevada (71mg/dl) e creatinina srica de 0,7mg/dl. A cultura de urina indicou presena de Escherichia coli. A pesquisa de lpus eritematoso sistmico (LES) foi negativa para dosagens de anticorpo antincleo, antimsculo liso, antiglomrulos, antimitocndrias e das clulas LE. Os exames sorolgicos foram negativos para slis, toxoplasmose e mononucleose. Durante a internao foi tratado com antibiticos e infuses intravenosas de albumina e furosemida. Persistiu com edema e, a partir do 15 dia de internao, evoluiu com oligria e insucincia renal (uria srica de 116mg/dl e creatinina srica de 2,4mg/dl). Foi submetido dilise peritoneal no 19 dia de internao, mas faleceu aps o incio do procedimento.

Caso 3
Menina de dois anos e quatro meses, primeira lha de pais consangneos (primos de primeiro grau), nascida de gestao a termo, peso de nascimento: 3.200g, apresentava edema em plpebras e membros inferiores h um ms. Ao exame fsico estava eutrca, PA no limite superior da normalidade para o percentil de estatura, idade e sexo (110/60mmHg), edema em membros inferiores, sem alteraes de outros sistemas ou rgos.

Descrio dos casos


Caso 1
Menina de cinco meses de idade (primeira lha), nascida de parto cesreo, gestao a termo sem intercorrncias,

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Os exames laboratoriais revelaram sndrome nefrtica: exame de urina com protenas +3, com hematria (7 a 10 hemcias por campo), proteinria de 513,2mg/kg/dia, albumina srica de 1,9g/dl. Outros exames revelaram uria srica pouco elevada (75mg/dl) e creatinina srica de 0,6mg/dl. Os exames sorolgicos foram negativos para slis, toxoplasmose, citomegalovrus, hepatite e rubola. Iniciou seguimento ambulatorial e tratamento com diurtico (furosemida) e prednisona. Na terceira semana de tratamento estava em anasarca e com hipertenso (PA = 130/90mmHg), sendo internada na enfermaria. Durante a internao recebeu albumina intravenosa, furosemida, prednisona e anti-hipertensivos. Manteve edema e oligria, com elevao dos nveis sricos da uria (182mg/dl) e da creatinina (3,3mg/dl). Realizou dilise peritoneal no nono dia de internao e foi submetida bipsia renal no 14 dia de internao, pois estava com cinco semanas de administrao da prednisona sem remisso da proteinria, hipertenso e da insucincia renal. A prednisona foi suspensa aps o diagnstico da leso renal. Manteve-se em dilise peritoneal, falecendo com insucincia renal no 17 dia de internao.

em razo das condies desfavorveis para fazer dilise em sua residncia, at a realizao de transplante renal, cuja doadora foi a me que apresentava rim normal bipsia intra-operatria. H quatro anos est em seguimento no Ambulatrio de Transplante Renal.

Caso 5
Menino de quatro meses de idade (primeiro lho), nascido prematuro, me com pr-eclampsia, peso de nascimento: 2.020g, internado por edema desde os 15 dias de vida. Antecedentes: duas internaes hospitalares por diarria e/ou pneumonia. Desde um ms de vida recebia suplementao com hormnio tireoidiano. Ao exame fsico se apresentava desnutrido, normotenso (PA = 75/40mmHg), em anasarca e sem alteraes de outros sistemas ou rgos. Os exames laboratoriais revelaram sndrome nefrtica: exame de urina com protenas +3, com hematria (11 a 15 hemcias por campo); proteinria de 200mg/kg/dia, albumina srica de 0,8g/dl; colesterol srico de 285mg/dl. Outros exames revelaram uria srica de 16mg/dl, creatinina srica de 0,2mg/dl, dosagem de hormnio estimulante da tireide (TSH) elevada (5,87mUI/ml, comparada ao valor normal de 0,27mUI/ml) e de T4 diminuda (0,44ng/dl em comparao com o valor normal de 0,94 a 1,70ng/dl). Os exames sorolgicos resultaram negativos para slis, toxoplasmose, citomegalovrus, hepatite e rubola. A pesquisa de LES foi negativa para as dosagens de anticorpo antincleo, anti-DNA nativo, auto-anticorpos contra antgenos extrados do ncleo (anti-Ena) e das clulas LE. Durante a internao hospitalar recebeu alimentao oral e por sonda nasogstrica, albumina intravenosa, furosemida, prednisona e suplementao com calcitriol, sendo mantido o hormnio tireoidiano. Apresentou trs episdios de broncopneumonia e dois de sepse, recebendo tratamento com antibiticos. No 61 dia de internao apresentou condies clnicas para realizao da bipsia renal. Persistiu com edema discreto, falecendo aos oito meses de idade (121 dia de internao) com pneumonia, insucincia respiratria e funo renal pouco alterada (uria srica de 37mg/dl e creatinina de 0,90mg/dl).

