You are on page 1of 7

Mielomul multiplu

1. 2. 3. 4. 5. 6. Generaliti Patogenie i cauze de mielom multiplu Semne i simptome Complicaii i evoluie Diagnostic i stadializare Tratament

1. Generaliti: Mielomul multiplu este un neoplasm sever, parte a unui spectru de boli variind de la gammopatia monoclonal de semnificaie necunoscut pn la leucemia plasmocitar. Mielomul multiplu este o boal caracterizat prin proliferarea malign a plasmocitelor i supraabundena paraproteinei monoclonale. Un element intrigant n mielomul multiplu este malignitatea celulelor formatoare de anticorpi i astfel manifestrile neobinuite determinate. Prezentarea mielomului multiplu variaz de la asimptomatic la sever simptomatic cu complicaii necesitnd tratament de urgen. Manifestrile sistemice includ sngerrile, infecia i insuficiena renal iar cele locale includ fracturile patologice i compresia mduvei spinrii. Dei pacienii se amelioreaz dup tratament (supravieuire mai lung, diminuarea durerii i mai puine complicaii) nc nu exist vindecare pentru aceast boal. Descoperirile recente din terapie au ajutat la diminuarea severitii efectelor adverse i incidenei mielomului multiplu. Mielomul multiplu poate determina o larg varietate de probleme. Proliferarea plasmocitelor interfer cu producia normal de celule sanguine determinnd leucopenie, anemie, trombocitopenie. Celulele pot forma mase de esut moale-plasmocitoame sau leziuni litice n schelet. Complicaiile temute ale mielomului multiplu sunt durerea osoas, hipercalcemia, insuficienta renal i compresia mduvei spinrii. Anticorpii aberani care sunt produi conduc la afectarea imunitii umorale, iar pacienii au o mare prevalenta a infeciilor, mai ales cu organisme incapsulate cum este Pneumococcus. Supraproducia acestor anticorpi poate conduce la hipervscozitate, amiloidoz i insuficien renal. Mielomul multiplu afecteaz rinichii n mai multe moduri. Cele mai comune mecanisme de injurie renal sunt lezarea tubular direct, amiloidoza sau plasmocitoamele. Medicii reuesc s controleze condiiile medicale acute prin plasmaferez pentru a scdea rapid proteinele circulante anormale. Terapia convenional poate dura sptmni pn la luni pn la ameliorare. Afectarea renal din mielomul multiplu este asociat cu prognostic negativ. Un studiu recent arat c pacienii cu afectare renal prin mielom multiplu beneficiaz prin transplant autolog de celule stem i peste o treime din acetia demonstreaz ameliorare a funciei renale. Compresia mduvei spinrii este unul dintre cele mai severe efecte adverse ale mielomului multiplu. Rapoartele arata ca peste 20% dintre pacieni vor suferi un astfel de episod n evoluie. Pacienii cu mielom multiplu pentru care terapia este indicat primesc chimioterapie. Inelegerea biologiei celulei mielomului multiplu i posibilitatea de a identifica factorii de prognostic a condus la individualizarea tratamentului. Pacienii pot fi tratai cu doze nalte sau transplant de celule stem n maduva osoas. Un studiu recent arat c ageni precum
1

