0021-7557/07/83-02-Suppl/S54

Jornal de Pediatria
Copyright 2007 by Sociedade Brasileira de Pediatria

ARTIGO DE REVISO

New guidelines for the clinical management of febrile neutropenia and sepsis in pediatric oncology patients
Novas diretrizes na abordagem clnica da neutropenia febril e da sepse em oncologia peditrica
Ana Verena Almeida Mendes1, Roberto Sapolnik2, Nbia Mendona3

Resumo
Objetivos: Fornecer subsdios abordagem diagnstica, profiltica e teraputica da neutropenia febril e da sepse em criana com doena oncolgica, dando especial ateno aos novos protocolos e diretrizes. Fontes de dados: Reviso de literatura cientfica utilizando uma busca bibliogrfica eletrnica nas pginas do MEDLINE, Medscape, SciELO, Google, Cochrane e PubMED com as palavras-chave febrile, neutropenic, cancer, children, sepse, intensive, care. Foram selecionados artigos publicados entre 1987 e 2007, preferencialmente artigos de reviso, protocolos, revises sistemticas, estudos epidemiolgicos, recomendaes de fora-tarefa e ensaios clnicos fase III. Foram revistos os consensos publicados pela Infectious Diseases Society of America, Center for Diseases Control e Infectious Diseases Working Party da German Society of Hematology and Oncology, alm de recomendaes da World Federation of Pediatric Intensive and Critical Care Societies e da Society of Critical Care Medicine. Sntese dos dados: A utilizao de esquemas quimioterpicos agressivos, transplante de medula ssea e recursos de terapia intensiva aumentaram a sobrevida nas crianas com cncer e tambm a morbidade infecciosa, sendo as complicaes spticas a principal causa de mortalidade. Diversos fatores de risco tm sido identificados, como neutropenia, tipo oncolgico, sinais clnicos e marcadores de resposta inflamatria (reao em cadeia da polimerase, procalcitonina), assim como a maior resistncia aos antimicrobianos e antifngicos. Protocolos de classificao de risco, de diagnstico e tratamento devem ser estabelecidos em cada servio, respeitando a flora microbiolgica da populao estudada. A terapia intensiva peditrica tem aumentado a sobrevida a curto e longo prazo nestes pacientes. Concluses: Pacientes oncolgicos so particularmente vulnerveis a complicaes infecciosas. A identificao e o tratamento precoce so fundamentais para a melhora da sobrevida.

Abstract
Objectives: To provide a foundation for the diagnostic, prophylactic and therapeutic management of febrile neutropenia and sepsis in children with oncological diseases, with special attention to new protocols and guidelines. Sources: A review of the scientific literature utilizing an electronic bibliographic search on MEDLINE, Medscape, SciELO, Google, Cochrane and PubMED using the keywords febrile, neutropenic, cancer, children, sepsis, intensive, care. Articles published between 1987 and 2007 were selected, with preference given to review articles, protocols, systematic reviews, epidemiological studies, task force recommendations and phase III clinical trials. Consensus documents published by the Infectious Diseases Society of America, the Center for Diseases Control and the Infectious Diseases Working Party of the German Society of Hematology and Oncology, in addition to the recommendations of the World Federation of Pediatric Intensive and Critical Care Societies and Society of Critical Care Medicine, were also reviewed. Summary of the findings: The use of aggressive chemotherapy regimens, bone marrow transplantation and intensive care resources have increased the survival rates of children with cancer and also their infectious morbidity, with septic complications as the principal cause of mortality. Several risk factors have been identified, such as neutropenia, oncology type, clinical signs and inflammatory response markers (polymerase chain reaction, procalcitonin) and also increased resistance to antimicrobials and antifungal agents. Protocols for risk classification, diagnosis and treatment should be established at each service, taking into account the microbiological flora of each population. Pediatric intensive care has increased the short and long-term survival of these patients. Conclusions: Oncology patients are particularly vulnerable to infectious complications. Early identification and treatment are fundamental to improving survival rates.

J Pediatr (Rio J). 2007;83(2 Suppl):S54-63: Neutropenia febril, infeco, sepse, tratamento intensivo, criana, cncer.

J Pediatr (Rio J). 2007;83(2 Suppl):S54-63: Febrile neutropenia, infection, sepsis, intensive care, child, cancer.

