Cancer de Higado

UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID
FACULTAD DE MEDICINA
TUMORES PRIMARIOS DE HGADO:

ESTUDIO MORFOLOGICO, CLINICO E INMUNOHISTOQUIMICO.
Autor:
JUAN IGNACIO
GONZALEZ MUOZ
Directores:
Dr. J.I. ISPIZUAURIBARRI Dr. Ji. ORTEGA MEDINA
MADRID,
DICIEMBRE DE MIL NOVECIENTOS
NOVENTA Y CINCO
INFORME DEL DIRECTOR DE LA TESIS
El trabajo de tesis doctoral titulado TUMORES PRIMARIOS DE HIGAD0~ ESTUDIO MORFOLOCICO, CLINICO E INMUNOHISTOUUIMICO, presentado por D. JUAN TENACIO GONZALEZ MUOZ, ha sido realizado bajo nuestra direccin y tutelaje. Rene la suficiente materia original e indita para ser considerada como tesis doctoral y cumple los requisitos exigidos por esta Facultad.
VY 8? EL TUTOR (2)
El Director de la Tesis
/7
~>ir Pdo.:
r ~ P~,uCsko
7 Pdo.: P~0*. I5flau~ tYz O / /2 /yfJC (fecha ~ firma> IYN.1.:/V/Y
LA (fecha firma) D.N.I.: lSa os y>
INFORME DEL CONSEJO DE DEPARTAMENTO
L~ Tesis Doctoral
TUMORES PRIMARIOS DE HGADO: ESTUDIO MORFOLC ICO~ CLIKICO por O- Juan Ignacio Gonzlez MuHoz, ha sido ante el
E INMUNOHISTOQUIMICO, realizada considerada
por el Consejo del Departamento apta para ser presentada
Tribunal Calificador -
Fecha reunin Consejo Departamento 20 de diciembre de 1995
El Director del Departamento
Fdo.Y~Of J. 1.. Balibrea (fecha y flrma)211295
A mis padres y
a Mara
Jos
Quiero agradecer la colaboracin y apoyo de todas las personas que me han ayudado al desarrollo y culminacin de este trabajo. Pido perdn de antemano si olvido mencionar a alguna persona que haya colaborado, de uno u otro modo, a lo largo de los aos que ha durado la materializacin de este proyecto. Al Dr. J.t. Ispizua Uribarri, por su confianza y apoyo constante y al Dr. Ortega Medina por su ayuda, crtica, exacta, profesional y enormemente constructiva prestada durante el tiempo que me ha llevado elaborar esta tesis. Al Prof. Sanz Esponera, Catedrtico y Jete de Servicio de Anatoma Patolgica del Hospital Universitario San Carlos, por el estmulo, suyo y de todo el Servicio que representa, para la realizacin de este trabajo. Al Prof. Balibrea Cantero, Catedrtico y Jefe de Servicio de Ciruga del Hospital Universitario San CarlOs, por introducirme, durante la licenciatura, en el mundo de la Ciruga. Al Prof. CastilloOlivares, Catedrtico y Jefe de Servicio de Ciruga Experimental de la Clnica Puerta de Hierro, por brindarme su colaboracin en todo momento y la del magnifico Servicio que dirige. A la Dra. Milln Santos, magnfica persona y profesional de la Estadistica, y al Dr. Agis Torres, amigo y experto en Bio estadstica, sin cuya colaboracin y comprensin no hubiera sido posible el manejo de todos los datos obtenidos. A los Drs. Tendillo Cortijo, Rivera Bautista, Santos Gonzlez y a la Dra. Mascias Cadavid, amigos y expertos en Informtica, que me han apoyado en todo momento, ofrecindome una
ayuda tan profesional A las Srtas. como eficaz. Zapico y Maria Jess de Carlos
Encarna Gonzlez
Sanz expertas en Informtica, por su inestimable ayuda y colaboracin. A D~. Pilar Benito y D~. Francisca Pulido por sus enseanzas y ayuda en la realizacin de cortes en parafina, tincin y
tcnicas de inmunohistoquimica.
INDICE
INDICE
1.
INTRODUCCION
GENERALIDADES 8
1.
2.
ESTUDIO HISTOLOGICO
DEL HGADO
9 II
A. AROUITECTURA NORMAL B. CITOLOGA NORMAL
3.
CLASIFICACION
DE LOS TUMORES
PRIMARIOS
DE HGADO
14
4.
ESTUDIO ESTADSTICO
DEL CANCER DE HGADO EN ESPAA
16
5.
CARCINOMA HEPATOCELULAR A. GENERALIDADES E. EPIDEMIOLOGA C. ETIOLOGA D. PATOLOGA E. CLNICA F. PRONOSTICO G. VARIANTES DE LOS CARCINOMAS 1. HEPATOCAICINOMA 2. HEPATOCARCINOMA 3. HEPATOCAECINOMA 4. CARCINOSARCOMA 5. HEPATOCARCINOMA 6. HEPATOCARCINOMA 7. HEPATOCARCINOMA
21
21 22
24 40 52 56
HEPATOCELULARES 57
DIMINUTO DE CELULAS CLARAS DE CELULAS FUSIFORMES FIBROLAMELAR DE CELULAS GIGANTES ESCLEROSANTE
6.
TUMOR COMBINADO:
HEPATO-COLANGIOCARCINOMA
65
7.
HEPATOBLASTOMA
68
INDICE
8. COLANGIOCARCINOMA 9. INMUNOHISTOQUIMICA DE LOS TUMORES HEPATICOS PRIMARIOS A. B. C. D. E. GENERALIDADES AcgHBs AcsHBc ANTGENO CARCINOEMBRIONARIO (CEA) ALFA1-ANTITRIPSINA <A1AT~
<AFP)
73 80 80 82 84 84 86
87 88
F. ALFA-FETOPROTEINA G. CITOOUERATINAS
H. OTROS ANTGENOS
-
91
PROTENA -ABH LEWIS XIIa
C REACTIVA
II. OBJETIVOS
94
III.
MATERIAL Y METODOS
1. SELECCION DE CASOS
96
2.
ESTUDIO
CLNICO
97
3.
ESTUDIO MORFOLOGICO
98
4.
INMUNOHISTOQUIMICA A. B. O. 0. E. ActHBs AcsHBc OEA AlAT AFP
104 105 105 106 106 107
5.
ESTUDIO
ESTADSTICO
107
INDICE
IV.
RESULTADOS
1.
DATOS CLNICOS A. FRECUENCIA. EDAD Y SEXO
110
E. SIGNOS Y SNTOMAS
110 111
C. D.
EXPLORACION FSICA EXAMENES COMPLEMENTARIOS 1. 2. RESULTADOS RESULTADOS 3. RESULTADOS 4. MARCADORES HEMATOLOGICOS BIOQUMICOS INMUNOLOGICOS SEROLOGICOS
113 114 114 117 120 121
2.
DATOS MORFOLOGICOS A. B. CARACTERSTICAS CARACTERSTICAS GENERALES CITOPATOLOGICAS
122
122
128
3.
INMUNOHISTOQUIMICA A. B. C. D. E. ApHBs AcxHBc ANTGENO CARCINOEMBRIONARIO ALFA-1-ANTRIPSINA ALFA-FETOPROTEINA
122 124 125
126 128
128
4. 5.
ESTUDIO ESTADSTICO FIGURAS E ILUSTRACIONES
139
141
y.
1.
DISCUSION
GENERALIDADES A. TUMORES PRIMARIOS DE HGADO B. SELECCION DE CASOS C. SELECCION DE VARIABLES
167 167 168 169
INDICE
2.
ESTUDIO CLNICO
170
3.
ESTUDIO MORFOLOGICO A. GENERALIDADES
172
173
B. ESTUDIO CITOPATOLOGICO C. ESTUDIO DEL PARENQUIMA HEPATICO NO TUMOPAL

4.
176
178
ESTUDIO INMUNOHISTOQUIMICO A. AcsHBs B. AcsHBc
180 181 182
C. ANTGENO
CARCINOEMBRIONARIO CON VARIABLES CLNICAS CON VARIABLES MORFOLOGICAS CON VARIABLES INMUNOHI STOQUIMICAS
185
C.1 RELACION C.2 RELACION C.3 RELACION D.
ALFA-l-ANTITRIPSINA
190
D.l RELACION CON VARIABLES CLNICAS

D.2 RELACION D.2 RELACION CON VARIABLES MORFOLOGICAS CON VARIABLES INMUNOHISTOQUIMICAS 192
E. ALFA-FETOPROTEINA
CLNICAS E.2 RELACION CON VARIABLES MORFOLOGICAS

E.l RELACION CON VARIABLES E.3 RELACION CON VARIABLES IIJMUNOHISTOQUIMICAS
VI.
CONCLUSIONES
197 200
VII.
BIBLIOGRAFA
1. INTRODUCCION
INTRODUCCION
INTRODUCCION
1.
GENERALIDADES
En los pases causa

la
desarrollados en ellos se
el cncer representa estima que una

al
la segunda
cada cinco
de
muerte,
es
de
personas fallece por este motivo. En los paises subdesarrollados incidencia menor, responsabilizndose cncer de la
muerte de una persona por cada diecisis fallecimientos.

En Espaa, las tasas de fallecimientos por cncer son
equiparables estadsticas, que se

enfermedades
a las de los pases en nuestro
desarrollados superado
ya que, nicamente
segn las
el cncer es el responsable pas,

cardiovasculares.
del 20% de las muertes por las
producen
En el hgado, la gran mayora de los tumores son secundarios, esto es, son metstasis de tumores originados en otros
lugares del organismo, con una relacin tumores primarios:secun darios

seguido
de
1:20.
Entre
los
ocupa
tumores
el
malignos
lugar
primarios,
en
el
carcinoma
hepatocelular
primer
frecuencia,
del colangiocarcinona.
Los tumores de hgado,

frecuentes en Occidente,
a pesar
de no ser numricamente
enorme inters debido a
despiertan
diversos motivos: En primer lugar, aunque en los pases desarrollados no es una neoplasia ms comunes en Africa de de los todas y el frecuente, Sudeste ms es uno de los cnceres Asitico de
<~35>,
reas
Tierra. el
que
En
incluyen segundo
algunos lugar,
pases las
poblados
la
investigaciones
sobre
cncer
clnicamente avances
relevantes,
es en este tipo de tumor donde ms en los ltimos aos; por ejemplo, 8
se han conseguido
INTRODUCCION
el reconocimiento de la alfafetoproteina, la identificacin del virus B y virus C de la hepatitis como agentes oncognicos o la
evidencia del potencial carcinognico de los anticonceptivos orales. En tercer lugar, la carcinognesis heptica es una de las ms estudiadas durante aos en animales de experimentacin. La importancia
por la
de
la enfermedad queda
reflejada en
las
se
cifras dadas estima que, produjeron
Sociedad Americana
contra el
Cncer que
en la dcada de los ochenta, en Estados Unidos,
11.600 nuevos cnceres primitivos de hgado y vas
biliares por ao,
siendo 9.300
las muertes anuales producidas
por el mismo motivo. Estas cifras se pueden extrapolar a todos los pases occidentales pero no as a los africanos ni al sudeste asitico, cada ano. En ochenta, la Comunidad de Madrid el cncer primario de hgado donde el problema es mucho mayor, pues en ellos el cncer de hgado ocasiona la muerte de medio milln de personas
provoc una media de 265 muertes anuales en la decada de los

lo que representa el 1.17% de los fallecimientos y una frecuencia media de un muerto diario.<~~
2. ESTUDIO HISTOLOGICO DEL MIGADO A. AROUITECTURA NORMAL Clsicamente se ha considerado al hgado como un conjunto de lobulillos hexagonales constituidos por parnquima rodeando a una vena central. Pero esta divisin morfolgica no se corresponde en el. hgado con la divisin funcional.
Como otras
9
INTRODUCCION
glndulas exocrinas, el lobulillo seria aquella porcin de parnquima que elimina su secrecin en un conducto excretor. hgado esta porcin porque es ella de parnquima la constituye el En el lobulillo
porta, entendiendo por tal el tejido que rodea a un rea porta, la que contiene el conducto biliar en el cual
vacan su secrecin exocrina las trabculas hepticas vecinas.

Otra manera de estudiar la arquitectura El heptica es
entendiendo esta lobulillo
como un conjunto de acinos.
acino es una
unidad estructural, no es unidad secretoria ni es subdivisin del clsico ni portal. Es la porcin de parnquima que
recibe la sangre de las ramas de los vasos de un espacio porta y que drena la bilis a un conducto de Hering. En su centro, y a
modo de columna vertebral, pendicularmente, se sitan las ramas, que salen perde los vasos del espacio porta, ramas a su vez
de la arteria heptica y de la vena porta, y los conductos que drenan la bilis en el conducto biliar, a saber, los conductos de Hering (tambin llamados conductos terminales> y los conductos transicionales. Segn la distancia a la que estn de esta columna verte-
bral, Rappaport distingui tres zonas dentro del acino: la zona
1 seria aquella que est ms prxima al centro y que recibe sangre con ms cantidad de oxgeno y nutrientes; la zona II seria
una regin intermedia; la zona III seria la regin del acino ms cercana a la vena centrolobulillar y, por tanto, la ms pobre en oxigeno y nutrientes. (figura 1)
El parnqima heptico dentro del acino est formado por

trabculas de hepatocitos separadas por sinusoides.
10
INTRODUCCION
Las trabculas son hileras dobles de hepatocitos que forman

un el conductillo centro del entre acino ambas hasta por la el vena que discurre su excrecin y estn
denominado canalculo biliar. Estas hileras se extienden desde

centrolobulillar
separadas de los sinusoides por el espacio de Disse. Este espacio

real est relleno o de plasma lipocitos y fibras de reticulares, poco continuacin conocida aunque
de las que rodean las trabculas,

intersticiales
as como de algunas clulas
funcin
actuaran como soporte de los sinusoides. Los sinusoides son capilares sanguneos de estructura algo distinta biertos a Los capilares del resto de la economa. Estn recupor una hilera de clulas endoteliales fenestradas. Entre
ellas se sitan espordicamente unas clulas de aspecto estrellado y ncleo grande derivadas de los monocitos y que actan como macrfagos, denominadas clulas de Kupffer.
La secrecin exocrina del hgado, la bilis, es producida por

los hepatocitos, excretada a los canalculos biliares y trans-
de terminales,
portada
stos a los conductos transicionales, conductos conductos biliares y de aqu al sistema excretor
extraheptico.
B. CITOLOGA NORMAL HEPATOCITO: es una clula epitelial polidrica de citoplasma
amplio, moderadamente eosinfilo y rico en glucgeno y lpidos.

Posee abundantes organelas, especialmente mitocondrias (mil o ms por clula)
,
ribosomas libres y unidos al retculo endoplsmico,
aparato de Golgi y lisosomas, principalmente cerca del polo
11
INTRODUCCION
secretor. Su ncleo es grande, redondo y generalmente de posicin central. La mayora de los hepatocitos son mononucleados, pero hasta un 25 por 100 de ellos son binucleados y adems se aprecian variaciones considerables en tamao de los ncleos. Su cromatina es laxa, distribuida generalmente prxima a la membrana nuclear.
El nuclolo es central y muy basfilo.