Caso 4
Menina de 11 anos, internada com quadro de edema h uma semana e um dia de cefalia. Antecedentes: irm do caso 3, terceira lha nascida de parto normal, peso de nascimento: 2.860g, e gestao a termo sem intercorrncias; duas irms falecidas por doena renal. Ao exame fsico apresentava-se eutrca, hipertensa (PA = 170/110mmHg), em anasarca, com sopro cardaco e sem alteraes de outros sistemas ou rgos. Os exames laboratoriais revelaram sndrome nefrtica: exame de urina com protenas +3, com hematria (> 30 hemcias por campo), proteinria de 86,9 mg/kg/dia, albumina srica de 2,3g/dl; colesterol srico de 201mg/dl. Outros exames revelaram: uria srica elevada (245mg/dl) e creatinina srica de 14,0mg/dl. Os exames sorolgicos foram negativos para slis, toxoplasmose, citomegalovrus, hepatite e rubola. O ultra-som de rins revelou rins de tamanho normais, o ecocardiograma revelou hipertroa ventricular esquerda e derrame pericrdico pequeno. Durante a internao a PA foi controlada com diurticos e anti-hipertensivos, e necessitou de dilise peritoneal. Foi submetida bipsia renal no stimo dia de internao devido associao da sndrome nefrtica com insucincia renal, hipertenso e ao antecedente familiar de doena renal. Permaneceu em dilise peritoneal na enfermaria,

Caso 6
Menino de trs meses de idade (terceiro lho, com irmos saudveis), nascido de parto cesreo (posio plvica), peso de nascimento: 3.000g, gestao a termo sem intercorrncias, internado por edema em face desde os seis dias de vida. Ao exa-

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me fsico estava desnutrido, normotenso (PA = 90/40mmHg), em anasarca e apresentava-se aptico. Tinha sopro cardaco, mas sem alteraes de outros sistemas ou rgos. Os exames laboratoriais revelaram sndrome nefrtica: exame de urina com protenas +3, hematria (21 a 25 hemcias por campo); proteinria de 397mg/kg/dia, albumina srica de 1g/dl e colesterol srico de 236mg/dl. Outros exames revelaram uria srica de 38mg/dl, creatinina srica de 0,3mg/dl, dosagem de TSH elevada (30,49mUI/ ml, comparada ao valor normal de 0,27mUI/ml) e de T4 diminuda (0,52ng/dl, em comparao ao valor normal de 0,94 a 1,70ng/dl), e hemocultura com presena de Escherichia coli. Os exames sorolgicos foram negativos para slis, toxoplasmose, citomegalovrus, hepatite e rubola. A pesquisa de LES foi negativa para as dosagens de anticorpo antincleo, anti-DNA nativo, anti-Ena e das clulas LE. Durante a internao recebeu antibitico, suplementao com hormnio tireoidiano, vitaminas, sulfato ferroso, calcitriol, albumina intravenosa diria e furosemida. Foi submetido bipsia renal no 21 dia de internao. Na avaliao do sopro cardaco foi realizado ecocardiograma, que revelou estenose moderada de ramo esquerdo da artria pulmonar, e est em acompanhamento no ambulatrio de cardiologia peditrica. Teve alta hospitalar aps dois meses de internao e necessitou de freqentes infuses intravenosas de albumina. Aos 11 meses de idade foi internado em anasarca, apresentava pneumonia, sendo tratado com penicilina. Aps a cura da pneumonia foram introduzidos medicamentos antiproteinricos, captopril e indometacina, com melhora da albumina srica (2,3mg/dl), desaparecimento do edema em membros inferiores e da ascite, possibilitando a suspenso da administrao da albumina intravenosa. Aos trs anos de idade em tratamento com suplementao com hormnio tireoidiano, vitaminas, sulfato ferroso, calcitriol, captopril e indometacina apresenta bom desenvolvimento motor, peso e estatura adequados idade; sem edema; albumina srica de 2,8mg/dl, proteinria de 2,1g em 24h (140mg/ kg/dia, um tero do valor inicial), bem como funo renal e dosagens sricas normais das enzimas hepticas.