1. Doutora, Universidade de So Paulo, So Paulo, SP. Professora adjunta, Escola Bahiana de Medicina e Sade Pblica, Salvador, BA. 2. Mestre, Universidade Federal da Bahia (UFBA), Salvador, BA. Intensivista peditrico, Associao de Medicina Intensiva Brasileira (AMIB). 3. Oncologista peditrica. Chefe, Servio de Oncologia Peditrica, Sociedade de Oncologia da Bahia (ONCO), Salvador, BA. Como citar este artigo: Mendes AV, Sapolnik R, Mendona N. New guidelines for the clinical management of febrile neutropenia and sepsis in pediatric oncology patients. J Pediatr (Rio J). 2007;83(2 Suppl):S54-63. doi 10.2223/JPED.1624

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Introduo
Diversos guidelines nos ltimos 10 anos tm tentado fornecer diretrizes seguras e consolidadas para o diagnstico e tratamento dos pacientes oncolgicos peditricos com neutropenia febril, infeco, sepse, choque sptico e disfuno de rgos e sistemas1,2. A importncia justifica-se, pois essas afeces constituem a principal causa de mortalidade em crianas com cncer e o principal motivo de indicao de terapia intensiva, tanto nas que se curam como nas que falecem da doena oncolgica3. As abordagens da maioria dos protocolos geralmente focam-se em pacientes adultos e no se detm em questes que envolvem de maneira peculiar a populao peditrica4,5. Desta forma, para que seja segura, a abordagem clnica da neutropenia febril, da infeco e da sepse em oncologia peditrica deve levar em considerao questes especficas que envolvem esta populao. A presente reviso procurar fornecer subsdios quanto etiologia, diagnstico e abordagem profiltica e teraputica da neutropenia febril, da infeco e do diagnstico e tratamento da sepse em crianas com diferentes tipos de cnceres. Os estudos epidemiolgicos demonstram a alta prevalncia de sepse nestas crianas, sendo que 12,8% dos casos de sepse em crianas entre 1-9 anos ocorreram em crianas com cncer, com incidncia ainda maior (17,4%) entre as de 10-19 anos. Alm disso, ao passo que a letalidade foi de 10% na populao geral, nos oncolgicos este nmero chegou a 16%. Parece haver uma clara diferena entre as crianas submetidas a transplante de medula ssea, grupo com mortalidade bem mais elevada na maioria das sries relatadas6. Em adio, nos pacientes com linfoma/leucemia, h uma maior predisposio para o desenvolvimento de quadros spticos, quando comparados aos tumores slidos, talvez pelo uso de terapia mieloablativa mais agressiva. Alm do tipo do cncer, o estadiamento da doena e do tratamento influencia a predisposio para sepse. Crianas com protocolos intensivos de quimioterapia tm seis vezes mais chances de desenvolverem sepse do que as de protocolos mais conservadores. Em um estudo, o envolvimento da medula ssea elevou a razo de chance de sepse para 2,4 (IC95% 1,3-4,6)7. O choque circulatrio claramente um fator de mau prognstico entre essas crianas. Outros sinais clnicos, como hemoculturas positivas, temperatura > 39 C e tempo de enchimento capilar prolongado, so tambm sinais indicativos da necessidade de utilizar recursos de terapia intensiva . A intensidade da neutropenia e sua durao tm sido demonstradas em diversos estudos como fatores preditivos de desenvolvimento de complicaes infecciosas e sepse, merecendo abordagem especfica e protocolar.
8

A indicao de terapia intensiva na criana oncolgica estava, h alguns anos, revestida de atitudes de ceticismo e pessimismo, com diversos questionamentos sobre a validade de tratamentos intensivos, sofisticados e dispendiosos, com ndices de mortalidade de at 85%. J h quase 1 dcada, demonstraram a melhora da sobrevida da sepse em crianas com cncer. Em sua avaliao de 206 admisses por um perodo de 9 anos, o autor demonstrou uma mortalidade de 29%, sendo que, nos pacientes com choque sptico, em uso de ventilao mecnica e drogas vasoativas, a taxa de sobrevida foi de 54%8. Nos pacientes em choque sptico, a mortalidade foi de 43%, e na disfuno de rgos, as taxas foram de 36, 66 e 83% para a presena de dois, trs ou quatro rgos em disfuno, respectivamente. A mortalidade foi significativamente maior nos pacientes de transplante de medula ssea (46%; p < 0,05). No seguimento de 3,5 anos, 45% das crianas estavam livres de doena oncolgica, sem seqelas neurolgicas, 2% com persistncia do cncer e 4% sem doena, porm com seqela clnica. Os autores8 argumentam que os resultados positivos resultaram de uma melhor integrao entre oncologistas e intensivistas, com indicao precoce de suporte avanado antes do estabelecimento das diferentes disfunes orgnicas. Recentemente, Fisher et al.8 estudaram 446 admisses de crianas oncolgicas em uma unidade de tratamento intensivo (UTI) peditrica por um perodo de 13 anos (1990-2002). A taxa geral de mortalidade foi de 17%, sendo de 30% nas crianas em transplante de medula ssea e 12% nos demais pacientes. Nas 106 admisses em que foram utilizadas ventilao mecnica e drogas vasoativas, a mortalidade foi de 64%; nestes pacientes, a sobrevida aps 6 meses foi de 71%. A mortalidade foi mais elevada nos pacientes com hemocultura positiva para fungos (OR = 10,7; p = 0,03), transplantados de medula ssea (OR = 2,9; p = 0,03), utilizao de mltiplos inotrpicos (OR = 4,1; p = 0,01) e escore de gravidade PRISM (OR = 1,1; p = 0,04).