La membrana celular situacin: tiene a) tiene tres aspectos distintos segn su que sobresalen hacia dicho
la zona que se relaciona con el espacio de Disse
abundantes microvellosidades
espacio para aumentar la superficie de absorcin, b) la que est
en contacto con los hepatocitos vecinos presenta indentaciones

que se imbrican con las indentaciones de sus vecinos y c) forma la que la pared del canalculo biliar presenta evaginaciones e
invaginaciones muy irregulares que varan segn la cantidad de bilis del canalculo. CANALCULO BILIAR: est formado por la superficie excretora de dos o tres hepatocitos contiguos, unin (znula ocludens, y znula se canaliculos comienzan en fondos de trabculas hepticas unidos por y complejos de Los las hasta adherens desmosomas) con otros
saco ciegos dentro de unos
anastomosan
alcanzar los conductos transicionales. CONDUCTOS TRANSICIONALES: son las primeras estructuras que
transportan bilis rodeadas por clulas propias. Estas clulas lindan por un lado con la luz del canalculo y no se apoyan sobre una membrana basal. Es discutido si forman uniones tipo ocludens con los hepatocitos que forman el canalculo. Desembocan en los
conductos terminales.
12
INTRODUCCION
CONDUCTOS TERMINALES O DE HERING: estn formados por dos o tres clulas ductulares planas rodeadas por una membrana basal. Estas clulas son pequeas, con escaso citoplasma, que contiene poca cantidad de nmero retculo de endoplsmico libres y rugoso, aparato mitocondrias, de Golgi. No moderado ribosomas
contienen glucgeno.
Estn unidas unas a otras por complejos de
unin. Desembocan en los conductos biliares. CONDUCTOS BILIARES: sus paredes estn formadas por un epitelio cbico de clulas ductulares, que se hace cilndrico a medida que el calibre del conducto aumenta. El epitelio descansa sobre
una membrana basal. Estos conductos se anastomosan hasta formar
los conductos hepticos principales que salen del hilio.

LINFTICOS: se localizan en los espacios porta, cpsula del hilio y en el tejido conjuntivo que rodea a las venas hepticas. Su estructura es semejante a la de otros linfticos de la economa. CLULAS DE KUPFFER: son macrfagos. Presentan un contorno
irregular con seudpodos entre las clulas endoteliales y buena
parte de su superficie est en contacto directo con la sangre del

sinusoide. En su citoplasma existen vesiculas pino y fagociticas, abundantes mitocondrias, lisosomas y aparato de Golgi. Su ncleo es grande, irregular, denso y muy basfilo. Son clulas peroxida sa positivas. CLULAS ENDOTELIALES DE LOS SINUSOIDES: son clulas endote
hales perforadas por fenestras de 0.1 micras de dimetro. Estas fenestras no presentan diafragma y se disponen en grupos que Wisse denomin placas de criba. Debajo de estas clulas no 13
INTRODUCCION
existe lmina basal,
por lo que las fenestras
constituyen una
comunicacin abierta entre la luz del sinusoide y el espacio de Disse. Tienen inclusiones intranucleares y su citoplasma es rico
en microtbulos y microtilamentos y vesculas de pinocitosis. Presentan escasa cantidad de retculo endoplsmico liso. Se unen unas a otras mediante complejos de union. LIPOCITOS: clulas son clulas almacenadoras de grasa, localizadas
entre hepatocitos, prximas al espacio de Disse. Son, por tanto, intersticiales del parnquima con prolongaciones en su citoplasma hacia el espacio de Disse y las clulas endoteliales.
Su funcin es poco clara pero, al menos, soportan el recubrimiento endotelial del sinusoide.
2. TUMORES HEPATICOS PRIMARIOS: CLASIFICACION

# BENIGNOS: A. EPITELIALES
Adenoma ductal Adenoma hepatocelular Cistoadenoma ductal Papilomatosis biliar intraheptica
B.
NO EPITELIALES Hemangioma Hemangioendotelioma infantil Seudotumor inflamatorio
14
INTRODUCCION
MALIGNOS: A. EPITELIALES
Carcinoma hepatocelular:
tpico diminuto
de clulas claras de clulas fusiformes

carcinosarcoma fibrolamelar de clulas gigantes esclerosante
Hepatoblastoma Colangiocarcinoma
Hepatocolangiocarcinoma Cistoadenocarcinoma ductal

Carcinoide
B.
NO EPITELIALES
Hemangiosarcoma Hemangioendotelioma epitelioide

Sarcoma embrionario indiferenciado Rabdomiosarcoma Linfoma Otros sarcomas y tumores raros
15
INTRODUCCION
4.
ESTUDIO EPIDEMIOLOGICO ESTADSTICO DEL CANCER DE MIGADO
Analizando
las
defunciones
segn
la
causa
de
muerte,
disponibles desde el ao 1975 hasta 1991 (fecha del ltimo censo
y de las estadsticas del movimiento natural de poblacin), aparece una diferencia importante en los casos recogidos hasta 1982 y los datos de los aos siguientes en cuanto al diagnstico.
Ello es debido, posiblemente (ha sido imposible verificarlo), al cambio brusco de criterio a la hora de certificar la causa de la
defuncin en el Boletn Estadstico de Defuncin (vigente desde

1975 sin cambios)
.
Teniendo en cuenta esta notable falla, podemos realizar las siguientes consideraciones. Desde el ao 1975 hasta 1991 no ha variado de forma significativa el nmero de tumores malignos de hgado y de los conductos biliares intrahepticos (cod.155, CIE Sa.), en trminos
absolutos. As, desde 1975 hasta 1981 han sido dignosticadas una
media de 4076 muertes anuales debidas a este tumor (y 63 casos de tumor de hgado no especificado como primario o secundario).
Desde 1982 hasta 1991 han sido diagnosticados 1605 casos anuales (y 2573 casos
.
de
hgado 1)
no
especificado
como
primario
ni
secundario)
(tabla
En trminos relativos hemos pasado de una tasa de mortalidad de 12.09 por 100.000 hab.ao en 1975, a una de 9.9 en 1981, una de 2.5 en 1986 y 4.8 en 1991. (tabla II) (figura 2)
Analizando estos dos grupos y considerando el tipo de tumor

y el sexo, vemos que, en el primer periodo, el nmero de tumores 16
INTRODUCCION
primarios de hgado (cod, 155.0,CIE Ya.> no ha variado de forma
significativa, con una media de muertes anuales de 4104 y una

tasa de 9.88 muertes por 100000 hab/ao. Por sexos 4 y 5) tampoco existen diferencias significativas. (figuras 2,
Con respecto a los tumores de los conductos biliares intrahepticos (cod.155.1,CIE Sa.) se ha producido un aumento progresivo del nmero de casos, por igual en ambos sexos, desde 1975 hasta 1981, siendo un tumor ligeramente ms frecuente en el
sexo femenino. El nmero total de casos ha pasado de 4 a 17, con
una tasa de 0.04 por 100.000 hab/ao. En el segundo perodo, de 1982 a 1991, el nmero de casos de tumor heptico primario descendi bruscamente entre los aos
1984 y 1985 para ir aumentando posteriormente hasta 1991. La
misma tendencia ocurri en los dos sexos, aunque en este perodo

si es ms frecuente este tumor en el sexo masculino con una media de 907 casos para los hombres y 440 para las mujeres. Las tasas
de mortalidad han variado de 2.46 a 6.37 en los hombres y de 1.32 a 2.3 en las mujeres.
Los tumores de los conductos biliares intrahepticos han
continuado aumentando progresivamente sin que existan diferencias entre ambos sexos. La tasa de mortalidad global ha pasado de 0.17
en 1986 a 0.5 en 1991. (figuras 6, 7 y 8)
En la Comunidad de Madrid el carcinoma hepatocelular fue el responsable de 294 muertes en 1981, lo que representa el 0.97%
de los fallecimientos, mientras que diez aos ms tarde la tasa ascendi a 449 muertes, lo que supone el 1.25% de los bitos.
(Estadisticas del movimiento natural de poblacin). 17
INTRODUCCION
No se observan variaciones significativas para la poblacin general, pero s cuando se estudian ambos sexos por separado, en que aparecen, partiendo de tasas similares en 1975, tendencias divergentes. As, en los varones se produjo un incremento
significativo entre 1985 y 1986 y un incremento medio anual desde
este ao hasta 1991 de un 2.1%, mientras que en las mujeres se produjo un descenso desde 1975 hasta 1981 para pasar a estabili
zarse a partir de ese ano.
18
INTRODUCCION
TABLA 1. Defunciones por tumores hepticos. AO HGADO PRIMARIO V 1975 1976 1977 1978 1979 1980 1981 1982 1982 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 Fuente: M T CONDUCTOS BILIARES V 11 3 2 7 4 4 10 11 19 26 22 34 40 54 64 80 M T 15 4 6 16 11 14 17 29 26 54 49 66 90 105 4256 4221 4069 4246 4135 4042 3742 3957 2706 659 732 980 1269 1462 1603 1721 1874 152 243 17 1416 2272 3228 2925 2635 2537 2538 2394 2202 50 TOTAL NO ESPECIE.
1974 2367 4241 1987 2230 4217 1958 2105 4062 2068 2162 4220 2049 2075 4124 2066 1962 4029 1953 1772 2725 2158 1770 3928 1468 1202 2670 579 457 655 807 26 226 259 605 683 914
1 4 9 7 10 7 18 17 28 27 32 50 51
372 1179 456 1258 451 1468 503 1569 464 1678
902
1017 1066 1214
101
71 72 95
135 152 196
Instituto Nacional de Estadistica
19
INTRODUCCION
TABLA II. Tasas de mortalidad. (*) AO HGADO PRIMARIO V 1975 1981 1986 1991 M T CONDUCTOS BILIARES V M T TOTAL
11.1 12.8 12 10.5 9.22 9.88 3.46 1.22 2.29

6.37 2.3 4.2
0.06 0.05 0.18 0.53
0.02 0.03 0.16 0.47
0.04 0.04 0.17 0.5
12 9.9 2.5 4.8
(*) Muertes por 100.000 habitantes/ao.
Fuente: Instituto Nacional de Estadistica.
20
INTRODUCCION
5. CARCINOMA HEPATOCELULAR A. GENERALIDADES Sinnimos: primario, carcinoma maligno. aun se usa para designar cualquier hepatocelular, carcinoma heptico
hepatoma
El trmino
hepatoma
tumor que se origina en el hgado y, por extensin, al hepato

carcinoma; esta nomenclatura no tiene un significado histlogico preciso y debe ser abandonada. El carcinoma hepatocelular es la neoplasia epitelial maligna
primaria ms frecuente del hgado suponiendo el 77% de ellas

(Edmondson)
.
Es un tumor maligno derivado de los hepatocitos y asociado a cirrosis. Presenta diversos tipos
habitualmente acuerdo
anatomopatolgicos y clnicos y su pronstico puede variar de con la extensin del tumor en el momento del diagnstico
y con las condiciones asociadas.

Espaa, como otros pases mediterrneos, pertenece a una
zona de incidencia media, en contraste con la Europa del Norte, donde la incidencia es baja. Sin embargo, algunos estudios realizados en necropsias sugieren que la incidencia del carcinoma hepatocelular en nuestro pais ha aumentado en la ltima dcada.
(34, 212>
Es cada vez ms evidente que los factores genticos y raciales tienen menos importancia en la distribucin del tumor que los
factores ambientales.
<~
21
INTRODUCCION
B. EPIDEMIOLOGA El carcinoma hepatocelular es una neoplasia altamente malig
na, de pronstico extremadamente malo y con una incidencia de un

milln de casos por ao en todo el mundo. El mayor problema al
que nos enfrentamos para describir la epidemiologa de estos tumores es la escasa e incompleta informacin que poseemos de muchos paises, principalmente de aquellos que tienen ms alta
incidencia de esta patologa.
Teniendo esto en cuenta podemos afirmar que los paises del

Este asitico y CentroEste africanos son los de mayor incidencia
de hepatocarcinomas, mientras que los paises Occidentales Norteafricanos son los de menor incidencia (figura 9)
En cuanto a factores raciales, los blancos tienen una baja

incidencia, incluso en reas de tasas altas de estos tumores,
mientras que los chinos mantienen altas tasas all donde vayan. Se ha sealado que esto estara influido por el estilo de vida de los blancos y el medio en que viven, pero las diferencias persisten despus de muchas generaciones de blancos que viven en
paises de alta incidencia, aunque en menor grado. As, los
hindes
mediados
que viven
del siglo
en
Singapur,
Hong-Kong
unas
Sudfrica
doble
desde
de las
XIX
presentan
tasas
observadas en sus respectivos pases de origen. La poblacin negra de Estados Unidos muestra una incidencia que se sita en el limite superior de la incidencia de la
poblacin blanca
~
22
INTRODUCCION
Adems de las variaciones entre distintas
etnias, existen
diferencias significativas entre grupos racialmente homogneos.
En algunos pases estas diferencias se han atribuido a las distintas tasas de portadores del virus E de la hepatitis <~,
diferencias entre regiones con distintas condiciones climticas debido a diferente exposici6n a la aflatoxina
(16I>~
En las reas de alto riesgo existe una notable concordancia entre la prevalencia de hepatocarcinoma y la infeccin por virus E de la hepatitis. En tales zonas, casi siempre estn presentes
los marcadores del virus E en los pacientes con la neoplasia. Aun ms, la enfermedad tiende a ser fulminante y a presentarse por debajo de los cuarenta aos de edad, y con una relacin varn
mujer de 3:1. Por el contrario, en reas de bajo riesgo, los marcadores para el virus E se encuentran en menos de la mitad de
los pacientes y la neoplasia tiende a aparecer en varones cirrticos de edad avanzada y sigue un curso subagudo (relacin
varnmujer 9:1).
En los paises occidentales algunos factores como el tabaco,

alcohol, exposicin industrial y contaminantes qumicos, pueden
contribuir a las diferencias regionales en la incidencia tumoral aunque determinar. la importancia de estos factores est an por
En la ltima dcada se ha descrito un aumento de la incidencia de los tumores hepticos primitivos de un 2% a un 6% por ao,
sobre todo en paises con baja incidencia. Una de las causas de este incremento es la mejora en el diagnstico de esta enfermedad y la mayor supervivencia de los pacientes con cirrosis.
23
INTRODUCCION
Sin embargo en los paises de incidencia alta, el ndice de casos nuevos ha disminuido debido, quizs, a la mejora en las condiciones sanitarias de su poblacion. C. ETIOLOGA Cualquier discusin sobre la etiologa del carcinoma hepato-
celular nos conduce cada vez ms al papel que juega el virus E de la hepatitis pero, ni la infeccin por este virus es directamente oncognica ni es e]. nico factor a tomar en consideracin
ya
que
est
demostrado que
el
alcohol,
diversos
compuestos
qumicos, hormonas, nutricin, presencia o ausencia de cirrosis, etc, tienen relacin con la gnesis de estos tumores. (Tabla III)
TABLA III. Factores de riesgo de hepatocarcinoma en pacientes con