Figura 1 Sndrome nefrtica do tipo nlands: glomrulo contrado com proliferao mesangial. Tbulos com acentuada dilatao cstica (caso 1, HE, 160x)

Figura 2 Esclerose mesangial difusa. A1 Glomrulo com proliferao mesangial. Podcitos vacuolizados ao redor do tufo glomerular ( ). Tbulos dilatados (caso 2, HE, 100x). A2 glomrulo com aumento da matriz mesangial, colapso dos capilares e do tufo glomerular (caso 3, HE, 160x). B Glomrulos contrados, com esclerose e podcitos dispostos em leira ao redor do tufo glomerular. Fibrose tubulo-intersticial (caso 4, tricrmico de Masson, 100x)

Histologia das leses renais


O material para avaliao das leses renais foi obtido por bipsia renal (casos 4, 5 e 6), por autpsia (casos 1 e 2) e por bipsia renal e autpsia (caso 3). As Figuras 1, 2 e 3 mostram os padres das leses renais.

Figura 3 Proliferao mesangial difusa: glomrulo com hipercelularidade. Presena de microglomrulo ( ) (caso 5, HE, 160x)

Microscopia ptica
No caso 1 observamos proliferao mesangial difusa, com discretos sinais de cronicidade caracterizados por esclerose

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glomerular. Os tbulos mostraram dilatao cstica acentuada, e o conjunto dos achados morfolgicos foi compatvel com sndrome nefrtica do tipo nlands (Figura 1). Os casos 2, 3 e 4 apresentaram esclerose mesangial difusa (Figura 2). Nos casos 2 e 3, os glomrulos apresentaram aumento da matriz mesangial com colapso das alas capilares. O colapso glomerular determinou ectasia do espao de Bowman: podcitos vacuolizados dispem-se em leira ao redor do tufo glomerular contrado. Os tbulos eram dilatados, com reas de degenerao e necrose. Observou-se brose intersticial discreta associada a inltrado inamatrio mononuclear. Os vasos eram normais. O caso 4 mostrou leses semelhantes aos casos 2 e 3, porm com maior grau de cronicidade das leses glomerulares. Chamou a ateno presena de necrose e dilatao tubular acompanhadas de edema e inltrado inamatrio mononuclear intersticial. Os casos 5 e 6 apresentaram proliferao mesangial difusa com microglomrulos; glomrulos aumentados de volume com dilatao de alas capilares; e hipercelularidade mesangial alternando-se com glomrulos pequenos de aspecto imaturo. Foram observadas reas focais de atroa e degenerao tubular associadas brose intersticial discreta e a inltrado inamatrio linfoplasmocitrio (Figura 3). Os vasos eram normais.