thalidomida, lenalidomida i bortezomib sunt foarte activi n aceast boal, dar sunt i la risc crescut de evenimente trombotice i necesit anticoagulare. Terapia complementar include radioterapia n zonele int dureroase, mpiedicnd fractura patologic. Terapia cu bifosfonai servete ca profilaxie mpotriva evenimentelor scheletice: hipercalcemia, compresia mduvei spinrii, fracturi patologice, intervenie chirurgical. Eritropoietina amelioreaz anemia prin mielom multiplu sau chimioterapie i amelioreaza calitatea vieii. Pacienii cu compresie spinal necesit terapie corticosteroid imediat pentru a reduce edemul. Uneori intervenia chirurgical este indicat. Prognosticul pacienilor cu mielom multiplu este nefavorabil iar supravieuirea este de 3 ani n medie. 2. Patogenie i cauze de mielom multiplu Homeostazia limfocitelor B n organism. Plasmocitele sunt un subset de celule B care produc factori umorali ai imunitii numii anticorpi. Moleculele de anticorpi sunt formate din doua lanuri de polipeptide : unul greu i celalalt uor. Ruperea determin formarea fragmentelor Fab i Fc, fragmentul Fab este denumit proteina Bence-Jones i este gasit n urina pacienilor cu mielom. O plasmocit poate produce anticorpi dintr-o singur imunoglobulin pentru a se combina cu un singur antigen. Astfel sunt denumite monoclonale. Cele mai multe infecii determin rspuns policlonal deoarece sunt prezente multipli antigeni ai unui singur bacil sau virus i activeaz multiple plasmocite. Totui, dac intervine o transformare malign ntr-un singur plasmocit acesta va produce doar un singur tip de imunoglobulin. Infeciile i bolile vasculare de colagen, artrita reumatoid i colita ulcerativ pot produce hipergammaglobulinemie difuz. Mielomul, limfomul, leucemia i macroglobulinemia Waldenstrom produc vrfuri monoclonale. Fiziopatologia mielomului multiplu. Dac un vrf de proliferare monoclonal este descoperit la un pacient fr o etiologie aparte condiia este denumit gammopatie monoclonal de semnificaie necunoscut. Cei mai muli dintre aceti pacieni nu progreseaz la mielom multiplu, dar necesit investigare regulat pentru a evalua o cretere a nivelului de proteine monoclonale sau dezvoltarea de leziuni litice osoase. Cauza mielomului multiplu este necunoscut. O teorie este stimularea antigenic cronic a plasmocitului care determin transformare i mielom. Totui, o dat ce un plasmocit s-a transformat acesta produce numeroase clone care se raspndesc hematogen n alte zone meilogene. In aceste localizri vor nlocui celulele maduvei osoase normale. In plus, celulele neoplazice ale mielomului produc factor de stimulare a osteoclastelor o citokin care determin distrucia osoas. Mielomul multiplu poate determina o larg varietate de probleme. Proliferarea plasmocitelor interfer cu producia normal de celule sanguine determinnd leucopenie, anemie, trombocitopenie. Celulele pot forma mase de esut moale-plasmocitoame sau leziuni litice n schelet. Complicaiile temute ale mielomului multiplu sunt durerea osoas, hipercalcemia, insuficienta renal i compresia mduvei spinrii. Anticorpii aberani care sunt produi conduc la afectarea imunitii umorale, iar pacienii au o mare prevalen a infeciilor, mai ales cu organisme incapsulate cum este Pneumococcus. Supraproductia acestor anticorpi poate conduce la hipervscozitate, amiloidoza i insuficien renal.

3. Semne i simptome
Simptomele mielomului multiplu include durere osoas, fracturi patologice, slbiciune, anemie, infecie pneumococic, hipercalcemie, compresia mduvei spinrii sau insuficien renal. Durerea osoas. Este cel mai frecvent simptom de prezentare in mielomul multiplu. 70% dintre pacieni au aceast durere la prezentaie. Coloana vertebral lombar este una dintre cele mai afectate zone. Leziunile osoase i fracturile. Fracturile patologice sunt foarte comune n mielomul multiplu, 93% dintre pacieni prezint mai mult de o localizare a afectrii osoase. Compresia mduvei spinrii. Aceasta complicaie apare la 10-20% dintre pacieni. Simptomele care trebuie sa alerteze sunt durerea de spate, slbiciunea tremorului i diesteziile n extremiti. Compresia apare la mai multe nivele. Hemoragiile. Ocazional un pacient poate atrage atenia medical prin sngerri datorate trombocitopeniei. Rar proteinele monoclonale pot absorbi factorii de coagulare i conduc la hemoragii. Hipercalcemia. Confuzia, somnolenta, durerea osoas, constipaia, greaa i setea sunt simptomele de prezentare ale hipercalcemiei. Aceast complicaie poate fi prezent la peste 30% dintre pacieni la prezentare. La cele mai multe tumori solide hipercalcemia poart un prognostic incert, dar n mielomul multiplu apariia sa nu afecteaz supravieuirea. Infeciile. Imunitatea umoral anormal i leucopenia poate conduce la infecie. Organismele pneumococice sunt cele mai ades implicate, dar i herpesul i Haemophilus influenzae sunt comune printre pacienii cu mielom multiplu. Hipervscozitatea. Epistaxisul poate fi un simptom de prezentare n mielom cu tumori masive. Ocazional, pacienii pot prezenta un volum mare de proteine monoclonale n snge care s creasc vscozitatea determinnd complicaii cum este atacul cerebral, ischemia miocardic sau infarctul. Pacienii pot raporta cefalee i somnolen i prezint echimoze. Aceste simptome apar cnd vscozitatea seric este crescut de 4 ori peste normal. Simptomele neurologice. Sindromul de tunel carpian este o complicaie comun a mielomului. Meningita din infecia meningococic sau pneumococic este frecvent. Unele neuropatii periferice au fost atribuite melomului multiplu. Anemia. Anemia, care poate fi chiar sever este cea mai comun cauz de slbiciune la pacienii cu mielom multiplu. Poate fi prezent paloarea. Amiloidoza. Se poate dezvolta la unii pacieni cu mielom multiplu. Caracteristic este durerea n umar cu edem bilateral a articulaiilor umrului secundare depozitrii de amiloid. Umrul este umflat, rugos i dur. Amiloidoza este asociat i cu sindromul de tunel carpian i noduli subcutanai. Macroglosia este un element comun la pacienii cu amiloidoz. Leziunile pielii care au fost
3