hepatopata crnica. Variable Sexo: Varn Mujer Edad: 6069 5059 Hepatopat la: Cirrosis H.cronica 1.92 1.00 0.02 6.46 2.88 0.007 0.12 1.32 1.00 0.54 Razn CHI-cuadrado
24
INTRODUCCION
Afetoproteina:
>
lOOngr/ml
20 ngr/ml
2.27 2.21
1.00 6.92 1.00
0.02 0.0002
2099ngr/ml
<
HBs-Ag: Positivo Negativo HBc-Ac: Alto Bajo Negativo HCV-Ac: Positivo Desconocido Negativo Fumador: Frecuente Antiguo No Bebedor: Frecuente Ocasional No Fuente: Japon. 1.15 0.77 1.00 Tsukuma et al.Factores de riesgo del hepatocarcinoma 0.82 0.71 2.20 1.68 1.00 0.08 0.20 4.09 5.77 1.00 0.02 0.002 4.54 1.31 1.00 0.002 0.27 0.0001
25
INTRODUCCION
EDAD:
En los paises de bajo riesgo, la incidencia del hepatocar

cinoma aumenta con la edad, sin embargo en reas de alta inciden-
cia la edad de aparicin es mucho menor. En Africa y en los paises del Sudeste asitico, la enfermedad aparece entre la 31 y 5~ dcadas de la vida, mientras que en los pases occidentales la edad media de aparicin est en la 51 o 6~ dcadas. Estas diferencias se han explicado por la diferente intensidad de la exposicin a carcingenos tales como aflatoxinas y virus B en ambas reas. Los tumores que aparecen en nios y jvenes suelen estar relacionados con trastornos genticos o con la variedad de hepatocarcinoma fibrolamelar, que tiene predileccin por los jvenes. SEXO: En general los hombres son ms propensos a desarrollar tumores hepatocelulares que las mujeres. La relacin hombre/mujer es mayor en las reas donde el tumor es comn, cifrndose de 4:1 a 8:1. La diferencia es ms marcada en grupos de personas jvenes. En reas de baja incidencia, por ejemplo Estados Unidos, la relacin es de 2:1 a 2:1. Europa o
En la infancia, la relacin varnhembra es casi igual debido al papel de las enfermedades congnitas en la etiologa de estos tumores en esa edad. No se conoce la causa del predominio masculino de esta enfermedad aunque se ha sealado que la
mayor prevalencia de infeccin crnica por virus B en los varones y la existencia de receptores de andrgenos en estos tumores
pueden tener relacin con ello.
26
INTRODUCCION
FACTORES GENETICOS:
Existe poca evidencia de la determinacin gentica de los hepatocarcinomas. Ni la distribucin de los grupos sanguneos ~>, ni los niveles de inmunoglobulinas, ni la respuesta de los linfocitos T ni E (U6), han demostrado relacin con estos tumores. Slo se ha descrito una asociacin entre el HLAB25 y el estado portador de la hepatitis B en el Sudeste asitico <O)~
FACTORES CONGNITOS:
Se
han
descrito
hepatocarcinomas
en
varios
defectos
congnitos y errores del metabolismo.
Entre ellos destacan:
glucogenosis tipo 1: la mayora son adenomas pero algunos son tirosinemia: es el defecto congnito ms frecuentemente
carcinomas.
asociado a carcinoma hepatocelular, en algunas series el 40% de los enfermos. Los niveles elevados de alfafetoproteina, aunque no exista un tumor, en estos pacientes revela una alteracin de
la regeneracin heptica subyacente.
porfirias: porfiria cutnea tarda y porfiria aguda intermiten-
te. dficit de alfalantitripsina: aunque se sugiri la relacin de este dficit con el carcinoma hepatocelular, actualmente existen estudios contradictorios que afirman o niegan dicha
-
afirmacin. Est demostrado que estos enfermos desarrollan hepatitis crnica activa y cirrosis criptogentica, principalmente los PiZ, pero se discute el papel de este dficit en el desarrollo del carcinoma. hemocromatosis: un 22% de estos enfermos desarrollan
-
hepa
tocarcinomas <7> y cuanto ms viva el enfermo, mayor es el riesgo de desarrollarlo, a pesar de que se elimine la sobrecarga
27
INTRODUCCION
de hierro.
Otras enfermedades asociadas son: fibrosis heptica
congnita,
situs
inversus,
poliposis
clica familiar,
telan esfero
giectasia hemorrgica hereditaria, neurofibromatosis, citosis hereditaria, talasemia, enfermedad de Wilson.
Muchas otras enfermedades se acompaan de mayor incidencia de estos tumores pero su causa es ms por la cirrosis que presentan que por el defecto primario en si. ALCOHOL: Los pacientes con tumores hepatocelulares a menudo presentan antecedentes de alcoholismo, sobre todo en reas de baja
incidencia de infeccin por virus B. Aunque en la mayora de estos casos el tumor aparece sobre un hgado cirrtico, no todos
los alcohlicos que desarrollan hepatocarcinomas son cirrticos. Para Edmondson el 48% de los cirrticos con hepatocarcinomas tienen en el momento del diagnstico, hepatopatia alcohlica,
mientras que el 4.6% de los pacientes con cirrosis alcohlica tienen hepatocarcinoma asociado. En una serie, hasta el 30% de
<1I4>~
los alcohlicos con hepatocarcinomas no eran cirrticos
Las hiptesis que se barajan sobre el efecto carcinognico del alcohol son: a) el alcohol y sus metabolitos, principalmente el acetaldehido,
provocan mutaciones en cultivos de tejidos humanos, b) produccin de derivados electroflicos de molculas que alteran el metabolismo celular y
c) trastornos del metabolismo esteroideo.
28
INTRODUCCION
Por tanto,
el alcohol acta
como cocarcingeno
de otros
factores relacionados con la etiologa de estos tumores.
NUTRICION:
Al ser la malnutricin un hecho frecuente en las reas de alta incidencia de tumores hepticos, se ha intentado relacionarla con los hepatocarcinomas. No hay evidencia de que exista
una relacin directa entre ambos hechos sino que serian otros factores etiolgicos, tambin frecuentes en estas
,
reas los ms rela-
(infeccin por virus B, exposicin a micotoxinas)

cionados con esta alta incidencia. de esta enfermedad. PARAS ITOS:
Tampoco est demostrado que
otros dficits nutricionales tengan importancia en la patognesis
Aunque la infeccin por parsitos se asocia etiolgicamente
al colangiocarcinoma, su influencia en la gnesis del hepatocar cinoma es dudosa. Las infecciones por Squistosoma mansoni,
haematobium y japonicum estn relacionadas con fibrosis heptica e hipertensin portal. Los que desarrollan cirrosis se han asociado a infeccin por virus B y algunos de estos progresan a hepatocarcinoma. Es por tanto discutible que la sola infeccin
por el parsito conduzca al desarrollo de la neoplasia.

MICOTOXINAS:
Experimentalmente se ha demostrado que diversas micotoxinas tienen efectos carcinognicos en animales. a)

AFLATOXINAS: son sustancias producidas por el hongo Aspergi
llus flavus. En reas de clima hmedo y clido, el hongo crece

en comestibles almacenados durante largo tiempo (cacahuetes,
29
INTRODUCCION
soja,
trigo,
arroz,
maz,
algodn,
judas,
cebada)
y produce
estos metabolitos. Se han aislado cuatro aflatoxinas denominadas B, B2, G y G2, de las cuales la B es la ms potente. Sus efectos van desde la necrosis aguda del hgado, hasta la displasia y desarrollo de hepatocarcinoma. En algunos animales, se han relacionado con el desarrollo de tumores de la vescula biliar, pncreas, hueso y vejiga. Se ha demostrado la unin de la aflatoxina B al genoma de los hepatocitos y se ha postulado que el efecto carcinognico de
esta aflatoxina podra deberse a una mutacin provocada en el DNA
del hepatocito.
b)
~>
STERIGMATOCISTINA:
es un metabolito txico producido por
tres hongos: Aspergillus versicolor, Aspergillus nidulans y especies de Bipolaris. Su accin es semejante a la de las aflatoxinas aunque menos potente.
c) LUTEOSKIRINA y CICLOCLOROTINA: son producidas por especies
de
Penicilium islandicum que se encuentra habitualmente en el
arroz cocido y cereales en Japn, Etiopa y Sudfrica. Su efecto cancergeno est demostrado en animales pero no en el hombre. COMPUESTOS QUMICOS:
Multitud de agentes qumicos han demostrado su capacidad carcinognica en animales y algunos de ellos tambin en el ser humano. Los ms conocidos son el cloruro de vinilo y el Thoro trast (suspensin coloidal de dixido de tono utilizado como contraste radiolgico entre los aos 20 y 50) , ambos se han
relacionado directamente con la patognesis del hemangiosarcoma heptico, hepatocarcinoma y colangiocarcinoma.
30
INTRODUCCION
Otros
compuestos tambin
cancergenos
son los pesticidas
organoclorados (DDT, dieldrina, hexaclorobenceno, lindane, etc)
los solventes (tetracloruro de carbono)

arsnico, etc.
bifenilos policlorados,
MEDICAMENTOS:
Los medicamentos ms importantes asociados a tumores hepticos son los anticonceptivos orales y los esteroides anabolizantes. Se han relacionado sobre todo con adenomas e hiperpasia nodular focal pero se han descrito casos de hepa
tocarcinomas, colangiocarcinomas y hemangiosarcomas Hasta producan los ahora adenomas se crea que y los los
<li8)~
anticonceptivos esteroides son
orales
hepticos por
anabolizantes aunque
carcinomas hepatocelulares. Actualmente se acepta que algunos de tumores inducidos estos agentes malignos
tienen la caracterstica de que no producen alfafetoproteina y no metastatizan. Algunos incluso regresaron tras interrumpir la administracin del frmaco. Son pues histolgicamente malignos
pero biolgicamente tienen un comportamiento benigno. Entre los anticonceptivos orales ms relacionados con esta
enfermedad estn el mestranol y el etinilestradiol y entre los

esteroides andrgenicos destacan la metiltestosterona, oximetona y noretandrolona. Estos ltimos producen peliosis heptica, pero
no los anticonceptivos orales. VIRUS DE LA HEPATITIS B: Existe una fuerte evidencia de que este virus est implicado en la patognesis del hepatocarcinoma, pero esta relacin es ms
compleja que la causaefecto directa. 31
INTRODUCCION
a)
Los datos que conducen a afirmar esto son los siguientes: la prevalencia del estado de portador del virus B y la
de carcinoma hepatocelular, estn estrechamente
incidencia
unidos. Los mapas de distribucin por reas de ambas situaciones coincide, salvo escasas excepciones, <129> (esquimales de Groenlandia)
<~>.
Esta
asociacin
entre
virus
B y hepatocarcinoma
es
universal.
b)
estudios de casoscontrol y de cohortes demuestran una

mucho mayor de marcadores positivos de virus B en
frecuencia
pacientes
con
hepatocarcinoma
que
en
la
poblacin
general.
Adems, en las reas de alta incidencia de hepatocarcinoma, hasta
el 80% de los pacientes tienen antgeno de superficie del virus B en sangre y hasta el 100% anticuerpos anti-HBc, frente al 60% en los paises de baja incidencia. El riesgo de morir de carcinoma
hepatocelular y/o cirrosis en pacientes infectados crnicamente por virus B es del 40 al 50%. c) en los paises donde la infeccin por virus B aparece en la
infancia o en el periodo neonatal, la neoplasia aparece en individuos ms jovenes que en aquellos en los que la infeccin
tiene lugar a edad ms avanzada.
d)
mediante tcnicas de inmunohistoquimica se ha detectado la tumo
presencia de antgenos s y c del virus B en hepatocitos
rales. Asimismo, se ha localizado el DNA viral en el genoma de estas clulas. Esta integracin se producira durante el curso de la infeccin crnica y precede al establecimiento de la neoplasia ~ El cultivo celular de hepatocarcinoma ha demostrado la produccin de antgenos del virus B.
32
INTRODUCCION
e)
existe un modelo animal de hepatocarcinoma
que parece
estar causado por un agente ntimamente relacionado con el virus B. Las marmotas de Norteamrica tienen una elevada incidencia de
hepatitis crnica activa y hepatocarcinoma. En algunas de estas
neoplasias se han identificado partculas virales, con reactivi dad cruzada con el virus de la hepatitis B, genoma de las clulas tumorales. (figura 10)
Estudios recientes sugieren que, virus podra tener un efecto
integradas en el
en algunos pacientes, en la
el
directo
transformacin
neoplsica de la clula debido a la insercin de su genoma en los genes reguladores del crecimiento celular.<Z3,U>
El
DNA viral
se integra en el genoma de los hepatocitos en
estadios precoces de la infeccin, produciendo microdelecciones
y reagrupamientos de cromosomas. Esto activara o desactivara

genes del hepatocito implicados en la regulacin del crecimiento celular pues se ha demostrado que el genoma del virus B no porta
oncogenes. Sin embargo, la coexistencia de cirrosis en la mayora de los pacientes adultos con hepatocarcinomas, sugiere que el proceso de necrosis y regeneracin continuas juega un papel fundamental en la transformacin neoplsica. VIRUS C DE LA HEPATITIS: La prevalencia de la infeccin por virus C de la hepatitis varia de unas reas geogrficas a otras. Japn y el sur de Europa son reas endmicas (el 1 a 1.5% de la poblacin general poseen anticuerpos antivirus C), mientras que en el norte de Europa y Estados Unidos tienen una prevalencia baja (0.6% a 0.8%) <33,91>~ Los pacientes infectados por el virus C de la hepatitis tienen un riesgo muy aumentado de desarrollar un cncer de hgado <Z7,2>~
32
INTRODUCCION
Desde que en 1989 Choo y cols. donaran el genoma del virus
C de la hepatitis, los anticuerpos frente a este virus se han detectado por ELISA entre el 29 y el 77%, en series occidentales (22,32,78,182,174>, y entre un 29 a un 76%, en series japonesas de los casos de carcinoma hepatocelular AgHBsnegativo, porcentaje que se incrementa aproximadamente un 12% si se emplean tests de segunda generacin (RIBAII) <3.1~), Esta prevalencia es
~
superior a la de la infeccin activa por virus B en los paises
occidentales; no ocurre as en las reas geogrficas con mayores