Definies Febre
No contexto da neutropenia, entende-se por febre uma medida nica de temperatura oral 38,3 C, ou uma temperatura 38 C por 1 hora contnua ou em dois episdios com intervalo de, pelo menos, 12 horas1,2. Vale salientar que, apesar de causas infecciosas e no-infecciosas de febre poderem somar-se, tambm no paciente neutropnico devem ser consideradas as etiologias no infecciosas de febre, como aquelas decorrentes de uso de hemoderivados, fatores estimuladores de colnias de granulcitos, doena tumoral ativa ou medicamentos.

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Neutropenia Refere-se contagem total de neutrfilos < 500/L ou

< 1.000/L, com previso de queda nos 2 dias consecutivos1,2. A gravidade da neutropenia quanto ao risco de infeco relaciona-se com o nmero total de neutrfilos, sendo considerado maior o risco infeccioso naquela em que h uma contagem global 100 neutrfilos/L 1.

estimao, uso recente de imunobiolgicos, como vacinas de microorganismos vivos atenuados, etc. A classificao da neutropenia febril quanto ao risco infeccioso pode auxiliar na escolha da terapia antimicrobiana, na definio de via a ser utilizada, na possibilidade de terapia em nvel ambulatorial e na etiologia provvel. Questes especiais devem ser consideradas ao utilizar quaisquer critrios de risco em pediatria. Um deles a doena de base, pois alguns autores recomendam que pacientes com neutropenia decorrente do tratamento de neoplasias hematolgicas nunca sejam considerados como de baixo risco. Outra questo importante que, nestes pacientes, reavaliaes da classificao de risco devem ser feitas aps 12 a 24 horas, sendo possveis mudanas, tanto favorveis como desfavorveis, no seu escore durante a evoluo do quadro de neutropenia febril1 (Tabela 1). Em pediatria, alguns estudos tm se proposto a determinar algumas variveis de risco infeccioso durante o episdio de neutropenia febril. Em 1996, Rackoff et al.4 definiram que temperatura < 39 C e contagem global de moncitos 100/mm3 eram preditores de baixo risco. A seguir, em 2000, Klaasen et al. acrescentaram contagem global de leuccitos a radiografia de trax normal e ausncia de comorbidade como critrios de baixo risco de infeco9. Mais recentemente, em 2005, o Comit de Infectologia do Programa Infantil Nacional de Drogas Antineoplsicas (PINDA) do Chile, por meio de estudos multicntricos, conseguiu desenvolver modelos de risco aplicveis na pediatria5. Em um primeiro momento, admisso, cinco variveis mostraram-se relacionadas a um maior risco infeccioso, conforme mostrado na Tabela 2: reao em cadeia da polimerase (PCR) 90 mg/L, hipotenso arterial, leucemia em recada, conta-

Sepse Temperatura > 38 C ou < 36 C acompanhada de um ou

mais dos seguintes achados: taquicardia (freqncia cardaca > 95 percentil para idade); taquipnia (freqncia respiratria > 95 percentil para idade) ou hipocapnia (PaCO < 32 mmHg). Considera-se sepse grave quando o quadro for associado a sinais de m perfuso orgnica (oligoanria, alterao do nvel de conscincia, hipoxemia), acidose metablica ou hiperlactatemia. Choque sptico ocorre quando da persistncia da hipotenso, apesar da ressuscitao volumtrica, com necessidade de utilizao de aminas vasoativas (dopamina, dobutamina, adrenalina, noradrenalina). Por fim, ocorre a disfuno de rgos e sistemas quando h necessidade de interveno teraputica para manuteno do rgo/sistema (oxigenoterapia e ventilao mecnica, droga vasoativa, hemoderivados, mtodos dialticos.