descrise drept papule de cear sau noduli pot apare pe tors, urechi sau buze. Purpura peripalpebral postprotoscopic sugereaz puternic amiloidoza. Pacienii pot dezvolta cercuri nchise la culoare n jurul ochilor dup o procedur similar manevrei Vlasalva. Fragilitatea capilar asociat cu amiloidoza este caracteristic. Criteriile de diagnosticare a mielomului multiplu cuprind: I-plasmacitom la biopsia tisular II-maduva osoas cu plasmocite peste 30% III-virf globulinic monoclonal la electroforeza proteinelor serice cu vrf imunoglobulinic de peste 3. 5 g/dl, sau electroforeza proteinelor urinare peste 1g/24 ore a-maduva osoas cu 10-30% plasmocite b-vrf globulinic monoclonal prezent dar inferior categoriei III c-leziuni litice osoase d-nivel de IgM rezidual sub 50 mg/dl, IgA sub 100 mg/dl sau IgG sub 600 mg/dl. 4. Complicatii i evoluie. Mielomul multiplu afecteaz rinichii n mai multe moduri. Cele mai comune mecanisme de injurie renal sunt lezarea tubular direct, amiloidoza sau plasmocitoamele. Medicii reuesc s controleze condiiile medicale acute prin plasmaforeza pentru a scdea rapid proteinele circulante anormale. Terapia convenional poate dura sptmni pn la luni pn la ameliorare. Afectarea renal din mielomul multiplu este asociat cu prognostic negativ. Un studiu recent arat c pacienii cu afectare renal prin mielom multiplu beneficiaz prin transplant autolog de celule stem i peste o treime din acetia demonstreaz ameliorare a funciei renale. Compresia mduvei spinrii este unul dintre cele mai severe efecte adverse ale mielomului multiplu. Rapoartele arat c peste 20% dintre pacieni vor suferi un astfel de episod n evoluie. Simptomele includ tipic durere de spate, slbiciune i paralizie n picioare, nelinite sau diestezii n extremitile inferioare. Totui n funcie de nivelul afectrii pacienii pot prezenta i simptome ale membrelor superioare. Mecanismul acestor manifestri poate fi dezvoltarea unei mase epidurale cu compresie, o fractur de compresie a unui corp vertebral distrus de mielomul multiplu sau rar o mas extradural. Disfuncia poate fi reversibil, n funcie de durata compresiei, totui o dat stabilit disfuncia este rar total reversibil. O complicaie frecvent a mielomului multiplu sunt fracturile patologice. Afectarea osoas este tipic litic. Aceste leziuni trebuie stabilizate ortopedic i iradiate. Se administreaz bifosfonai. Pacienii cu mielom dezvolt hipercalcemie. Mecanismul include afectarea osoas i mecanisme umorale. Tratamentul hipercalcemiei este acelai din alte neoplasme asociate cu hipercalcemie, totui prognosticul din aceast hipercalcemie este mult mai bun. 5. Diagnostic i stadializare Examen de laborator: -hemoleucogram complet pentru a determina anemia, trombocitopenia sau leucopenia -teste metabolice pentru a evalua proteinele totale, albumina i globulina, creatinina, acid uric -electroforeza serica a proteinelor, electroforeza proteinelor urinare i imunofixarea -n urin se vor determina proteinele Bence-Jones
4