tasas de infeccin crnica por virus B
~>.
Tambin es mayor la
cifra de infeccin por virus C en pacientes con hepatocarcinoma
en reas no endmicas de infeccin por virus B que en las zonas endmicas. As, la prevalencia de anticuerpos frente al virus C en pacientes con hepatocarcinomas AgHBsnegativo en Taiwan y Sudfrica son del 44.8% y 22.1% respectivamente ~ La coinfeccin por ambos virus representa el 5.6 al 25% de los pacientes con carcinoma hepatocelular. Diversos estudios indican que el virus C y el virus B son factores de riesgo
independientes para desarrollar un carcinoma hepatocelular y la
accin oncognica combinada de ambos virus no es significativa <87,185) Se ha sugerido por varios autores que, al igual que ocurre con el virus delta, la coinfeccin por virus C producira la supresin del virus B <~4,16,113> lo que explicara la evolucin clnica ms lenta, menos agresiva y los bajos niveles de DNA del virus B en el suero de estos pacientes. Por otro lado, se han descrito pacientes en los que se ha observado la progresin en el tiempo de hepatitis aguda pos transfusional a hepatitis crnica, cirrosis heptica y hepato carcinoma. <N,2~ Los pacientes con hepatopatia AgHBspositivo
34
INTRODUCCION
desarrollan el tumor a edad menor que los pacientes con hepatopa

ta por virus C crnica a virus tardas.
<w7,38,22>,
El motivo de esta diferencia no se conoce,
aunque se ha postulado que sea debido bien a que la hepatitis

por virus C se desarrolle ms lentamente que la debida B, bien a que la infeccin se produce a edades ms
<51,48)
La prevalencia de anticuerpos contra el virus C en pacientes

con carcinoma implantado sobre cirrosis alcohlica es superior
a la encontrada en pacientes con slo cirrosis alcohlica, lo que no ocurre en casos de pacientes con cirrosis criptogentica con y sin carcinoma <22,~7> Utilizando anticuerpos monoclonales frente a protenas
estructurales del virus, se ha detectado su presencia en el citoplasma y el ncleo de los hepatocitos en casos de hepatitis crnica y hepatocarcinoma con serologa positiva.~ Todos estos datos sugieren que este virus podra desempear un papel importante en la patognesis del hepatocarcinoma bien como factor nico, bien como cocarcingeno. <~~> Es preciso
subrayar que el virus C no se integra en el genoma de la clula huesped, por lo que no puede ser directamente oncognico
<19,113,2U>
La
infeccin por
virus
C predispondra
al desarrollo de
<U3>
un
hepatocarcinoma de forma indirecta, a travs de la induccin de
inflamacin y dao hepatocelular crnico.
Recientemente se ha demostrado que en los pases donde la infeccin por virus B no es endmica, una alta proporcin de los
pacientes con hepatocarcinoma presentan anticuerpos contra el
virus C. Adems, en los pases con una alta tasa de infeccin por
35
INTRODUCCION
virus B y de hepatocarcinomas en pacientes con positividad al

antgeno AgHBs, la incidencia de hepatocarcinomas en pacientes
con serologa positiva al virus C es baja. Este es un factor etiopatognico del carcinoma hepatocelular cada vez ms importante en los pases occidentales hasta el punto de que algunos autores han citado la edad, el sexo masculino y la infeccin por virus C, como los nicos factores de riesgo, significativamente relacionados con el desarrollo de hepatocarcinoma, en los pacientes cirrticos de los pases mediterrneos. <32,146> El 14% de los pacientes con estos tumores, en series japonesas, y el 30% en series occidentales, no tienen positividad ni al virus E ni al virus C <13)~ Estos resultados seran parcialmente debidos a insuficiente sensibilidad de los tests diagnsticos disponibles, pero en el resto habra que buscar otros factores etiolgicos. Por otro lado, esto indica que ms del 70% de los hepatocarcinomas no asociados a alcoholismo, etiopatogenia viral muestran
En los pacientes con colangiocarcinomas se ha demostrado positividad a anticuerpos antivirus C en el 20% de los casos y en los hepatocolangiocarcinomas en un 71% de los mismos <2~>~
Este dato sugiere que el virus C tambin tiene un efecto
neoplsico sobre las clulas de las vias biliares, pero faltan

estudios que comprueben este dato.
OTROS VIRUS: El virus de la hepatitis Delta se ha relacionado con este

tumor en una menor proporcin de casos de lo esperado. Aun no se
conoce el porqu de esta ausencia de correlacin entre la coinfecin por virus Delta y virus B con el hepatocarcnoma. 36
INTRODUCCION
Otros como el
agentes de
virales la
responsables A,
de hepatopatias,
tales de
virus
hepatitis
citoinegalovirus,
virus
Epstein-Barr, virus de la fiebre amarilla y virus de Marburg no se han asociado al desarrollo de hepatocarcinoma. CIRROSIS: Desde hace tiempo se ha demostrado la asociacin entre cirrosis y carcinoma hepatocelular, pero existen variaciones considerables en la etiologa, duracin y morfologa segn las reas. (Tabla IV). La cirrosis es una situacin patolgica de diferentes etiologas, y, mientras se asume que el riesgo de degeneracin maligna est aumentado en cualquiera de ellas, este riesgo es mucho mayor cuando se debe a hepatitis crnica por infeccin debida a virus B <15 al 25%), en la cirrosis pigmentada(15 al 30%) y en la
tirosinemia. En la cirrosis alcohlica este riesgo se sita en
un 2 al 5%. El factor de riesgo aproximado calculado para portadores de antgeno de superficie (AgHBs> de desarrollar cirrosis es de 16, y para stos de desarrollar carcinoma es de 50. En Espaa, el 8090% de los hepatocarcinomas aparecen sobre hgados cirrticos, principalmente alcohlica (52%) <2~>~ Asimismo, hasta en el 20% de los cirrticos fallecidos se
encuentran hepatocarcinomas en la autopsia
~
En paises occidentales, como una presenta Asitico, la mayora haber tenido complicacin las de como un deterioro
el hepatocarcinoma de larga casi brusco.
suele aparecer evolucin y se y y el Sudeste
de una cirrosis clnico aparecen
En Africa
dos enfermedades ningn signo
simultneamente
los pacientes con hepatocarcinoma ni sntoma de cirrosis.
fallecen sin
27
INTRODUCCION
Adems,
en Occidente slo el
515%
de los pacientes con
cirrosis <generalmente alcohlica) desarrollan carcinoma, mientras que en reas de alta incidencia de estos tumores, el riesgo es mucho mayor (hasta un 50%) y claramente asociado a hepatitis B. Esta neoplasia tambin puede aparecer sobre un
hgado no cirrtico; esto es ms frecuente en reas de alta
incidencia, donde los pacientes son ms jvenes y frecuentemente portadores del virus B desde el nacimiento.
La morfologa de la cirrosis asociada al hepatocarcinoma es casi siempre mixta (macromicronodular) o macronodular, pero no micronodular. En la patognesis del carcinoma sobre la cirrosis se acepta que la degeneracin maligna se produce por el aumento del recambio celular en la segunda, lo que facilitara la actuacin de carcingenos sobre los hepatocitos y de la integracin del DNA viral en el genoma celular. En resumen, aunque el riesgo de malignidad en la cirrosis vara con la localizacin geogrfica, etiologa y morfologa, ninguna forma de cirrosis esta exenta de ello.
28
INTRODUCCION
TABLA IV.
Patrones clinicopatolgicos la cirrosis. Amrica y Europa
del hepatocarcinoma
y de
Africa y Sudeste asitico
Incidencia de
hepatocarcinoma Baja
Alta
Incidencia de
cirrosis Alta
Baja (7)
Etiologa de la
cirrosis
Alcohlica
Hepatitis
B y aflatoxinas
Duracin de la cirrosis Morfologa de la cirrosis Hepatocarcinoma sobre cirrosis De cirrosis a

hepatocarcinoma
Larga
Corta (7)
Micronodular
Macronodular
8 09 0%
6 07
0%
515%
Hasta un 40%
39
INTRODUCCION
D.
PATOLOGA
1. ASPECTO MACROSCPICO Generalmente aparece como masas blancoamarillentas, hemorrgicas, de consistencia aumentada, ocasionalmente teidas de bilis y con tendencia a la necrosis. Eggel distingue tres tipos morfolgicos: Forma masiva o
<~>
solitaria:
serian aquellos
tumores
que se
presentan como una gran masa tumoral que crece sobre un hgado sin otras alteraciones. Ocasionalmente existen algunos ndulos satlites pequeos. Forma multinodular: se presentan como varios ndulos tumorales de tamao parecido dispersos por todo el hgado, aparentemente no conectados, que crecen sobre un parnquima alterado frecuentemente cirrtico.
Forma
difusa:
infiltracin extensa del
hgado por clulas
tumorales. La forma ms frecuente es la primera, seguida por la
multinodular. La ms rara es la difusa. Los tres patrones pueden
ocasionar hepatomegalia, particularmente

multinodular, que tambin producen
la forma masiva y la
irregularidad palpable del
borde heptico.
que producen.
Rara vez el tejido tumoral es extremadamente
firme y arenisco, en relacin con la poca reaccin desmoplsica
40
INTRODUCCION
Otros autores han descrito grupos y subgrupos morfolgicos
semejantes a la clasificacin previa. La ltima revisin de autores japoneses (1987) distingue cuatro patrones: expansivo, infiltrativo, multinodular y difuso
<201),
Todos estn de acuerdo en que el tumor es ms frecuente en el lbulo derecho que en el izquierdo y que el peso del hgado tumoral es mucho mayor en los paises africanos y del sudeste asitico (pases con elevada incidencia de esta enfermedad) que en cualquier otro sitio. Se ha descrito la existencia de cpsula hasta en un 75% de estos tumores. Su presencia no est relacionada con el tamao del tumor, aunque se relaciona con un mejor pronstico debido a una menor incidencia de diseminacin. Se acepta que una cpsula gruesa puede proteger, no solo contra la invasin directa del parnquima adyacente, sino tambin contra la invasin a travs de la circulacin venosa portal. El hepatocarcinoma tiene fuerte propensin a la invasin vascular y, as, unas veces la neoplasia se presenta como una gran masa alargada que crece en el interior
de la vena porta, venas hepticas, cava inferior o incluso el
corazn. Se ha encontrado invasin de la vena porta en el 64.7% de los casos, de las venas hepticas en el 23.3% y de la vena cava inferior o/y aurcula derecha en el 9%. <a>. Porcentajes similares han sido sealados previamente por Anthony Peters <62)
<7>
y por
Se han descrito dos procesos diferentes en la formacin de los ndulos metastsicos: crecimiento tumoral dentro de la vena porta (tipo portal) y crecimiento en un lobulillo heptico (tipo acinar)
.
No obstante, estos dos tipos coexisten y el tipo

41
INTRODUCCION
asignado es el del patrn predominante. Adems, en la mayora de los casos, los ndulos metastsicos muestran igual o mayor grado de diferenciacin que el tumor primario. En el tipo portal, los mbolos tumorales obstruyen ramas de la vena porta y se constituyen ellos mismos en ndulos metastsi cos rodeados por tejido conjuntivo. Ocasionalmente, las clulas tumorales invaden este tejido envolvente. Varios de estos ndulos
coalescen hasta formar un ndulo nico grande, rodeado por una
espesa capa de tejido
conjuntivo
denso.
En el tipo acinar, una o varias clulas tumorales aparecen en la luz de un sinusoide heptico y anidan, desarrollando ndulos metastsicos, a menudo mltiples, sin apenas tejido conjuntivo que lo separe del parnquima heptico. Algunos ndulos
de este tipo son bien diferenciados
en comparacin con el tumor
primario, designndose como aspecto normotrabecular, sin suponer
esto un mejor comportamiento del tumor.

La obstruccin del flujo sanguneo a travs del hgado es
el factor ms importante en la patognesis de la hipertensin portal, la cual puede desarrollarse sin existir cirrosis. La irrigacin del tumor procede de ramas de la arteria heptica como demostr Nakashima et al (1982) en un estudio de 152 casos en los que realiz angiografa postmortem. Este aporte a menudo es insuficiente y con frecuencia presenta fistulas arteriovenosas por lo que son frecuentes reas de infarto tisular, ruptura vascular y hemorragias. Tambin se ha descrito la invasin del sistema biliar extraheptico hasta en un 9% de los casos 42
INTRODUCCION
Existen algunas variantes del patrn macroscpico que tienen utilidad tanto clnica como patolgica: hepatocarcinoma pequeflo o diminuto: es una variedad de hepato carcinoma caracterizada por la presencia de un ndulo tumoral de pequeo tamao (menor de 5cm), bien delimitado sin invasin vascular y rodeado por una cpsula gruesa.
hepatocarcinoma pedunculado: aparece como un ndulo extrahe ptico tumoral de tamao variable que puede originarse de un lbulo accesorio o de tejido heptico ectpico y est unido a l por un pedculo vascular. Histolgicamente corresponde a un hepatocarcinoma tpico bienmoderadamente diferenciado.
Tiene preferencia por varones de la sexta decada de la vida, slo se asocia a cirrosis en las dos terceras partes de los casos y en la mayora no existen datos de infeccin por virus B. La inmensa mayora se han descrito en reas de incidencia media <% Slo la tercera parte son productores de alfafetoproteina y slo en el 30% de los pacientes, el antgeno de superficie de la hepatitis 8 es positivo. Algunos autores consideran a esta variante como una entidad distinta del hepatocarcinoma tpico debido a sus caractersticas epidemiolgicas, etiopatognicas, analticas y buen pronstico. hepatocarcinoma intrabiliar: se presenta con ictericia intensa
fluctuante durante el curso de la enfermedad. Esta forma es ms frecuente en hgados cirrticos y tiene una supervivencia menor.
43
INTRODUCCION
2. ASPECTO MICROSCPICO a. ARQUITECTURA HISTOPATOLGICA: La principal caracterstica de la arquitectura del hepato carcinoma es su semejanza a la del hgado normal; no obstante,
existen
otros
patrones
estructurales
y mezcla de ellos.
TRABECULAR o SINUSOIDAL: es el patrn que ms se asemeja al
hgado no tumoral, el que ms frecuentemente aparece (75%) y el
patrn bsico del cual los otros derivan. El tumor crece formando trabculas de espesor variable, pero generalmente de ms de dos clulas, separadas por canales vasculares neoformados de clulas endoteliales. No existen clulas de von Kupffer. Las clulas endoteliales se apoyan sobre una membrana basal y escasas fibras reticulares que se dispersan
por un espacio lleno de plasma comparable con el espacio de Disse del hgado normal. Ocasionalmente los sinusoides estn comprimi-
dos por el tumor y ste parece slido.