Classificao de risco da neutropenia

A avaliao clnica da neutropenia febril na criana deve considerar inicialmente os dados epidemiolgicos e o grau de risco infeccioso presente. Os dados epidemiolgicos a serem considerados na populao peditrica em especial so: contatos com crianas portadoras de infeces comuns da infncia, surtos sazonais, viagens, exposio a animais de

Tabela 1 - Grupos de risco conforme definidos pelo Infectious Diseases Working Party (AGIHO) da German Society of Hematology and Oncology (DGHO)1 Grupo Definio

Baixo risco Risco intermedirio Alto risco

Durao de neutropenia 5 dias, na ausncia de qualquer fator listado na Tabela 2 Durao de neutropenia entre 6 e 9 dias Durao da neutropenia 10 dias

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gem de plaquetas < 50.000/mm3 e intervalo entre o trmino do ltimo ciclo de quimioterapia e o incio da febre < 7 dias. Essas variveis mostraram sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo e valor preditivo negativo de 92, 76, 82 e 90%, respectivamente. Neste trabalho, foram identificadas variveis de fcil aquisio passveis de uso no primeiro atendimento sem que seja necessrio armamentrio tecnolgico avanado (Tabela 2).

gncia de meningite2. Ateno especial deve ser dada pele do paciente neutropnico, especialmente peditrico. Manifestaes atpicas de infeces fngicas, bacterianas e virais podem estar presente e s podero ser elucidadas quanto etiologia com uma propedutica complementar precoce e, s vezes, minimamente invasiva como uma bipsia de pele. Microorganismos como Pseudomonas aeruginosa, vrus da famlia Herpesviridae, fungos oportunistas como Fusarium e Histoplasma e micobactrias atpicas devem ser lembrados no caso de acometimento dermatolgico10. Assim sendo, a neutropenia febril apresenta-se com freqncia j com sinais de repercusso hemodinmica do quadro infeccioso e caracteriza uma urgncia mdica pelos riscos de disseminao e choque sptico refratrio. A propedutica complementar nestes pacientes pode auxiliar de modo limitado no dimensionamento da infeco pelos fatores anteriormente comentados, e o seu papel principal est no auxlio elucidao etiolgica do quadro infeccioso. Apesar de sabermos que a etiologia bacteriana a principal e que a origem das bactrias , na maioria das vezes, o trato gastrointestinal de onde saem pelo mecanismo de translocao atingindo a corrente sangnea, diversos outros microorganismos podem ser responsveis pela febre durante a neutropenia, especialmente em pacientes de alto risco ou que tenham sido submetidos a procedimentos invasivos. Desta forma, a investigao microbiolgica deve ser priorizada mesmo nos casos em que se opte por acompanhamento ambulatorial. A investigao microbiolgica recomendada

Abordagem diagnstica
Na abordagem diagnstica inicial destes pacientes, a propedutica clnica deve ser sistematicamente aplicada de maneira completa, dando ateno especial pele, mucosas e fneros, s regies genital, anal, oral, aos locais de insero de cateteres, de puno medular e ao stio cirrgico, quando presentes. Nesta avaliao, fundamental saber que os clssicos sinais inflamatrios de calor, edema, eritema e supurao podem estar diminudos e, muitas vezes, somente a presena de dor discreta a moderada sinaliza para a possibilidade de infeco. Este dado especialmente importante nas infeces relacionadas a cateteres e nas infeces de stio cirrgico. Pelo mesmo motivo, no se espera uma propedutica respiratria que demonstre abundncia de rudos adventcios sinalizadores de secreo ou achados radiolgicos ricos na radiografia de trax. A dispnia, muitas vezes, o nico sintoma de uma infeco respiratria nestes pacientes durante a neutropenia. Da mesma forma, podemos ter sedimento urinrio pobre em piria na vigncia de infeco do trato urinrio ou meningismo discreto e liquor com baixa pleocitose na vi-

Tabela 2 - Variveis associadas ao risco de infeco bacteriana invasiva em crianas com neutropenia febril5 Varivel RR IC95%

PCR srica 90 mg/L Hipotenso arterial Recada de leucemia Plaquetas < 50.000/mm
3

4,2 2,7 1,8 1,7 1,3

3,6-4,8 2,3-3,2 1,7-2,3 1,4-2,2 1,1-1,6

< 7 dias entre a ltima quimioterapia e o incio da febre

IC95% = intervalo de confiana de 95%; PCR = reao em cadeia da polimerase; RR = risco relativo.

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deve incluir a pesquisa de bactrias e fungos e, no caso de culturas de secreo, devemos pensar na possibilidade de micobactrias atpicas.

Exames outros que predizem o nvel de oxigenao tecidual, como lactato e hemogasometria, podem ser considerados de acordo com a gravidade do quadro clnico.