Discusso
A classicao da sndrome nefrtica de incio precoce deve ser baseada em vrios critrios, como histria familiar, curso clnico, achados laboratoriais e histolgicos renais(4, 13). Os seis pacientes apresentaram sndrome nefrtica primria, no tinham achados dismrcos tpicos associados a doenas sindrmicas e no apresentavam sndrome nefrtica de causa infecciosa ou relacionada ao LES. Na descrio dos casos, quatro crianas (casos 1, 2, 3 e 4) apresentaram sndrome nefrtica com as duas leses renais mais comuns que acometem crianas no primeiro ano de vida: sndrome nefrtica do tipo nlands e esclerose mesangial difusa(2-4, 7, 9, 13, 16, 18). A sndrome nefrtica do tipo nlands (caso 1) a mais conhecida dentre outras leses. causada pela mutao do gene, localizado no cromossomo 19p12-q 13.1, responsvel pela produo de nefrina (NPHS1), que protena da superfcie do podcito. Casos tpicos tm sido publicados em todo mundo, contudo ocorrem de maneira relativamente freqente na Finlndia(3, 4, 17). Observa-se prematuridade, baixo peso ao nascimento, aumento do tamanho da placenta e nveis elevados de alfa-fetoprotena no lquido amnitico(4, 9, 14, 15). Na maioria dos casos, a manifestao da sndrome nefrtica do tipo nlands ocorre antes dos trs meses de idade(3, 9, 17, 18). A histria natural dessa doena caracterizada por persistncia do edema, infeces recorrentes e pelo fato de que os pacientes evoluem com falncia renal progressiva at o bito, aproximadamente, aos cinco anos de idade(1- 4, 7, 9, 13, 16, 18). Durante o primeiro ano de vida, as causas de bito estiveram relacionadas sepse, diarria e a distrbios eletrolticos(18). A leso glomerular de esclerose mesangial difusa (casos 2, 3 e 4) causada pela mutao do gene do tumor de Wilms (WT1) localizado no cromossomo 11p(2- 4, 7, 9, 12, 16, 18). Essa doena pode ocorrer como forma isolada ou associada ao tumor de Wilms e a pseudo-hermafroditismo masculino, e tambm conhecida como sndrome de Denys-Drash(4, 13) . H relatos de autores de mltiplos casos em uma nica famlia e/ou naqueles com pais consangneos, reforando o carter recessivo de transmisso da doena(4, 10-13), fato observado nos casos 3 e 4. As manifestaes clnicas da esclerose mesangial difusa ocorrem entre os 3 e os 18 meses de idade(2-4, 7, 9, 10, 12, 16, 18), como no caso 2. Outros casos ocorreram aps os dois anos de idade(2, 7, 10, 12), conforme relatado nos casos 3 e 4. Uma grande proporo de pacientes desenvolve hipertenso(4),

Microscopia de imunouorescncia
A avaliao pela imunouorescncia foi realizada nos casos 2, 3 e 4, que apresentaram esclerose mesangial difusa, e no 6 que apresentou proliferao mesangial difusa. Observamos depsitos exsudativos irregulares de IgM, C1q e C3 nos casos 2 e 4, e IgG, IgM, C1q e C3 no caso 3. No caso 6 a imunouorescncia foi negativa.

Microscopia eletrnica de transmisso


Foi realizado estudo ultra-estrutural dos casos 2, 3, 4 e 5. Nos casos 2, 3 e 4 observamos acentuada esclerose glomerular com aumento da matriz mesangial. A membrana basal das alas capilares era intensamente irregular, apresentando segmentos de espessamento intercalados com reas de adelgaamento. No caso 2 observamos presena de vacolos no citoplasma de podcitos. No foram observados depsitos eletrodensos em mesngio e em alas capilares. O caso 5 apresentou alteraes da membrana basal, caracterizadas por reas de espessamento com aspecto lamelado. Nos podcitos observamos presena de vacolos no citoplasma e de microvilosidades na membrana citoplasmtica. No foram observados depsitos eletrodensos.