PSEUDOGLANDULAR o ACINAR: destaca la presencia de unas o
estructuras rosetoides
de hepatocitos tumorales,
cuboidales
cilndricos,
semejantes
a glndulas,
con una luz central ocupada
por bilis y detritus celulares, rodeadas por fibras reticulares.
La formacin de estas pseudoglndulas de los mecanismos siguientes:

*
puede deberse a alguno
dilatacin de los canalculos biliares de las trbeculas tu
morales. Presenta dos variantes: a) la dilatacin se acompaa de

necrosis focal de la trabcula con la alteracin consiguiente de 44
INTRODUCCION
su estructura y b) patrn pseudopapilar: conexin de varios canalculos dilatados con la formacin resultante de trabculas alargadas de pocas clulas de espesor rodeadas por un laberinto de canalculos.
*
necrosis tumoral focal o masiva de la parte central de la

de
trabcula tumoral acompaada frecuentemente por la presencia
cmulos de grasa intracitoplasmticos, ncleos picnticos

hepatocitos y macrfagos cargados de grasa.
en los
fibrosis
extensa:
en tumores
muy poco
diferenciados
con
abundante estroma fibroso, las clulas tumorales a veces se disponen formando acinos rodeados por tejido conjuntivo denso.
El mecanismo ltimo de esta disposicin no se conoce.
El contenido de estos acinos consiste en restos necrticos celulares, fibrina y exudado muy PASpositivo pero sin que exista
moco (caracterstica esta ltima de los colangiocarcinomas) Estas neoformaciones no debemos considerarlas como derivadas ni precursoras de los conductos biliares, sino como estructuras anormales formadas por hepatocitos neoplsicos. Las clulas tumo
rales
diferenciadas,
menudo
forman
canalculos
biliares
abortivos con abundantes microvellosidades y tapones de bilis en

su interior.
COMPACTO o SOLIDO: con algunas excepciones,
este patrn se
debe a artefacto tcnico, a cicatrizacin secundaria o a que el tumor no es de estirpe hepatocitaria. No obstante Omata et al. (1981) describieron 30 casos de tumores hepticos de los cuales
19 los diagnosticaron de hepatocarcinomas.
45
INTRODUCCION
Los canales
vasculares
de los hepatocarcinomas presentan
varias diferencias con respecto a los sinusoides del hgado normal: sus paredes estn formadas por una hilera de clulas endoteliales, continua, presentan membrana basal y existe prdida de las microvellosidades de los hepatocitos tumorales en el espacio comparable al de Disse. Asimismo, las clulas endoteliales tambin tienen algunas diferencias: no presentan fenestras aunque se ven algunos
pequeos poros reminiscentes, mantienen la actividad endocitsica como revela la existencia de abundantes vesculas de pinocitosis
y se encuentran abundantes cuerpos de WeibelPalade en citoplasma de las clulas ms prximas a la luz vascular.
el
No existe diferencia en la morfologia de los sinusoides ni de las clulas endoteliales entre los tres tipos morfolgicos de tumores de clulas hepticas, salvo un mayor espesor de la lmina basal en el tipo compacto. Varios autores han llamado la atencin sobre la ausencia de clulas de Kupffer ~ sin embargo, recientemente Ichida et en un estudio de microscopio electrnico, han demostrado la existencia de estas clulas en varios casos de hepatocarcinomas
del tipo compacto, pero no las han hallado en ninguno de los casos estudiados de las formas trabecular y acinar.
A pesar de la ausencia de clulas de Kupffer, se demostr la presencia de macrfagos en el tejido tumoral, encargados de
la fagocitosis de restos celulares durante la carcinognesis y
como expresin del mecanismo, de defensa del paciente frente al tumor. No obstante, Haratake et al. han confirmado la presencia
46
INTRODUCCION
de macrfagos lisozimapositivo en todos los tipos de carcinomas hepatocelulares aunque en menor nmero que en el hgado normal
<75)
b. CITOPATOLOG A El hepatocito tumoral es una clula bizarra, con diferente
aspecto segn sea su grado de diferenciacin, pero el frecuente es el de una clula poligonal, pleomrfica,
tico, generalmente vesicular, de cromatina
ms con
citoplasma granular y eosinfilo, de ncleo grande hipercrom irregularmente
granular y nuclolo prominente. La membrana nuclear suele estar bien delimitada y el nuclolo suele ser de tamao inusual. Los canalculos biliares a menudo son evidentes pero no siempre puede objetivarse la produccin de bilis, bien como cmulos intra citoplsmicos o bien como tapones canaliculares.
Se han descrito gran variedad de inclusiones intracitopls
micas en estas clulas: Cuerpos hialinos:

de
se hallan presentes
hepticas. Son
hasta en el 15% de los

glbulos homogneos,
carcinomas
clulas
eosinfilos (tricrmico,
que se tien de forma variada con otras tcnicas PAS, Zieh-Nielsen>. Mediante tcnicas de inmunohisalfa1antitripsina, fibringeno, albmina y
toquimica se ha comprobado que corresponden a cmulos de alfa
fetoproteina,
ferritina principalmente.
Hialina de Mallory: aunque en un primer momento se describi

hallazgo caracterstico de la hepatitis tales alcohlica
<~~>,
como
tambin se observa en otras enfermedades
como carcinoma
hepatocelular, cirrosis biliar primaria y enfermedad de Wilson. 47
INTRODUCCION
Est presente en un 4 a un 20% de los tumores y lo hace como cmulos no homogneos de material eosinofilico en forma de gotas que pueden coalescer y formar madejas enmaraadas perinucleares, indistinguibles de los que aparecen en la hepatitis alcohlica. A diferencia de esta ltima, en los hepatocarcinomas la hialina de Mallory suele tener una distribucin periportal. Se desconoce su significado biolgico y su patogenia. Nakamuna et al. creen que la hialina de Mallory aparece con mayor frecuencia en los tumores incipientes que en estadios avanzados, mientras que los cuerpos hialinos aparecen por igual en ambos tipos <a> Hoso et al sealaron que existe una mayor hiperploidia y/o aneu ploida en las clulas tumorales con hialina de Mallory que en las que no la presentaban. De este modo, los hepatocarcinomas con hialina de Mallory serian peor diferenciados y, por tanto, tendran peor pronstico que los que no la tienen<S>. An faltan estudios prospectivos que lo demuestren. La hialina de !4allory refleja una alteracin de los filamentos de citoqueratina con la consiguiente desestructuracin del citoesqueleto. Esta alteracin puede estar asociada a un trastorno de la cintica celular del hepatocito tumoral seguida por un aumento del contenido de DNA. No obstante se desconoce el mecanismo que origina esta formacin. Grasa:el citoplasma de los hepatocitos aparece vacio con el
ncleo desplazado a la periferia y con el rea central ocupado por una gran vacuola de lpidos. Esta caracterstica microscpica no representa ninguna variedad clnica distinta y lo ms habitual es que constituya pequeas reas de gran nmero de tumores. Otros depsitos: ultraestructuralmente se han identificado muchos otros depsitos e inclusiones tales como lisosomas
-
48
INTRODUCCION
gigantes, hiperpasia del retculo endoplsmico liso, cmulos de
glucgeno,
(89)
grasa
o fibringeno
antgeno de superficie del
virus de la hepatitis B, y todo tipo de productos degenerativos
Frecuentemente aparece material eosinofilico dentro del ncleo a modo de inclusin. Esta imagen se debe a una invagi nacin de la membrana nuclear y del citoplasma por fuera de ella que es cortada transversalmente durante la elaboracin del
material de biopsia.
Dentro de estos tumores puede existir
calcificacin
de tipo puede ser
distrfico y posterior osificacin. Aunque es rara, extensa y descubrirse radiolgicamente.
El grado de diferenciacin celular depende de las siguientes variables:
arquitectura histolgica
-cohesin de las clulas -cantidad y cualidad acidofilica del citoplasma
tamao e hipercromatismo del ncleo

relacin ncleoplasmtica
funcionalidad celular(produccin de bilis) Segn esto, podemos distinguir cuatro grados de diferenciacin:
GRADO 1: Es difcil diferenciarlo del hgado no tumoral. Las tumorales se asemejan a hepatocitos no tumorales, sin clulas embargo
la densidad nuclear es mayor, el citoplasma es menos eosinfilo,
la clula
suele ser de menor tamao y la relacin
ncleo
49
INTRODUCCION
plasmtica est discretamente aumentada. Habitualmente aparecen algunas formaciones microacinares as como focos de cambio graso.
El tumor se reconoce por la presencia de una formacin
nodular de densidad mayor que comprime las trabculas vecinas, por invasin venosa, por la presencia de metstasis a distancia o, ms comnmente, por la presencia de reas de un grado mayor
de diferenciacin. Algunos autores denominan a los tumores de grado 1 puros, carcinoma hepatocelular borderline o adenomatoso. GRADO II: Est integrado por clulas mayores, de citoplasma granular y acidfilo, ncleo grande e hipercromtico. Los acinos son
frecuentes y a veces contienen bilis. GRADO III:
Las clulas tienen un citoplasma escaso, granular y

acidfilo; existe
menos
su ncleo es muy grande, muy hipercromtico y ocupa de bilis y el patrn trabecular est
la mayor parte de la clula. Son frecuentes las clulas gigantes, poca produccin
alterado. Es frecuente el crecimiento intravascular. GRADO IV: El citoplasma es escaso, puede no ser granular y tiende a la basofilia. El ncleo ocupa casi toda la clula. No suelen
verse trabculas o acinos, siendo habitual el crecimiento en sbana. La produccin de bilis es muy rara.
50
INTRODUCCION
Es frecuente que coexistan reas de distinto grado histo-
lgico separadas por finos septos dentro del tumor, incluso los cuatro grados. Por este motivo, ante la existencia de das ndulos tumorales, no podemos asegurar si son dos tumores primarios distintos o uno multicntrico atendiendo slo al distinto grado
histolgico.
Los hepatocarcinomas se originan como tumores relativamente bien diferenciados transformndose progresivamente en tumores
menos diferenciados en estadios posteriores de su desarrollo. Tipos celulares especiales:
CLULAS CLARAS:
Son
clulas
poligonales
de
citoplasma
vacio
(dato
del
microscopio ptico) debido a grandes cmulos de glucgeno o/y de
grasa. Es ms frecuente ver grupos de estas clulas en los tumores, pero rara vez todo el tumor est compuesto por ellas.
CLULAS PLEOMRFICAS:
Existe mucha variacin en cuanto al tamao celular y nuclear, forma y apetencia tintorial. Son frecuentes las clulas multinucleadas y suelen incluirse en el grado IV de diferenciacin. Los tipos celulares varan desde grandes clulas multinu
cleadas, clulas pequeas completamente indiferenciadas, hasta clulas fusiformes. Mediante tcnicas de inmunohistoquimica se ha demostrado la existencia de clulas con diferenciacin neuroendocrina tanto en
los hepatocarcinomas como en los colangiocarcinomas. La variedad 51
INTRODUCCION
en
la
que
con
ms
frecuencia
se
ha
documentado
esto
es
el
hepatocarcinoma fibrolamelar. La patognesis de esta diferenciacin se relaciona con la hiptesis de la existencia de una clula
madre pluripotencial de la cual derivaran estos tumores
El componente estromal de estos tumores suele ser escaso y
se limita a hileras de tejido conjuntivo laxo situado entre las trabculas o pseudoglndulas y los canales vasculares. Algunos tumores presentan una intensa reaccin desmoplsica generalizada
o localizada en algunas reas, siendo el resto del tumor como
antes se ha descrito.
E. CUADRO CLNICO
Los cnceres de hgado pueden pasar inadvertidos durante la vida porque a menudo surgen en pacientes cirrticos y su presentacin puede sugerir que empeor una funcin heptica ya deteriorada. Su curso clnico es silente y, en el momento del diagnstico, las expectativas de supervivencia son ya escasas. El sntoma ms frecuente es el dolor abdominal acompaado de hepatomegalia e hipersensibilidad local. Otros datos que pueden aparecer son la palpacin de una masa heptica, el soplo a nivel del hgado, el hemoperitoneo por rotura del tumor (ocurre hasta en el 20% de los casos y es ms frecuente en pacientes que toman anticonceptivos> <~~> o los sntomas tpicos de la hepatopa ta crnica aunque no existiere cirrosis. La ictericia es rara en este tipo de tumor primario. Hay que destacar que el 18% de los pacientes no presentan sintomatologa en el momento del diagnstico. 52
INTRODUCCION
En Africa
la presentacin clnica
suele ser ms
aguda,
asemejando un absceso heptico <>. El cuadro clnico visto en Asia es intermedio entre el tpico de Africa y el de Occidente, aunque ms parecido al africano.
<109)
Analiticamente destaca la elevacin desproporcionada de la fosfatasa alcalina con bilirrubina normal y anemia. La conjuncin de: disminucin de los valores de hemoglobina, tiempo de protrombina y concentracin de albmina en el suero, as como aumento de la velocidad de sedimentacin globular, nmero de cayados en la frmula leucocitaria, de la colemia, de la transaminasa glutmicopirvica y de la fosfatasa alcalina, estn presentes en el 80% de los casos. Se ha descrito la elevacin de una isoenzima atipica de la fosfatasa alcalina en casi todos los casos <2% de la alfalfucosidasa y de un isoenzima de la gamma glutamiltransferasa, datos estos por confirmar. La alfafetoproteina srica esta elevada en muchos pacientes. Hasta 1985 se consideraba diagnstico un valor por encima de 500 ngr/ml; posteriormente, tras el desarrollo de una tcnica de deteccin con anticuerpos monoclonales, se considera ndice diagnstico como marcador de hepatocarcinoma, con una sensibilidad del 52.6% y una especificidad del 99.6%, un valor por encima de 200 ngr/ml <~,U) Hasta el 80% de los pacientes con carcinoma hepatocelular tiene valores diagnsticos, mientras que el 90% de los hepatoblastomas, el 28% de los hepatocolangiocarcinomas y el 5% de los colangiocarcinomas lo presentan <201>~ Estos valores dependen ms del grado de diferenciacin tumoral que del tamao del mismo <217>,
53
INTRODUCCION
Este enzima puede estar elevado (>20 ngr/ml) en pacientes con cirrosis, metstasis hepticas, hepatitis viral aguda y crnica, hemocromatosis, tirosinemia, pero rara vez por encima de los 200 ngr/dl. Este hecho se asocia a la severidad de la destruccin de parnquima heptico como refleja el aumento de la cifras de transaminasas ~ En el embarazo se pueden superar estas cifras. Su valor se establece en cuanto a que puede ser utilizado como predictivo de morir por una enfermedad heptica menor supervivencia media <205) y desarrollar esta neoplasia. As, el riesgo relativo de desarrollar un hepatocarcinoma en pacientes con hepatopata crnica y valores persistentemente elevados de alfafetoproteina es 14 veces mayor que el de pacientes con valores normales y de 6 veces entre los pacientes con niveles fluctuantes <3,2,6S,79)~ Existen casos de elevacin familiar de los niveles de alfafetoproteina de forma crnica sin que exista patologa alguna asociada <58,72) Recientemente se han descrito tcnicas que combinan la cromatografa y la electroforesis para detectar diferentes fracciones de la alfafetoproteina (L3 y F4+P5) segn sea su componente oligosacrido. As, se detectan elevaciones de estas fracciones (>20 ngr/ml) en los pacientes con hepatocarcinomas con una sensibilidad del 72% y una especificidad de hasta el 96% (94,8,223) Adems, estos marcadores se elevan entre 3 y 18 meses antes de que el tumor pueda ser detectado por tcnicas de imagen ~ Todo ello permite afirmar que un paciente cirrtico con una elevacin de la alfafetoproteina L2 o alfafetoproteina p4+pS, o tiene un hepatocarcinoma, o lo tendr clnicamente detectable en 12 a 18 meses, aunque la ausencia de la elevacin de estos 54
INTRODUCCION
marcadores no excluye el dignostico de carcinoma hepatocelular. El GEA srico se halla elevado en el 62% de los hepato carcinomas por encima de los 5 ngr/ml <rn>, Recientemente se ha dado cierto valor a la elevacin de la protena O reactiva srica (por encima de 10 mg/l) . En condiciones normales es sintetizada por los hepatocitos y secretada en respuesta a situaciones agudas. Se ha demostrado su sntesis en hepatocitos tumorales inducida por los monocitos. El 78% de los pacientes con hepatocarcinomas presentan niveles elevados de PCR, mientras que menos del 10% de los portadores de otras hepatopatias tales como cirrosis, hepatitis B crnica o portadores asintomticos de virus B, lo tienen. Sin embargo, en situaciones agudas que compliquen estas hepatopatias, se elevan notablemente las cifras de PCR disminuyendo la especificidad de la prueba. A pesar de ello, se estima que los niveles de PCR son ms especficos en el diagnstico de los hepatocarcinomas que los de alfafetoproteina y tienen menos falsos positivos. Una elevacin de ambas se encuentra presente en el 94% de los pacientes con hepatocarcinoma pero no se ha demostrado ninguna relacin entre ambas ~ Sndromes paraneoplsicos: se han descrito gran variedad de manifestaciones endocrinas y hematolgicas relacionadas con estos tumores. Hipoglucemia, hipercalcemia (se ha descrito la produccin de hormona PTHlike, prostaglandina E y vitamina D-like por hepatocarcinomas) , cambios sexuales (secundarios a la produccin de hormona HCGlike) , eritrocitosis (por sntesis de una sustancia semejante a la eritropoyetina) , hipercolesterolemia, produccin ectpica de calcitonina, sndrome carcinoide, porfiria
55
INTRODUCCION
cutnea tarda, polineuropatia, fica y disfibrinogenemia.
osteoartropatia
pulmonar hipertr-
La presencia de receptores de estrgenos en el citosol de los hepatocitos tumorales ha sido demostrada recientemente pero ello no tiene ningn significado clnico, analtico, histopatol gico, pronstico ni teraputico. No se conoce si tiene alguna importancia etiolgica ni por qu unos tumores son receptor positivo (algo ms de la mitad) y otros receptor-negativo ~
F. PRONOSTICO La mayora de los pacientes con cnceres hepticos primarios mueren por insuficiencia heptica o hemorragia gastrointestinal por varices esofgicas a los pocos meses del diagnstico. Slo la reseccin quirrgica de pequeos tumores brinda la posibilidad de una supervivencia mayor. Los factores pronsticos ms favorables son: la edad: por debajo de los 45 aos la media de supervivencia
es mayor que en edades ms avanzadas <a>. la ausencia de cirrosis: en series japonesas, el 50% de los pacientes sometidos a una reseccin heptica por hepatocarcinoma y sin cirrosis, tienen una media de supervivencia cinco veces mayor que los que tienen cirrosis.
el tamao: los carcinomas hepatocelulares tienen mucho peor pronstico <3>~
mayores de 5cm
56
INTRODUCCION
la reseccin quirrgica completa. variantes de hepatocarcinoma: las variantes, diminuto, encapsulado y pedunculado tienen mejor pronstico que el resto.