Hemocultura
Preferencialmente, devem ser colhidas duas amostras de veia perifrica, com intervalo de 20 minutos e em dois stios diferentes. Na presena de cateter venoso central (CVC), uma amostra deve ser colhida do mesmo, e outra da veia perifrica. Neste caso, crescimento bacteriano antecipado em 2 horas ou mais na amostra colhida do CVC sugere este stio como origem da infeco11.

Radiografia de trax
A radiografia de trax, utilizada previamente como critrio de gravidade em crianas com neutropenia febril, teve seu valor questionado em um trabalho recente de Renoult et al.15. Neste estudo, pneumonia foi causa da febre em 5% das crianas neutropnicas febris, e apenas 1% das pneumonias ocorreu na ausncia de sintomas respiratrios. Desta forma, radiografia de trax na admisso pode seguramente ser reservada para pacientes com anormalidades respiratrias. A este achado, soma-se o fato de que, na reduo de neutrfilos, os infiltrados inflamatrios capazes de gerar imagens radiolgicas de consolidao so mais escassos, o que pode reduzir a sensibilidade deste exame. Vale salientar, porm, que a presena de uma radiografia alterada forte indcio de acometimento pulmonar neste grupo de pacientes. Os demais exames complementares devem ser solicitados de acordo com o quadro clnico presente e devem focar a elucidao etiolgica do agente infeccioso envolvido sem retardar a terapia emprica fundamental. Exames radiolgicos de maior acurcia, como ultra-sonografia, ecocardiograma, tomografia computadorizada, ressonncia nuclear magntica e tomografia por emisso de psitrons, incluem-se neste contexto e devem ser direcionados para o provvel foco da infeco (pele, partes moles, abdome, seios da face, SNC, pulmo, etc.). Outros exames que favorecem sobremaneira a elucidao diagnstica so as sorologias, antigenemias e exames de biologia molecular, como a PCR. Vale lembrar que, neste grupo de pacientes, alteraes imunolgicas humorais podem estar presentes, dependendo da doena de base, e podem alterar os exames sorolgicos, de modo que a deteco de antgenos por tcnica imunoenzimtica ou por biologia molecular pode ser a principal forma de diagnstico, especialmente no caso de agentes virais e fngicos. De toda forma, deve ficar claro que a busca da etiologia no deve comprometer o incio precoce da terapia apropriada, principalmente nos casos classificados como de alto risco infeccioso1,2,15.

Urocultura
Indicada na presena de sintomas urinrios2 ou no caso de neoplasias de stio nefrourinrio.

Culturas de secreo de feridas

Por puno (preferencial) ou swab, devem ser obtidas quando presentes no stio de insero do cateter, no stio cirrgico ou em leses mucocutneas2.

Culturas de vigilncia
No esto sistematicamente indicadas, exceto em caso de suspeita de colonizao por microorganismo multirresistente. Neste caso, indica-se coleta de swab nasal e de prega cutnea em busca de Staphylococcus aureus resistentes oxacilina (MRSA) e swab anal em busca de gram-negativos produtores de beta-lactamase ou fermentadores. Salientase, porm, que essas culturas no devem ser utilizadas como determinantes de esquema teraputico, pois a colonizao no afetada pela antibioticoterapia e importante indutor de resistncia. Somente em caso de infeco clinicamente manifesta podem direcionar a antibioticoterapia pela colonizao12. O estudo do lquido cefalorraquidiano no indicado rotineiramente, somente no caso de sintomatologia relacionada ao acometimento do sistema nervoso central (SNC). Exames gerais, como dosagem srica de uria, creatinina, transaminases, bilirrubinas e eletrlitos, devem ser feitos periodicamente durante a neutropenia, especialmente para monitorao de toxicidade de drogas e de hidratao. A glicemia tem sido descrita nos protocolos gerais de sepse como um marcador prognstico e deve ser considerada tambm nestes pacientes13. Provas inflamatrias inespecficas, como velocidade de hemossedimentao, PCR e, agora, a pr-calcitonina , podem ser preditores inespecficos de infeco, e a justificativa encontra-se apenas na sua alta sensibilidade. Desta forma, a sua utilizao no costuma auxiliar na deciso da abordagem teraputica5.
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Etiologia
A maioria dos episdios de neutropenia febril tratada empiricamente sem identificao do stio ou agente etiolgico, como febre de origem indeterminada16. Nos demais casos de infeco documentada, diversas so as variveis envolvidas na etiologia. Fatores como internamento hospitalar recente, uso prvio de antimicrobianos profilticos ou teraputicos, doena de base, intensidade e tempo de neutropenia, uso de cateteres venosos centrais de longa permanncia ou outros dispositivos invasivos devem ser consi-