-imunofixarea este util pentru a determina subtipul de proteina-IgA lambda -cuantificarea proteinuriei este util pentru diagnostic i monitorizarea rspunsului la terapie, este un criteriu major peste 1 g de proteine n 24 de ore -clearanceul creatininei este util pentru a defini severitatea afectrii renale a pacientului -nivelul proteinelor meilomului-proteina M este utila ca marker pentru responsivitatea la tratament -beta2 microblobulina este un predictor puternic a evoluiei mielomului multiplu -este un surogat al ncrcturii tumorale totale a corpului -CRP este util pentru evoluie, este un surogat pentru activitatea IL6 sau factorul de cretere a plasmocitelor -se verific vscozitatea seric la pacienii cu simptome ale sistemului nervos central, epistaxis sau nivel mare al proteinelor M. Studii imagistice. Radiografii ale scheletului sunt testul de aur pentru diagnosticarea pacienilor cu mielom. Se face radiografie complet a scheletului inclusiv a craniului. Localizrile comune a leziunilor sunt craniul i oasele lungi, coloana vertebral. Osteopenia difuz sugereaz afectare mielomatoas nainte de apariia leziunilor litice. Rezonana magnetic pentru vertebre este mai specific dect radiografia. Biopsia i aspiratul de mduv osoas sunt necesare pentru a calcula procentul de plasmocite din aspirat. Analiza citogenetic a mduvei osoase contribuie semnificativ la prognosticul bolii. Anomalia cea mai comun este deleia 17p13. Aceasta este asociat cu supravieuire redus, boal extramedular i hipercalcemie. Examen histologic. Plasmocitele prolifereaz n maduva osoas n straturi. Plasmocitele sunt de 2-3 ori mai mari dect limfocitele tipice, au nuclei excentrici rotunzi cu cromatina n grmezi i halou perinuclear. Citoplasma este bazofilic.. Sistemul de stadializare internaional pentru mielom multiplu. Stadiu I: -beta2-microblobulina sub sau egal cu 3. 5 g/dl si albumina peste si egal cu 3. 5 g/dl -CRP peste 4. 0 mg/dl -indexul plasmocitar sub 1% -absena deleiei cromozomului 13 -durata lung a fazei de platou iniiale. Stadiul II: -beta2 microglobulina peste 3. 5-5. 5 g/dl sau -beta2 microglobulina sub 3. 5 si albumina sub 3. 5 g. dl.

Stadiul III: -beta2-microblobulina peste 5. 5 g/dl. Media de supravietuire: -stadiul I-62 de luni -stadiul II-44 de luni -stadiul III-29 de luni.