En los ltimos aos se han notificado remisiones espontaneas de hepatocarcinomas sin que se conozca su causa, ni los factores que puedan preverla <~,9,I7~
G. VARIANTES DE LOS CARCINOMAS HEPATOCELULARES

1. HEPATOCARCINOMA DIMINUTO
En la ltima dcada se ha hecho evidente la existencia de una nueva forma de hepatocarcinoma con caractersticas clnicas y patolgicas diferentes del resto. Por razones desconocidas, esta variedad se confina casi exclusivamente al sudeste asitico, y ms particularmente, a Japn, donde representa el 10% de los cnceres de hgado <a>. Se caracteriza por la presencia de un tumor nico, de pequeo tamao (generalmente de 2 a 5 cm) , de crecimiento lento, rodeado por una cpsula fibrosa gruesa y sin invasin vascular. Histolgicamente es bien diferenciado, trabecular y la mayora aparecen sobre hgados cirrticos. Raramente se asocia a la presencia del AgHBs en sangre y slo la mitad producen alfa fetoproteina. Tienen una alta tasa de curacin tras la hepatec tomia. El factor pronstico ms importante es la invasin de la cpsula <~~>
57
INTRODUCCION
2. HEPATOCAECIMOMA DE CELULAS CLARAS
Tambin denominado hepatocarcinoma de clulas grasas, se define as al carcinoma hepatocelular con ms del 50% de sus clulas con citoplasma vacio debido al depsito de glucgeno o de grasa. No todas los autores sitan en esta cifra el limite, sino que algunos consideran como tumor de clulas claras a aquel que presenta algunas reas con este tipo de clulas. Su incidencia varia mucho segn las reas; as en Hongkong representan el 12.5% de los hepatocarcinomas (ms del 50%) <219), mientras que en Nueva York el 8.7% de los tumores tienen reas de clulas claras ~ Es ms frecuente en hgados no cirrticos que en los cirrticos. Macroscpicamente aparece como una masa nica aunque a veces presenta ndulos satlites y al corte es amarillento. Micros cpicamente aparece como un hepatocarcinoma tpico con reas de clulas claras y clulas eosinoflicas en transicin de un tipo a otro. El citoplasma de estas clulas se encuentra ocupado por grasa y glucgeno, con menos organelas tumorales tpicos y el ncleo desplazado. que los hepatocitos
Clinicamente no presenta ninguna caracterstica distintiva y su pronstico es mejor, segn las series de HongKong (no ratificado por otras series)
58
INTRODUCCION
2.
HEPATOCARCINOMA DE CLULAS FUSIFORMES
Tambin 35% de los pequea rea los varones
llamado hepatocarcinoma sarcomatoide, representa el carcinomas hepatocelulares y puede ser slo una dentro del tumor o todo l. Tiene predominancia por en una proporcin 6:1 con una media de edad de 58
aos. La cirrosis se ha descrito en el 64% de los pacientes. Clnicamente no presenta ningn dato especifico y analticamente destaca la positividad del CEA en casi todos los casos con la alfafetoproteina normal. Macroscpicamente destaca la elevada incidencia de la forma pedunculada <94). Microscpicamente aparece como fascculos entretejidos de clulas fusiformes con pequeo ncleo, escaso citoplasma de limites mal definidos y escasas mitosis. Hay algunos canales vasculares dispersos elongados entre estas bandas tumorales. Las metstasis son ms frecuentes que en el hepatocarcinoma tpico y stas pueden ser de carcinoma hepatocelular tpico o de aspecto sarcomatoide.
4. CARCINOSARCOMA Este trmino debe reservarse para aquellos casos en que coexisten en el hgado un tumor epitelial primario maligno (generalmente un hepatocarcinoma) y un sarcoma no de clulas fusiformes, como un osteosarcoma, angiosarcoma, rabdomiosarcoma 59
INTRODUCCION
<~~7>
Estos pueden aparecer como dos tumores separados o como un carcinoma con diferenciacin sarcomatosa <~~,39>, que es lo ms
frecuente y se ha descrito hasta en un 2.9% de los carcinomas hepticos, con mucha mayor incidencia en los hepatocarcinomas que en los colangiocarcinomas. La patognesis de esta transformacin sarcomatosa no se conoce aunque se ha demostrado la presencia de vimentina y citoqueratina n~ 8 en las clulas de las reas sarcomatosas lo que demuestra su origen epitelial heptico <~.
5. HEPATOCARCINOMA FIBROLAMELAR Tambin llamado carcinoma hepatocelular eosinofilico con fibrosis lamelar, carcinoma hepatocelular de clulas poligonales con estroma fibroso, hepatoma fibrolamelar oncocitico. Es un tumor hepatocelular de crecimiento lento, expansivo, que surge sobre un hgado por lo dems normal, caracterizado por la presencia de hepatocitos eosinofilicos neoplsicos dispuestos en cordones separados por estroma fibroso en forma de laminillas. Se defini como tal en 1976 <162> aunque ya haba sido descrito por Edmondson en 1956, y su incidencia vara con la edad de la poblacin y la naturaleza del estudio desde un 1% hasta un 56%, en una serie de pacientes menores de 40 aos. Es, por tanto, un tumor que tiene preferencia por los jvenes, sin predominio de sexo (ligeramente superior en mujeres: 56%) <2,fl>~ Clinicamente permanece silente durante mucho tiempo siendo el dolor abdominal de meses de evolucin el sntoma ms frecuente, junto al sndrome constitucional y la sensacin de plenitud. Los estudios de laboratorio revelan niveles generalmente normales de alfafetoproteina en sangre, ocasionalmente la alfa1antitripsi na es aberrante (fenotipo HZ); los niveles de protena ligadora 60
INTRODUCCION
de la vitamina B12 aparecen frecuentemente elevados as como los de neurotensina. Es caracterstica grafa simple <200,17) la calcificacin del tumor en la radio-
Se ha discutido mucho la relacin de agentes ambientales y frmacos con la etiopatogenia del tumor pero, actualmente, no se conoce ningn agente ni factor claramente relacionado con este tumor. Los factores etiolgicos demostrados en los dems hepatocarcinomas (tales como virus B de la hepatitis, cirrosis, Thorotrast) , no lo son del hepatocarcinoma fibrolamalar y este tumor es raro en las reas de alta incidencia de aqul. A pesar de su semejanza con la hiperpasia nodular focal, esta entidad no est relacionada con este tumor
~
Patologa: Macroscpica:
el hepatocarcinoma fibrolamelar aparece en
eJ. 75% de los casos sobre un hgado normal y, curiosamente es ms frecuente en el lbulo izquierdo (de la mitad a la cuarta parte de los casos) <~. La hepatopatia crnica lo acompaa en el 20% de los casos (cirrosis la mitad de ellos y fibrosis el resto). Suele presentarse como un ndulo grande, marrn, bien delimitado del resto del hgado, a veces con algunos ndulos satlites y ocasionalmente con la cicatriz central caracterstica de la hipreplasia nodular focal. Hasta en un tercio de los casos aparece un patrn semejante a la peliosis heptica con sinusoides muy dilatados, limitado a algn rea dentro del tumor. Microscpica: los hepatocitos tumorales son clulas poligonales eosinofilicas, bien diferenciadas, con citoplasma
granular (oncoctico>, ncleo vesicular y nuclolo prominente,