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derados na determinao da terapia emprica inicial. Os stios mais comumente envolvidos so infeces pulmonares, infeces de corrente sangnea relacionadas a cateteres, infeces de pele e partes moles, dentre outras. Em linhas gerais, os agentes bacterianos so os principais responsveis pela infeco durante a neutropenia febril. Dentre estes, destacam-se as enterobactrias, que atingem a corrente sangnea pelo clssico mecanismo de translocao, e os gram-positivos, cujo aumento de incidncia tem decorrido do progressivo uso de dispositivos invasivos, especialmente os cateteres de longa permanncia e de antimicrobianos de amplo espectro2. O predomnio de gram-negativos observado at o final da dcada de 1990 aos poucos d lugar a um panorama em que ambos, gram-negativos e gram-positivos, dividem a etiologia da neutropenia febril de maneira igualitria, tendendo inclusive ao predomnio de gram-positivos, conforme observado em estudos de diversos centros diferentes. No ltimo guideline da Infectious Diseases Society of America (IDSA), relata-se que os gram-positivos so responsveis por 60-70% dos episdios microbiologicamente documentados de neutropenia febril. Dentre eles, tm destaque especial os estafilococos coagulase-negativos, os enterococos resistentes vancomicina e os Corynebacterium spp. Outras bactrias, como os S. aureus, os pneumococos e os estreptococos viridans, podem causar infeces graves nestes pacientes. Quanto a estes ltimos, diversos estudos tm mostrado aumento da sua incidncia, principalmente em pacientes com mucosite grave e/ou com uso de quinolonas profilaticamente16. Dentre os gram-negativos, destacam-se a P. aeruginosa e as enterobactrias, especialmente Klebsiella spp. e E. coli, muitas das quais, dependendo da epidemiologia local, so produtoras de betalactamases de espectro ampliado (ESBL). Em um estudo chileno desenvolvido especialmente em crianas com cncer entre 1994 e 1998, entre 707 cepas isoladas predominaram cocos gram-positivos: S. coagulase negativo (43%) e S. aureus (16%), seguidos de Enterobacteriaceae (20%); bacilos gram-negativos no fermentadores, primordialmente P. aeruginosa e Acinetobacter sp. (6%); cocos gram-positivos no estafilococos: Enterococcus sp. e Streptococcus sp. (5%). Casusticas mais recentes de trs hospitais peditricos de Santiago mostram, igualmente, predomnio de cocos gram-positivos5. Diretrizes de pases europeus, como as do grupo alemo, mostram a mesma tendncia17, e estudos feitos em pases orientais revelam a mesma tendncia de aumento progressivo da incidncia de gram-positivos como etiologia predominante nos casos microbiologicamente documentados18-20. No Brasil, um estudo realizado em neutropnicos febris portadores de leucemia linfide crnica revelou como pat-

genos mais freqentes os germes encapsulados (Streptococcus pneumonia, Haemophilus influenzae), S. aureus e bactrias entricas gram-negativas21. Outros agentes etiolgicos, como fungos e micobactrias, podem acometer com menor freqncia os pacientes neutropnicos febris e normalmente esto relacionados a episdios mais graves e prolongados de neutropenia (neutrfilos < 500/L e neutropenia por mais de 10 dias), ao uso prvio e prolongado de antimicrobiano de amplo espectro ou profilaxia antifngica e transplante de medula ssea ou clulas-tronco hematopoiticas21. Nestes pacientes, a febre persistente mesmo com a introduo da antibioticoterapia emprica adequada e a presena de infiltrados pulmonares refratrios ao tratamento inicial devem ser considerados como indcios para introduo de terapia antifngica. Os fungos chegam a ser responsveis por 30-40% dos agentes infecciosos documentados aps o quinto dia de neutropenia. Os mais comumente envolvidos so Candida albicans e Aspergillus spp. Entretanto, crescente aumento de espcies no-albicans de cndida tem sido documentado18,22.

Abordagem teraputica
A abordagem teraputica do paciente neutropnico febril deve vislumbrar uma ao multifatorial. Esta deve ir desde a antibioticoterapia adequada at a utilizao de fatores que implementam a imunidade e auxiliam no controle de danos relacionados patologia de base, quimioterapia ou ao quadro sptico, como a plaquetopenia, os fenmenos hemorrgicos e o choque circulatrio.