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e a insucincia renal evolui para doena crnica em meses a anos(2- 4, 7, 9, 12, 16, 18). O transplante renal parece ser o tratamento efetivo dessa doena(4). No foi possvel realizar a anlise gentica nos pacientes descritos ou nos seus familiares. Autores relataram que mutaes do gene NPHS1 causadoras da ausncia de nefrina e da fenda do diafragma do podcito so responsveis pela forma grave e resistente teraputica dos pacientes com sndrome nefrtica do tipo nlands, enquanto pacientes com mutaes do gene NPHS1, que causam defeito parcial da nefrina e apresentam a fenda do diafragma do podcito, podem responder terapia(14). Os pacientes que apresentam a mutao do gene WT1 tm risco aumentado de desenvolver tumor de Wilms, sendo aconselhvel a realizao freqente da ultra-sonograa abdominal nos pacientes em que no foi possvel realizar a pesquisa da mutao desse gene(4, 13). Portanto, orientamos as famlias a realizarem, desde o nascimento, exames peridicos de urina nos lhos posteriores para deteco precoce da sndrome nefrtica. Na sndrome nefrtica tipo nlands os achados patolgicos so connados ao crtex renal(1-4, 7, 13, 16-18). As alteraes so progressivas com a idade, variam de tbulos dilatados ocasionais nos rins fetais s graves anormalidades tubulointersticiais e glomerulares nas idades de um a dois anos. No perodo fetal, de 16 a 22 semanas de gestao, a microscopia ptica mostra tbulos com contedo de material colide eosinoflico e brilhante, o epitlio tubular baixo e com a forma cbica, e os glomrulos mostram poucas alteraes. Durante o primeiro ms de vida as alteraes microscopia ptica so sutis. Os glomrulos apresentam leve a moderada proliferao mesangial e os tbulos proximais so inconstantemente encontrados com dilataes microcsticas. Biopsias renais, realizadas entre trs e oito meses aps o nascimento, usualmente mostram as alteraes caractersticas da sndrome nefrtica do tipo nlands. Os principais achados so numerosas dilataes dos tbulos e glomrulos, com moderada hipercelularidade mesangial. Fibrose intersticial e inltrado de linfcitos comeam a se desenvolver e vo se acentuando com a progresso da idade(1-4, 7, 13, 16-18). Na sndrome nefrtica do tipo nlands h descrio de outras leses glomerulares associadas, como microglomrulos (glomrulos com dimetro de 20 a 40 m), proliferao mesangial, crescentes epiteliais, e glomeruloesclerose focal segmentar ou global(18). A associao dessas leses leso microcstica tipo nlands no teve valor prognstico na remisso da doena(18). A ausncia de microcistos tubulares no afasta a doena, pois os microcistos tubulares so achados histolgicos em

75% dos casos(2, 16). No entanto, os microcistos tubulares so alteraes inespeccas e podem aparecer na esclerose mesangial difusa(16). A microscopia eletrnica na sndrome nefrtica do tipo nlands mostra alteraes inespeccas, como obliteraes dos podcitos e membrana basal glomerular na, as quais so evidentes nos rins fetais(4, 9). As fendas dos poros entre os podcitos so de vrios tamanhos e a imagem lamentosa da fenda do diafragma est completamente ausente nos casos com mutaes graves do NPHS1(4). Outras alteraes encontradas foram irregularidades da membrana basal glomerular, como duplicao focal e alargamento da lmina rara interna(9). Os achados patolgicos da esclerose mesangial difusa so considerados caractersticos(2- 4, 9-13, 16, 18). Na fase precoce os glomrulos mostram aumento da matriz mesangial e hipertroa de podcitos. A membrana basal glomerular torna-se espessada e o mesngio expandido mostra delicado material PAS positivo mesclado com clulas mesangiais edemaciadas. A expanso mesangial e a esclerose causam obliterao dos lumens capilares e nalmente a contrao dos tufos glomerulares. No h proliferao celular durante a progresso da esclerose mesangial difusa, mas uma camada de podcitos grandes freqentemente cobre o tufo glomerular esclertico(2-4, 9-13, 16, 18). Leses tubulointersticiais incluem atroa de tbulos e brose intersticial. Tbulos dilatados tambm so vistos, mas seu achado no to evidente como na sndrome nefrtica do tipo nlands(4). Na microscopia eletrnica observa-se matriz mesangial abundante, que freqentemente contm lamentos e brilas semelhantes ao colgeno, e a membrana basal glomerular espessada(4, 9, 10, 16). Na imunouorescncia no h depsitos imunes signicativos(4, 9, 16). O estudo de imuno-histoqumica revela que a anlise de glomrulos na esclerose mesangial difusa mostra depsitos desorganizados de componentes do colgeno e de proteoglicano heparan sulfato, bem como ausncia de colgeno tipo IV nos segmentos de glomrulos hialinizados(4). Em nossos casos de sndrome nefrtica do tipo nlands (caso 1) e de esclerose mesangial difusa (casos 2, 3 e 4), a avaliao histolgica renal foi realizada nos perodos de vida em que vrios autores relataram encontrar as caractersticas consideradas especcas de cada doena. As leses renais da sndrome nefrtica idioptica de incio precoce, que diferem das do tipo nlands e da esclerose mesangial difusa, so raras(2, 4-7, 13, 16, 18). Foram descritas a glomerulopatia por leses mnimas, glomeruloescleroses segmentar e focal e a leso de