El
INTRODUCCION
dispuestas en trabculas delgadas separadas por laminas de estroma. La presencia de acinos es rara, sin embargo son frecuentes Los trombos biliares. En su citoplasma aparecen cuerpos plidos, hasta en el 50% de los casos, de diferente tamao (son reas sin citoplasma), cuerpos densos (hialinos> adyacentes a los plidos (son cmulos de material fibrilar heterogneo electrodenso), hasta en un tercio de los casos, que se tien con el PAS pero no con la alfa1antitripsina ni con la alfafetoproteina. Por fuera del citoplasma se sitan pequeas gotas como de mucina que dan positividad para la albmina y para la alfalantitripsina. Es caracterstica la presencia de la protena ligadora de cobre y de cobre en el citoplasma de los hepatocitos ms prximos a las lminas fibrosas del estroma. Casi todos los tumores son positivos para el fibringeno, alfa-1 antitripsina y protena C reactiva de manera difusa en el citoplasma o como glbulos intracitoplasmticos (2)~ El patrn granular de estas clulas se debe a la abundancia de mitocondrias, las cuales estn moderadamente hinchadas y con escasas crestas; algunas de ellas poseen pequeos grnulos densos en su interior. Este detalle tambin aparece en los hepatocitos no tumorales de estos pacientes y en algunos casos de hepatopatia crnica y cirrosis, por lo que algunos autores sugieren la posibilidad de que su gnesis pudiera estar relacionada con la hipoxia local producida por la fibrosis. El estroma est formado por delgadas lminas de colgeno que en tumores grandes pueden formar extensas reas de fibrosis. Es rara la invasin de la porta y de los conductos biliares.
62
INTRODUCCION
Se ha sugerido que el aspecto caracterstico se debe a la presencia de fibringeno
de este tumor
dentro del citoplasma.
Pronstico: Este tumor tiene mejor pronstico que el hepatocarcinoma tpico, situndose la media de supervivencia en 32 meses (82% a los dos aos, 62% a los cinco> y unas altas cifras de operabili dad (48%)
6.
HEPATOCARCINOMA
DE CELULAS
GIGANTES
Bajo este encabezamiento se agrupan los tumores primitivos del hgado constituidos por clulas gigantes (multinucleadas o pleomrficas) en ms del 50%. Las clulas gigantes multinucleadas son frecuentes en los hepatocarcinomas tpicos de grado III y IV y ocasionalmente pueden comprender una parte extensa del tumor. En estos tumores, las clulas multinucleadas pueden tener aspecto benigno, con abundante citoplasma y muchos ncleos pequeos ma) , o ser bizarras, con grandes ncleos contienen mltiples nuclolos, con escaso pleomrfico) . En este ltimo tipo, las clulas (tipo osteoclasto pleomrficos que citoplasma (tipo no son tan grandes
como las del tipo osteoclastico, presentan mayor variacin en su forma y tamao y a menudo son fagocticas. El origen de estos tumores es discutido. Algunos autores apuntan hacia las clulas de Kupffer <36), mientras que otros estn a favor del origen hepatocelular <50>
62
INTRODUCCION
7.
HEPATOCARCINOMA
ESCLEROSM4TE
Tambin conocido como hepatocarcinoma fibrosante, colangio carcinoma con hipercalcemia, es aquel hepatocarcinoma asociado a intensa fibrosis y un componente epitelial semejante a conductos biliares pero con citoplasma eosinfilo. Representa el 2% de los tumores primarios de hgado, no tiene preferencia por ningn sexo y la edad media de aparicin son los 60 aos. Los sntomas que produce son semejantes a los de los hepato carcinomas tpicos siendo el signo ms destacado la elevada incidencia de hipercalcemia (hasta el 70% de los casos>, con una media de calcemia de 12.1 mqr/dl <5)~ El mecanismo de este signo parece ser la produccin por los hepatocitos tumorales de una hormona de accin semejante a la paratohormona (PTH) Macroscpicamente se presenta como una tumoracin dura, griscea, bien delimitada y de contornos dentados. Microscpicamente destaca la presencia de intensa fibrosis con pequeos cmulos de clulas ductuloides. Este tipo celular tiene caractersticas muy variables que van desde la apariencia hepatocelular tpica (citoplasma eosinfilo, ncleo y nuclolo evidente) , hasta el aspecto de colangiocarcinoma (escaso citoplasma y no nuclolo) Las primeras suelen predominar en la periferia del tumor, mientras que las segundas lo hacen en el centro. Se ha descrito la presencia de grnulos de secrecin en
.
estas
clulas.
64
INTRODUCCION
6. TUMOR COMBINADO: HEPATO-COLANGIOCARCINOMA Los carcinomas primarios de hgado se clasifican histolgicamente en dos grandes grupos como hepatocarcinomas y como colangiocarcinomas intrahepticos. Cada vez es mayor la evidencia de que estos dos tipos de tumores hepticos difieren en su etiologa, epidemiologa y caractersticas clnicas. Por consiguiente la diferencia entre ambos es cada vez mayor. No obstante, se han descrito tumores primarios de hgado con evidencia histolgica de ambas lineas celulares, heptica y ductal. Tales tumores han sido considerados de una manera superficial en la literatura y a menudo confundidos con hepatocar cinomas con patrn pseudoglandular, de ah que se pensase que los tumores combinados eran relativamente frecuentes. Por el contrario, estudios detallados han demostrado que los tumores combinados representan el 5% de los tumores primarios de hgado
<SO)
De acuerdo con los criterios de la OMS, se consideran tumores combinados de hgado a aquellos que presentan evidencia clara de ambos tipos de diferenciacin, hepatocelular y colangio celular. El componente hepatocelular se considera presente si se demuestra produccin de bilis, canalculos biliares intercelulares o un patrn trabecular en algn campo del tumor. Se identifica componente colangiocelular cuando se demuestra produccin de mucina o formaciones glandulares de clulas semejantes a las de los conductos biliares. Los tumores poco diferenciados en los que es imposible distinguir estos componentes quedan excluidos de 65
INTRODUCCION
este grupo. Se diferencian de los hepatocarcinomas con transformacin ductal en que en aquellos no existen dos reas diferenciadas de colangiocarcinoina y de hepatocarcinoma, sino que todo o parte del tumor presenta formaciones ductales de clulas cuboidales en transicin entre los hepatocitos y las clulas ductales tpicas. Posteriormente otros autores incluyeron estos tumores dentro de los hepatocarcinomas como variedad de los mismos e incluso sugirieron que fueran eliminados de la clasificacin de tumores primarios de hgado <7> Actualmente la clasificacin de la OMS los contempla como otro tipo de tumor primario. La existencia de estos tumores podra reflejar un origen
embriolgico comn de los hepatocitos y las clulas de los conductos biliares a partir de una clula madre que se activara y diferenciara de un modo aberrante. Algunos autores han situado esta clula como derivada de las clulas de los conductos transicionales
<84),
sin embargo esto permanece aun en discusin.
Epidemiolgicamente no todos los tumores histolgicamente combinados se comportan del mismo modo, ni sus caractersticas son mezcla del hepatocarcinoma y del colangiocarcinoma. Los tipos 1 y II de Goodman (vase ms adelante) se parecen ms al hepatocarcinoma y as aparecen con ms frecuencia en varones, en la 5~ o 6~ dcadas de la vida y cirrticos. Sin embargo los tipo III aparecen en varones de la tercera dcada, con un hgado previamente sano y su supervivencia es mayor que en el otro grupo
<69)
66
INTRODUCCION
Patologa: Alen and Lisa describieron tres tipos macroscpicos de tumores combinados: a) masas separadas compuestas por hepatocarcinoma o colan giocarcinoma. b) masas contiguas pero independientes de hepatocarcinoma y colangiocarcinoma. o) masa con elementos hepatocelulares y colangiocelulares mezclados. La mayora de los tumores infiltran el parnquima vecino y no estn encapsulados; son firmes al corte, de coloracin amarillogriscea con reas de necrosis, hemorragia o bilis. Micrascpicamente, Goodman distingue tres tipos: tipo 1 (tumores coincidentes): estn presentes reas de hepatocarcinoma y reas de colangiocarcinoma, de moderadamente a bien diferenciadas, separadas y aparentemente coincidentes.
tipo II tocarcinoina
(tumores transicionales): coexisten reas de hepay reas de colangiocarcinoma moderadamente a mal
diferenciadas con reas con caractersticas de ambos patrones. Las caractersticas citoplsTnicas en estas reas van desde hepatocelulares tpicas a una mezcla de clulas con diferenciacin hepato y colangiocelular. tipo III (tumores fibrolamelares): presentan caractersticas
de los hepatocarcinomas fibrolamelares con reas de diferenciacin hepatocelular y colangiocelular mezcladas sin reas separadas de uno u otro patrn histolgico. 67
INTRODUCCION
Mediante tcnicas inmunohistoquimicas Goodman demostr que la queratina inmunoreactiva era un buen marcador para las clulas con diferenciacin ductal, mientras que la alfafetoproteina era un buen marcador para las clulas con diferenciacin hepatocelu lar. En ambos tipos celulares se identifican: alfalantitrip sina, fibringeno, IgG, CEA y albmina y lo que no permite su distincin.
7. HEPATOBLASTOMA A. GENERALIDADES Sinnimos: tumor heptico mixto de la infancia, hepatoblas toma maligno, hepatoblastoma epitelial y mesenquimal, tumor embrionario mixto del hgado. Aunque la denominacin tumor mixto o compuesto denota un tumor derivado de ms de una capa germinativa, no todos pueden ser considerados como hepatoblastomas; as, el teratoma heptico o el carcinosarcoma son tumores compuestos del hgado, pero no son hepatoblastomas. Es un tumor heptico primario que generalmente aparece en los tres primeros aos de la vida, formado por hepatocitos embrionarios o fetales y un componente mesenquimal. Al igual que otros tumores caractersticos de esta edad, el hepatoblastoma manifiesta un amplio espectro de estadios de maduracin en su componente epitelial, as como de la capacidad de expresar 68
INTRODUCCION
diferenciacin heterloga, por ejemplo hueso, cartlago, epitelio escamoso o neural. E. EPIDEMIOLOGA Es raro por encima de los cinco aos y excepcional en la segunda dcada. Hay descritos menos de veinte casos en el adulto, denominndose hepatoblastoma del adulto o tumor mixto maligno heptico. Histolgicamente no existen diferencias con el hepatoblastoma de la infancia. Es el tumor heptico ms frecuente en la infancia y representa de 0.2 al 5.8% de todos los tumores malignos. No existen diferencias significativas en cuanto a su incidencia entre distintas reas del mundo. Es ms frecuente en varones con una relacin hombremujer de 2:1.
O. ETIOPATOGENIA No se conoce ningn factor claramente relacionado con el desarrollo de esta enfermedad. Ni la infeccin por virus B, ni las alteraciones metablicas o congnitas descritas para el hepatocarcinoma parecen ser factores etiolgicos en el hepato blastoma. Hasta en la mitad de los casos se asocia a malformaciones congnitas, entre las que destacan macroglosia, defecto del diafragma derecho, divertculo de Meckel, poliposis clica y otras malformaciones renales y cardiacas. Se ha descrito cierta asociacin con el sndrome alcohlico fetal, la ingesta de anticonceptivos y el tratamiento para la esterilidad <O2,32,55)~
69
INTRODUCCION
El origen del componente mesenquimal ha sido controvertido y se lleg a postular que estos tumores eran mixtos, derivados de clulas mesenquimales y epiteliales, pero hoy se acepta que son tumores epiteliales malignos y el componente mesenquimal es un elemento metaplsico. Estudios ultraestructurales e inmunohis toquimicos recientes indican que este componente aparece a travs de un proceso de metaplasia epitelial <2O,2,7~> It CLNICA Este tumor suele manifestarse clinicamente a los das aos como media, con hepatomegalia, distensin abdominal y ocasionalmente dolor intenso secundario a la rotura del mismo. No suele cursar con ictericia. Produce importantes trastornos metablicos como intensa osteopenia y fracturas patolgicas, hipoglucemia, precocidad sexual, hemihipertrofia del lado izquierdo. Analticamente destaca la intensa trombocitosis, elevacin de la beta-HG y en el 8090% de los casos de la alfafetoproteina srica. Ocasionalmente existe cistationinuria. E. PATOLOGA Macroscpicamente se presenta como una masa griscea nica pero multilobulada, de diez a doce centmetros de tamao medio, sin otra hepatopatia acompaante y preferentemente en el lbulo derecho (60%) <3L50> Al corte existen reas de necrosis y hemorragia junto a zonas epiteliales puras. ms densas que corresponden a las reas
Microscpicamente los hepatoblastomas estn compuestos por hepatocitos en diversos grados de maduracin y de un componente 70
INTRODUCCION
mesenquimal semejante al osteoide. COMPONENTE EPITELIAL: El componente epitelial siempre est presente y generalmente es mayoritario. Est representado por clulas que asemejan a hepatocitos fetales, embrionarios, mezcla de ambos o pequeas clulas anaplsicas. Segn esto, se dividen en:
-
tipo fetal: son clulas moderadamente diferenciadas, mayores
que el otro tipo celular pero menores que los hepatocitos no tumorales, con la relacin ncleoplasmtica normal o ligeramente aumentada(de 1/1 a 2/1), citoplasma eosinfilo, granular o claro, nuclolo evidente, pocas mitosis y distribucin variable, aunque suelen disponerse en cordones de pocas clulas de grosor rodeadas por canales vasculares capilarizados ricos en colgeno tipo IV y laminina. Contienen abundantes vacuolas de lpidos, mitocon drias y retculo endoplsmico rugoso. En la pared de los canales vasculares se ha demostrado la presencia de clulas de Kupfer mediante tcnicas inmunohistoquimicas <7,72>~ Es frecuente
*
La hematopoyesis
extramedular. fusiformes, con ncleo
tipo embrionario: son clulas pequeas,
grande e hipercromtico, relacin ncleoplasmtica aumentada, citoplasma basfilo, escaso, con poca cantidad de organelas, formando trabculas o sbanas de alta densidad celular. Existen reas de diferenciacin ductal y metaplasia escamosa. Se ha identificado alfafetoproteina, gonadotropina
corinica humana, alfalantitripsina, cistationina colgeno tipo III y IV, laminina y fibronectina en el citoplasma de estas 71
INTRODUCCION
clulas. Los distintos tipos epiteliales exhiben mayor expresin intracelular de las protenas de la matriz extracelular a medida que disminuye su grado de diferenciacin desde el tipo fetal a el anaplsico, pasando por el embrionario. Adems, existen clulas de transicin entre un tipo y otro.
COMPONENTE MESENQUIMAL: Se caracteriza por la presencia de bandas anchas de material homogneo y birrefringente compuesto por fibrillas colgenas que contiene clulas epiteliales de citoplasma abundante y eosinfi lo, ncleo grande, redondeado y excntrico.
-
Estas clulas se disponen en cordones y nidos que se mezclan con los hepatocitos adyacentes. Ocasionalmente, existe hueso, cartlago o tejido mesenquimal primitivo. Se han descrito casos con mltiples diferenciaciones tisulares, sugiriendo el autor el trmino de hepatoblastoma teratoide ~22>~ Segn el componente y tipo celular predominante, estos tumores se subdividen en cuatro subtipos: fetal, embrionario, mixto (epitelial y mesenquimal> y anaplsico. El subtipo anaplsico se considera aparte debido a su peor pronstico. Es un tumor mal delimitado, de crecimiento difuso que infiltra el tejido vecino, con poca vascularizacin, compuesto por clulas de citoplasma escaso y mal definido con intensa expresin intracelular de protenas de la matriz extracelular (colgeno tipos III y IV, laminina y fibronectina), poco diferenciadas, ncleo redondeado y elevado indice mittico (Ruck> . Pueden coexistir reas de estas clulas con los otros tipos celulares y siempre presentan invasin vascular. Abenzoa 72
INTRODUCCION
y cols. postulan intermedia entre mesenquimales (2). F. PRONOSTICO
que el tipo anaplsico ocupa una posicin el componente epitelial y los elementos
El pronstico de estos tumores es del 76% y una media de supervivencia de Sin embargo en el 60% de los casos heptica con una supervivencia larga. tiene la forma fetal pura y el peor el
malo, con una mortalidad 8 meses sin tratamiento. es posible la reseccin El mejor pronstico lo anaplsico.
8. COLANGIOCARCINOMA A. GENERALIDADES Tambin denominado carcinoma de clulas ductales, carcinoma del hgado, carcinoma colangiocelular o carcinoma ductal, es un tumor heptico primario, maligno, que tiene su origen en las clulas de los conductos biliares. Segn el sitio de origen, se clasifica en: colangiocarcinoma extraheptico; se origina en los conductos biliares extrahepticos.
colangiocarcinoma intraheptico; tiene su origen en la va
biliar intraheptica. A su vez, este grupo se divide, segn su localizacin en:
# colangiocarcinoma perifrico: se origina en la ramas de los

conductos hepticos principales cerca del rea portal. # 72
INTRODUCCION
colangiocarcinoma de los conductos hepticos principales: aparece proximo al hilio heptico y sobre un conducto biliar principal. hiliar (tumor de Klatskin): se sita en el hilio heptico y puede extenderse por los conductos hepticos derecho o izquierdo.
# colangiocarcinoma
# colangiocarcinoma papilar intraductal: presenta crecimiento

intraductal vecino.
B.
y rara
vez
aparece
con
infiltracin
del
tejido
EPIDEMIOLOGA Es mucho menos frecuente que el hepatocarcinoma. Representa el 10% de todos los tumores hepticos primarios y frente al hepatocarcinoma varia del 5 al 20% de ellos. El tipo perifrico es el ms frecuente, intraductal. seguido por el hiliar, y por el papilar
En los paises del Lejano Oriente tiene una incidencia
mucho
mayor que en Europa <52> pero su distribucin mundial no se conoce bien por la disparidad en los criterios de clasificacin y diagnstico de las distintas series. La media de edad de presentacin varia entre la quinta y sexta dcadas, siendo raro por debajo de los cuarenta aos. No existe diferencia en la incidencia por sexos.
C. ETIOPATOGENIA Aunque en la mayora de los casos no existe un factor causal definido, en el 20% de los colangiocarcinomas se ha descrito la existencia de factores predisponentes <so>. 74
INTRODUCCION
Estos factores se pueden clasificar en varios grupos: anomalas que cursan con quistes ductales; incluyen, complejos de von Meyenburg, fibrosis heptica congnita, quistes hepticos, enfermedad de Caroli, quistes de coldoco. En estos casos el tumor aparece junto a la lesin quistica y no dentro de ella a modo de cistoadenocarcinoma. Los asociados a los quistes coledocianos aparecen, slo en un tercio de los casos, dentro del hgado y el resto son extrahepticos. colangitis crnica proliferativa o colangitis esclerosante secundaria: es una complicacin a largo plazo de litiasis biliar
intra o extraheptica, traumatismo biliar o estenosis de la va biliar de cualquier origen. Se postula que es secundaria a la proliferacin glandular atipica <42> colangitis esclerosante primaria: aparece colitis ulcerosa de larga evolucin (de O media de 5) , ms raro en la enfermedad de sndromes de fibroesclerosis. Se ha sugerido
en el curso de una a 30 aos con una Crohn o asociado a que la inflamacin
crnica y la regeneracin glandular seran los precursores del carcinoma <3~) infestacin por parsitos: se ha descrito asociado a infestacin por Clonorchis sinensis y Opistorchis viverini. Su mecanismo de accin se desconoce. Es una causa importante de carcinogenesis heptica en los paises del Sudeste asitico. Otros parsitos que a menudo se localizan en el hgado, como Schistoso ma mansoni y japonicum o Fasciola heptica, no parecen inducir
esta neoplasia.
.75
INTRODUCCION
frmacos: se ha descrito la relacin entre estos tumores y diversos compuestos qumicos, como los esteroides anabolizantes,
-
metildopa
<20>,
Thorotrast,
etc. con infeccin por virus de la hepatitis
No existe asociacin B, ni con cirrosis. D. CLNICA
Los signos y sntomas varan con el lugar de aparicin del tumor. El colangiocarcinoma perifrico rara vez produce clnica alguna hasta que la enfermedad est avanzada y debuta con hepatomegalia, dolor abdominal vago, o masa heptica palpable. Los de localizacin hiliar y intraductal, producen pre
cozmente ictericia intensa. Los que crecen en los conductos hepticos principales son asintomticos hasta que obstruyen la va biliar y provocan ictericia. Los estudios de laboratorio revelan elevacin de la bilirrubina srica y de los enzimas de colostasis. Ocasionalmente la alfafetoproteina srica est elevada, mientras que en el 75% de los casos, el CEA se encuentra por encima de sus valores normales <%) La serologa del virus de la hepatitis B es negativa. Los sndromes paraneoplsicos son muy raros.
76
INTRODUCCION
D. PATOLOGA Colangiocarcinoma perifrico: Macroscpicamente, el carcinoma se presenta bajo tres patrones posibles: colangio
forma masiva o solitaria: aparece como una masa nica, grande sobre un hgado sin aparentemente otras alteraciones. forma multinodular: aparecen mltiples ndulos tumorales blanquecinos, confluentes de diferente tamao. forma difusa: existen multitud de ndulos tumorales pequeos repartidos por todo el hgado que representan la infiltracin de una parte extensa del hgado por el carcinoma.