Terapia antimicrobiana
A abordagem teraputica antimicrobiana deve ter como fundamento as caractersticas clnicas dos pacientes neutropnicos febris, a epidemiologia local e as doenas concomitantes. Na escolha teraputica, deve-se, ainda, atuar tanto na implementao da imunidade como no controle dos agentes microbiolgicos envolvidos no episdio febril. Desta forma, embora as diretrizes das diversas sociedades mdicas forneam alguns subsdios, o conhecimento da flora microbiolgica local e das suas caractersticas fenotpicas de sensibilidade ou resistncia aos antimicrobianos fundamental. A IDSA classifica os pacientes em baixo ou alto risco, antes de sugerir os agentes antimicrobianos a serem introduzidos empiricamente. Para pacientes de baixo risco, a teraputica emprica pode ser oral, desde que inclua drogas com ao contra membros da famlia Enterobacteriaceae, P. aeruginosa e Streptococcus do grupo B. Uma combinao satisfatria para este espectro a de uma quinolona com ao antipseudomonas, como a ciprofloxacina, e um beta-lactmico, como a amoxicilina/clavulanato, ambos com apresentao oral, sendo que, no caso da quinolona, devem-se

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considerar as restries para faixas etrias muito precoces23. Quando se opta por uso de terapia intravenosa, os pacientes de baixo risco podem ser tratados com uma cefalosporina de quarta gerao (cefepime), uma penicilina com ao antipseudomonas (piperacilina/tazobactam) ou at um carbapenmico (imipenem ou meropenem), dependendo da flora microbiolgica qual o paciente est exposto2,17,18. Quando os fatores clnicos e epidemiolgicos do paciente sinalizam para a probabilidade de infeco com S. aureus ou estafilococos coagulase-negativos, a associao de drogas com espectro contra estafilococos resistentes oxacilina deve ser feita com um glicopeptdeo (vancomicina ou teicoplanina) ou uma oxazolidinona (linezolida)24. Na escolha entre essas drogas, deve-se considerar o stio de infeco mais provvel e as caractersticas de nvel srico, concentrao inibitria mnima, nvel tecidual e toxicidade. Nos pacientes de alto risco, a terapia oral no recomendada, mas as demais recomendaes so superponveis. Em todos os grupos de pacientes, a associao de aminoglicosdeo empiricamente no demonstrou melhora na sobrevida e, sabidamente, aumenta a toxicidade, por isso deve ser evitada2. Em todos os casos, permanece a recomendao de reavaliao da terapia emprica em 48-72 horas, ou at antes, a depender da gravidade do caso. Passado este perodo, deve-se prosseguir o escalonamento teraputico associando o glicopeptdeo ou oxazolidinona (caso no tenha sido introduzido no incio). Aps 5 a 7 dias, em caso de persistncia de febre, recomenda-se a introduo de terapia antifngica adequada. Na escolha do agente antifngico, mais uma vez entra em pauta a necessidade de conhecer as drogas usadas profilaticamente pelo paciente, a epidemiologia local e o padro de sensibilidade, especialmente das espcies de Candida spp. Em nosso meio, pacientes sem uso prvio de fluconazol e sem fatores de risco para infeco por fungos filamentosos podem ter, neste agente, uma alternativa segura25. Outras opes teraputicas de espectro mais amplo e ao contra cepas resistentes a fluconazol incluem anfotericina B, equinocandinas (caspofungina) e novos azlicos (voriconazol ou posaconazol)
22,25,26

estado clnico do paciente permitir, apenas as drogas teraputicas para o agente isolado. Mais recentemente, alm do tratamento antimicrobiano, tem-se procurado melhorar a imunidade do paciente. A droga mais utilizada neste sentido o fator estimulador de granulcitos27. A substncia tem ao sobre as clulas precursoras da medula ssea, aumentando a populao de granulcitos e neutrfilos. O problema seria a estimulao de clulas neoplsicas. A recomendao atual do Childrens Oncology Group utilizar o medicamento em leucopenias graves com risco de vida (sepse e choque sptico)2. O uso profiltico para preveno de granulocitopenia no se mostrou efetivo. Uma alternativa seria a transfuso de granulcitos, pouco disponvel na maioria dos servios e associada a uma srie de reaes adversas. O uso de imunoglobulinas teoricamente poderia ser til, mas os resultados clnicos so controversos. O uso de corticoterapia, hemofiltrao e plasmaferese no tem demonstrado diminuio da mortalidade28.

Abordagem do choque sptico

As crianas com doena oncolgica devem receber a mesma abordagem teraputica do choque sptico recomendada pelos recentes guidelines da fora-tarefa de choque sptico29, conforme o algoritmo a seguir.