6. Tratament
Pacienii cu mielom multiplu pentru care terapia este indicat primesc chimioterapie. Intelegerea biologiei celulei mielomului multiplu i posibilitatea de a identifica factorii de prognostic a condus la individualizarea tratamentului. Pacienii pot fi tratai cu doze nalte sau transplant de celule stem n maduva osoas. Un studiu recent arat c ageni precum thalidomida, lenalidomida i bortezomib sunt foarte activi n aceast boal, dar sunt i la risc crescut de evenimente trombotice i necesit anticoagulare. Terapia complementar include radioterapia n zonele int dureroase, mpiedicnd fractura patologic. Terapia cu bifosfonai servete ca profilaxie mpotriva evenimentelor scheletice: hipercalcemia, compresia mduvei spinrii, fracturi patologice, intervenie chirurgical. Eritropoietina amelioreaz anemia prin mielom multiplu sau chimioterapie i amelioreaz calitatea vieii. Pacienii cu compresie spinal necesit terapie corticosteroid imediat pentru a reduce edemul. Uneori intervenia chirurgical este indicat. Se indic de urgen radioterapia pentru a restabili sau stabiliza funcia neurologic. Se practic lamimectomia posterioar cu aceleai efecte ca i radioterapia. Aceast opiune chirurgical este rezervat n cazurile n care radioterapia eueaz. Pacienii cu mielom multiplu care prezint insuficie renal acut beneficiaz de plasmafereza. Hidratarea pentru a menine diureza de peste 3 l/zi, controlul hipercalcemiei i evitarea nefrotoxicelor. Transplantul autolog de celule stem. Se folosesc propriile celule stem proprii care sunt iradiate i supuse unei chimioterapii i apoi reinfuzate pacientului. Celulele stem pot fi prelevate i de la un frate identic HLA. Avantajul acestei opiuni fa de transplantul autolog este lipsa riscului pacientului de a fi reinfuzat cu celule mielomice. Desigur sistemul imun al pacientului poate iniia un rspuns greja contra gazd. Se practic mai ales transplantul autolog din urmatoarele motive: -riscul complicaiilor i al decesului prin transplant allogenic creste cu vrsta -mortalitatea dup transplant este de 10-56% dup cel allogenic la 100 zile -media de supravieuire dup acest transplant este 18 luni fa de 45 de luni n cel autolog -excepia de la aceast regul este prezena unui geaman identic donor, rar. Radioterapia. Mielomul multiplu este foarte sensibil la iradiere. Medicii folosesc iradierea pentru a trata leziunile simptomatice i pentru a stabiliza oasele la risc de fractur. Este folosit i pentru decompresarea mduvei spinrii. Chimioterapia. Mielomul multiplu este tratat cu cteva categorii de medicamente. Agenii chimioterapeutici sunt folosii pentru a reduce extinderea bolii, i bifosfonaii pentru a promova vindecarea oaselor. Se folosete regimul chimioterapic VAD: vincristina, doxorubicina i dexametazona pentru a pregti pacientul pentru transplant. Thalidomida s-a dovedit eficienta mpotriva mielomului. Are un rol bine stabilit ca terapie de prim intenie. Toxicitatea acestui agent este senzorial i teratogenic. Bortezomib este un inhibitor al proteosomilor cu activitate mpotriva mielomului multiplu. Acesta este mai eficient pentru leucemia plasmatic i insuficient renal. Efectele adverse cuprind neuropatie, hipotensiune i trombocitopenie. In cadrul acestui agent apare activarea virusului varicela-zoster.

Lenalidomida este un analog al thalidomidei care a devenit un component standard al terapiei mielomului multiplu. Pacienii tolereaz lenalidomida bine, iar greaa este minim. Pacienii acuz alopecie total, dar efectele neuropatice sunt minime. Interferonul alfa este administrat convenional dup chimioterapie i transplant de mduv osoas. Toxicitatea lui a limitat semnificativ rolul. Bifosfonaii au un rol n prevenia secundar a complicaiilor osoase, incluznd hipercalcemia, fracturile patologice i compresia de maduv. Acidul zoledronic este mult mai puternic dect pamidronatul. Studiile arat c la unii pacieni sub aceast terapie apare osteonecroza articulaiei temporomandibulare. Mielomul recurent sau refractar. Pacienii care au o recdere dup controlul iniial al bolii pot fi tratai cu oricare dintre agenii folosii deja. Dac recderea apare la peste 6 luni de la terapia iniial atunci regimul iniial poate fi folosit. Profilaxie. Pacienii cu mielom sunt la risc de infecii, mai ales cu orgamisme incapsulate. Vaccinrile mpotriva pneumococilor i influenza sunt recomandate, alturi de cel mpotriva herpesului zoster. Prognostic. Schemele de evaluare a prognosticului mielomului folosesc CRP i microglobulina. Dac nivelul ambelor proteine este sub 6 mg/l media de supravieuire este 54 de luni. Dac nivelul unui singur component este sub 6 mg/L media este 27 de luni, iar dac ambele valori sunt peste 6 mg/L supravieuirea este de 6 luni. Afectarea renal din stadiul B sau creatinina peste 2 mg/dL este indicativ pentru o evoluie proast. Supravieuirea medie a pacienilor neselectai este de 3 ani.

You might also like