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proliferao mesangial ou glomerulonefrite proliferativa mesangial(2, 4-7, 13, 16, 18) (casos 5 e 6). A forma de herana da sndrome nefrtica idioptica no est esclarecida, mas o risco de ter outros irmos afetados maior nas famlias com crianas que apresentaram sndrome nefrtica no primeiro ano de vida(2). H casos secundrios a processos infecciosos, como hepatites B e C, vrus da imunodecincia humana, malria, citomegalovrus, rubola, slis e toxoplasmose(4, 13, 16), e causas pesquisadas e no conrmadas nos casos 5 e 6. As manifestaes clnicas ocorreram antes de trs meses de vida(9, 18), fato observado nos casos 5 e 6. A maioria dos casos no apresenta remisso da doena(18). Os casos precoces de glomerulonefrite proliferativa mesangial podem evoluir para glomeruloescleroses segmentar e focal, e os casos com manifestao clnica aps o terceiro ms de vida costumam apresentar remisso completa(18). Martul et al.(9) descreveram dois casos de sndrome nefrtica que se iniciou na terceira semana de vida e apresentavam na histologia renal, obtida por autpsia aos trs meses de vida, proliferao mesangial difusa, ausncia de esclerose glomerular e de tbulos dilatados microscopia ptica e imunouorescncia negativa. Em ambos os casos, a microscopia eletrnica de transmisso revelou obliterao intensa dos podcitos, alguns segmentos de membrana basal na e aumento da matriz mesangial(9). Um desses casos apresentava infeco por citomegalovrus. Os autores consideram como hiptese que seus pacientes poderiam apresentar uma variante da sndrome nefrtica do tipo nlands e/ou uma fase precoce dessa doena, na qual os microcistos tubulares ainda no tinham se desenvolvido(9). Outros autores incluram a leso de proliferao mesangial difusa na glomerulonefrite proliferativa mesangial(16, 18). A histologia renal caracteriza-se por proliferao

e aumento da matriz mesangial microscopia ptica, achados inespeccos na imunouorescncia e fuso dos podcitos microscopia eletrnica(16, 18). Microglomrulos so as alteraes mais comuns associadas glomerulonefrite proliferativa mesangial e descritas em 73% dos casos(18), conforme observado nos casos 5 e 6. Em razo da persistncia do quadro nefrtico, ocorre o aparecimento de hipotireoidismo devido s perdas urinrias de triiodotironina (T3), tiroxina (T4) e da globulina transportadora do hormnio tireoidiano (TBG)(4, 8, 13, 18). Outras complicaes so as infeces bacterianas graves (meningite, pneumonia, sepse e infeco urinria), que foram relatadas em 75% de pacientes com sndrome nefrtica no primeiro ano de vida(8, 9, 18). Infeces e/ou insucincia renal so as causas de bito nesses pacientes(2-4, 7, 8, 10, 11, 17, 18), o que foi observado nos casos descritos. A acidose metablica complicao que contribui para o bito(8) situao encontrada no caso 6. O tratamento consiste de suplementaes nutricional e hormonal (calcitriol e hormnio tireoidiano) e infuses de albumina(4, 8, 13). Alguns autores sugerem a nefrectomia bilateral e incio de dilise em pacientes com doena do tipo nlands at a realizao do transplante renal, entretanto, h recorrncia da sndrome nefrtica no rim transplantado em aproximadamente um quarto dos pacientes(4, 9, 14). H relatos do controle da proteinria e melhora do crescimento do paciente com uso do captopril e da indometacina(4, 8), fato observado no caso 6. Parar concluir, a bipsia renal fundamental no diagnstico da leso na sndrome nefrtica de incio precoce e nos casos de sndrome nefrtica associada com hipertenso e/ou insucincia renal. O conhecimento da leso renal associado a critrios clnicos oferece a perspectiva da evoluo renal e do tratamento do paciente.

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Endereo para correspondncia Mrcia Camegaava Riyuzo Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina da UNESP Distrito de Rubio Jnior, s/n Campus de Botucatu CEP: 18618-970 Botucatu-SP Tel.: (014) 3811-6274 e-mail: mriyuzo@fmb.unesp.br

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