Abordagem dos distrbios da hemostasia sangnea

Distrbios hemorrgicos e tromboses so complicaes freqentes na criana com cncer quando em estados infecciosos ou spticos30. Os sangramentos so mais freqentes nas leucemias, sendo menos comuns nos tumores slidos. Fenmenos trombticos podem ser encontrados em at 50% dos pacientes em exames de autpsia. Ocorrem alteraes em quase todas as etapas da coagulao, como alteraes quantitativas (plaquetopenia) e qualitativas (von Willebrand, uremia) das plaquetas; aumento dos fatores de coagulao V, VII, IX, XI e fibrinognio; aumento dos produtos de degradao da fibrina devido coagulopatia de consumo; diminuio dos fatores dependentes de vitamina K; aumento do complexo trombina-antitrombina; alterao da fibrinlise; e diminuio da produo heptica de anticoagulantes (antitrombina III, protena C e S)31. Alm disso, a presena de cateteres e complicaes, como sepse e resposta inflamatria sistmica, pode aumentar ainda mais o risco de tromboembolismo. A invaso tumoral tambm pode causar sangramentos localizados, s vezes de difcil controle, levando ao choque hipovolmico em razo da abundante perda sangnea. Apesar de os fatores de coagulao usualmente estarem com produo aumentada devido ao estmulo carcinognico, os dependentes de vitamina K (II, V, IX e X) podem estar diminudos em funo de desnutrio, infiltrao heptica, uso de anticoagulantes e antibioticoterapia. O tratamento feito

. Em relao anfotericina B, sempre

que possvel, deve-se dar preferncia s formulaes lipdicas, tanto pela menor toxicidade como pelo fato de que a anfotericina B desoxicolato original saiu do mercado farmacutico. Sejam quais forem as propostas de escalonamento, deve-se manter a persistncia na tentativa de identificao etiolgica do agente em questo por meio de exames microbiolgicos, sorolgicos e de biologia molecular. Ademais, diante da elucidao diagnstica, deve-se realizar o descalonamento teraputico, mantendo-se, sempre que o

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DC = dbito cardaco; ECMO = extracorporeal membrane oxygenation; IC = ndice cardaco; PA = presso arterial; PALS = Pediatric Advanced Life Support; PAM = presso arterial mdia; PVC = presso venosa central; SatO2 = saturao de oxignio; UTI = unidade de tratamento intensivo.

Figura 1 - Algoritmo da abordagem teraputica do choque sptico

com a transfuso de plasma (10-15 mL/kg), vitamina K(5-10 mg) e crioprecipitado (1 U/5 kg), que rico em fator de von Willebrand, fibrinognio, fibronactina e fator XIII24, complexo protrombnico e fator VII.

em pacientes com leucemia recebendo quimioterapia. A Tabela 3 apresenta as principais indicaes de transfuso de plaquetas e os limiares utilizados em cada situao clnica. Plaquetas em nmero adequado, porm com alterao da funo, podem ocorrer por desenvolvimento de doena de von Willebrand em pacientes com leucemias, linfomas e tumores slidos, como neuroblastomas, e esto relacionadas a uma reao auto-imune34. A manifestao clnica semelhante doena hereditria, com sangramentos de mucosas, gastrointestinal e de ferida cirrgica. O paciente apresenta prolongamento do tempo de tromboplastina parcial ativado (TTPA) com tempo de sangramento normal. O tratamento realizado com uso de desmopressina (DDAVP), transfuso do fator de von Willebrand e uso de imunoglobulina. A uremia decorrente da insuficincia renal aguda ou crnica tambm

Abordagem da plaquetopenia
Vrios fatores podem ser responsveis pelo desenvolvimento de plaquetopenia na criana com cncer, como a invaso da medula ssea, a quimioterapia, a radiao, a sepse e a coagulao intravascular disseminada32. A principal manifestao clnica o sangramento das mucosas, petquias, equimoses, epistaxe, sangramento gastrointestinal e urogenital. Usualmente, sangramento espontneo no ocorre, a menos que as plaquetas caiam abaixo de 20.000/mm . Alguns estudos relatam nveis seguros de 5.000-10.000/mm3
3

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Tabela 3 - Indicaes de transfuso de plaquetas Indicao da transfuso Limiar

Sangramento mucocutneo/gastrointestinal Leucemias Induo da quimioterapia Leucemia aguda Profilaxia-assintomtico Cirurgia extensa Procedimento invasivo Pequeno porte Grande porte

> 50.000/mm3

> 20.000/mm3 > 5.000-10.000/mm3 > 5.000/mm3 > 50.000/mm3

> 50.000/mm3 > 20.000/mm3

Fonte: Modificado de DeSancho MT et al.33.

pode ser causa de disfuno plaquetria e sangramentos, e o uso de dilise pode amenizar o quadro.

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Correspondncia: Nbia Mendona Av. Prof. Magalhes Neto, 1450, Pituba CEP 41820-010 Salvador, BA E-mail: nubia@clinicaonco.com.br