Es rara la existencia de cirrosis, aunque si pueden aparecer quistes hepticos y lesiones fibrosas acompaando o precediendo al tumor. Al corte, el tumor es duro, blancogrisceo, semejando una cicatriz con el rea central ms blanda. No siempre se delimita bien del tejido vecino pero no existe hiperemia alrededor, como en las metstasis hepticas de otros tumores. Rara vez estn teidos de bilis excepto ocasionalmente, por difusin del pigmento a partir del tejido heptico circundante. Microscpicamente, el colagiocarcinoma es un adenocarcinoma con estructuras glandulares de diferente longitud, delgadas y abundante esclerosis. Las glndulas presentan un epitelio cuboidal de clulas pequeas, citoplasma escaso y eosinfilo, ncleo redondeado y sin nuclolo evidente. Tienen pocas organelas pero abundantes 77
INTRODUCCION
tonofilamentos. Su luz es pequea y est llena de mucina en prcticamente todos los casos. El grado de diferenciacin vara desde unas glndulas bien formadas hasta la existencia de cordones slidos con escasas luces en su interior. Alrededor de las formaciones glandulares existe intensa fibrosis y ocasionalmente infiltrado inflamatorio agudo y crnico. Puede existir depsito de calcio o diferenciacin escamosa de las clulas cancerosas. Los colangicarcinomas con diferenciacin escamosa suelen ser mayores, ms agresivos localmente y a distancia, colangiocarcinomas (138>~ y tienen peor pronstico que los dems
El colangiocarcinoma hiliar se presenta como una tumoracin dura, fibrosa localizada en el hilio heptico, que puede infiltrar el parnquima heptico adyacente en mayor o menor medida segn el estadio de la enfermedad. Klatskin distingui tres patrones macroscpicos: <~
*
el ms frecuente es un ndulo pequeo y duro que obstruye la
luz biliar pero que apenas infiltra el hgado.

*
el segundo tipo es una infiltracin
longitudinal
de la va
biliar a nivel hiliar que produce un estenosis de la misma con escaso crecimiento extramural.
*
el
tercer
tipo
es
el
menos
frecuente
consiste
en
el
crecimiento intraluminal del tumor en forma de masas papilares que dilatan notablemente la va biliar con escasa invasin local. El resto del hgado aparece verdoso y con una cirrosis biliar secundaria desarrollada.
78
INTRODUCCION
Microscpicamente este tipo es semejante al descrito previamente. El colangiocarcinoma de los conductos hepticos principales aparece como una masa dura localizada en uno de los conductos hepticos principales, con atrofia de la va biliar proximal al tumor e hipertrofia del conducto heptico contrario. Cuando el tumor crece, infiltra el conducto heptico previamente respetado y produce un cuadro clnico llamativo, que suele ser cuando se diagnostica el proceso. Histolgicamente es semejante a los otros patrones. El colangiocarcinoma papilar intraductal es una variedad
rara de este tumor que se presenta como masas papilares intra ductales, sesiles, nicas o mltiples, localizadas en la va biliar intra y extraheptica y ocasionalmente en la vescula biliar sin invasin del tejido heptico vecino. Histolgicamente es semejante a las otras variedades pero con escasas atipias celulares y mitosis. Suele ir asociada a poliquistosis heptica o colitis ulcerosa E. PRONOSTICO El nico tratamiento curativo es la extirpacin quirrgica del tumor, pero sta habitualmente no es posible debido al estadio avanzado de la enfermedad en el momento del diagnstico. La supervivencia de estos pacientes con tumores no resecados es menor que la de aquellos con hepatocarcinomas. En series japonesas, slo el 2% de los enfermos sobreviven a los tres aos. El pronstico es semejante en los distintos tipos morfolgicos 79
<~~>.
INTRODUCCION
descritos. La muerte suele sobrevenir por insuficiencia heptica secundaria a la ictericia obetructva, abscesos hepticos y sepsis.
9. INMUNOHISTOQUIMICA DE LOS TUMORES HEPATICOS. A. GENERALIDADES Los marcadores celulares tumorales han demostrado su valor en el seguimiento y manejo de los pacientes oncolgicos, sin embargo, su utilidad en el diagnstico es limitada debido a que ninguno de los marcadores descritos hasta el momento es especifico de tumor alguno. Adems existe elevacin de sus niveles en diversas situaciones, algunas de ellas no tumorales, y no todos los tumores los expresan. Factores como el grado de diferenciacin celular, la progresin de la neoplasia, la diversidad celular del tumor, o la variacin en la sntesis y secrecin de las clulas neoplsicas, influyen en la produccin de estos marcadores. Los tumores hepticos primarios expresan varios antgenos, de los cuales unos son oncofetales (alfafeto-protena, OEA), otros son productos de secrecin (a1falantitripsina, protena O), otros son elementos estructurales (citoqueratinas> y otros estn relacionados con la etiologa del tumor (antgenos del virus B de la hepatitis). La distribucin de estos marcadores vara mucho de un tumor a otro y de una clula a otra de apariencia morfolgica 80
INTRODUCCION
semejante, dentro de una misma neoplasia. Es habitual que un tumor exprese dos o ms antgenos simultneamente incluso en las mismas clulas. Las combinaciones ms frecuentes son las de AAT con AFP y de AAT con OEA. Slo menos del 15% de los tumores no expresan ningn antgeno conocido hasta el momento <2O2> Basados en estas tcnicas se ha definido un fenotipo inmunohistoquimico orientativo en el diagnstico de estos tumores. As, es caracterstico del hepatocarcinoma la combinacin de positividad a la protena O reactiva, alfa-fetoprotena, al OEA policlonal con el patrn canalicular y al factor XIIIa junto con la negatividad a la citoqueratina 19, a la vimentina, CA 199 y factor Lewis a. En el colangiocarcinoma destaca la asociacin de positividad a la citoqueratina 8, 18 y 19, OEA intracitoplsmico con negatividad a la alfafetoproteina y al factor XIIIa. El patrn del tumor combinado es mezcla de los dos anteriores. El hepatoblastoma presenta positividad intensa a la AFP
<85)
Los marcadores tumorales tisulares descritos en este tipo de neoplasias, hasta el momento, son: Antgeno carcinoembrionario (OEA) Antgeno de superficie del virus B de la hepatitis (AgHBs) Antgeno nuclear del virus B de la hepatitis (AgHBc) Altafetoproteina (AFP> Alfa-lantitripsina (AAT) Citoqueratinas 7, 8, 18, 19 Gonadotropina corinica humana (HCG) Protena O reactiva Factor XIIIa Antgenos de grupo sanguneo ABH y Lewis S
INTRODUOCION
Vimentina Ferritina CA 199 Antgeno asociado a la eritropoyesis (EAA) Fibringeno Alfalantiquimotripsina (AAQ) Antgeno de membrana epitelial (EMA) Protena ligadora de cidos grasos heptica
-
B. ANTIGENO DE SUPERFICIE DEL VIRUS B DE LA HEPATITIS (AaHBsI Desde el descubrimiento del antgeno de superficie del virus B de la hepatitis por Blumberg y colaboradores en 1965, se han conseguido mejoras importantes en la deteccin del mismo en sangre y en los tejidos. La gran mayora de los casos de positividad tisular al AgHBs son pacientes con serologa positiva a dicho antgeno. Las tcnicas inmunohistoquimicas han confirmado que, a pesar de encontrar este antgeno en el. parnquima heptico no tumoral, con frecuencia no se detecta en el tumor. El lugar ms frecuente donde se localiza es el interior del citoplasma de los hepatocitos y lo hace bajo cuatro patrones: difuso: el antgeno se distribuye homogeneamente por todo el citoplasma. globular: el antgeno forma algunas inclusiones intracelulares grandes. marginal: se caracteriza por una banda de antgeno localizada inmediatamente por debajo de la membrana nuclear, principalmente en su lado sinusoidal, y en casi todas las clulas.

82
INTRODUOCION
moteado: existen multitud de pequeas inclusiones celulares positivas para el antgeno.
El patrn ms frecuente en los hepatocitos neoplsicos es el moteado, seguido del difuso y del globular. En las clulas no tumorales predomina el patrn marginal sobre el difuso y el globular ~>. El antgeno AgHBs se ha detectado, no slo en el citoplasma de los hepatocitos, sino que tambin, y de forma ocasional, en el ncleo de estas clulas >.
El nmero y distribucin de las clulas positivas para el AgHBs varan desde una sola clula, hasta extensos grupos celulares, pero habitualmente se presentan como pequeas reas de clulas positivas en todo un corte. El patrn marginal, el moteado y el difuso, suelen aparecer en grupos, pero el globular suele presentarse como clulas sueltas y dispersas. En las reas y casos con reaccin inflamatoria y necrosis, la positividad suele ser ms difusa y peor delimitada de la reas negativas que en las zonas no necrosadas
<~.
Los resultados de esta tcnica varian con el rea geogrfica donde se realice el estudio y con el tejido que se analice, segn sea el parnquima heptico que rodea al tumor o el propio tejido neoplsico. Atendiendo a esto, esta prueba es positiva desde un 13.8% en tejido tuznoral de series occidentales (59) hasta un 15% en tejido neoplsico en series orientales. En tejido no tumoral las cifras van desde un 32% en Occidente hasta un 89% en Oriente
(83)
83
INTRODUOCION
C. ANTIGENO NUCLEAR DEL VIRUS B DE LA HEPATITIS (ApHBc Los estudios inmunohistoquimicos demuestran la presencia del antgeno nuclear del virus B en tejidos carcinomatosos y en los no neoplsicos. Esta expresin esta relacionada con la seroposi tividad de los antgenos e y s de la hepatitis B. De hecho, para Suzuki et al. todos los casos de positividad para el antgeno core, lo son tambin para el de superficie. La localizacin habitual del AgHBc es en el ncleo de los hepatocitos, tumorales o no, a modo de punteado granular tino. A veces se localiza en el citoplasma o/y en la membrana celular. Su presencia se ha demostrado en el 29.5% de los casos en el tejido no tumoral y en el 4.2% en el tumor, con patrones semejantes (187),
D. ANTGENO CAROINOEMBRIONARIO < CEA h En 1965, Gold y Freedman demostraron la presencia de un antgeno en extractos de cncer de colon, que tambin se presentaba en el intestino fetal normal durante el segundo y tercer trimestres. A este antgeno lo denominaron carcinoem brionario y lo caracterizaron como una glucoproteina con un peso molecular de 180.000. Posteriormente se ha demostrado que este antgeno se halla presente, no slo en el cncer de colon, sino tambin en otros carcinomas gastrointestinales, cncer de pulmn, cncer de mama, cnceres ginecolgicos, mucosa colnica, intestinal y gstrica normales, epitelio bronquioalveolar, glndulas salivales y la pared de los capilares. Se cree que el OEA procedente de tumores de diferentas rganos no difiere 84
INTRODUCCION
significativamente de unos a otros. Adems, existen varias glicoproteinas normales y antgenos OEAlike presentes habitualmente en los tejidos y clulas del organismo que presentan reactividad cruzada con los anticuerpos antiCEA utilizados para detectar ste, debido a que tienen epitopos semejantes. Los ms importantes de stos son el antgeno de reaccin cruzada no especifico (NOA), glicoproteina biliar 1 (BGP 1>, NCA 2 y antgenos del sistema ABO <~. En el hgado normal se localiza en los canalculos biliares, epitelio ductal y leucocitos. En el hgado cirrtico aparece adems en los conductos biliares y en el poo secretor de los hepatocitos. En los hepatocarcinomas se ha descrito positividad al OEA en el 15 a 30% de los casos localizndose en la membrana de los hepatocitos cerca de su polo biliar, particularmente en las reas adenomatosas y quisticas de los tumores bien diferenciados trabeculares, alveolares o mixtos. No se ha descrito positividad intracitoplasmica ni con anticuerpos monoclonales, ni con anticuerpos policlonales. Recientemente se ha descrito un patrn canalicular inmunohistoquimico caracterstico de los hepatocarci nomas. Consiste en el dibujo de una malla de delicados tubos que delimita por fuera la membrana plasmtica de los hepatocitos tumorales, as como unas manchas redondeadas que representan los canalculos biliares teidos cortados axialmente al observador. Este patrn tintorial canalicular aparece en el hgado no tumoral mejor definido y en el hepatocarcinona ms distorsionado. No ha sido observado en ninguna otra neoplasia ya sea heptica o no.
85
INTRODUCCION
Tiene una sensibilidad, para el diagnstico del hepatocarcinoma, del 50 al 82%, con una especificidad del 100% en tumores bien moderadamente diferenciados (218,28) En los colangiocarcinomas se ha descrito positividad del citoplasma o de la superficie celular luminal en el 75 a 85% de los casos.
E.
ALFA-1-ANTITRIPSINA
<AAT~
Es una globulina plsTnatica, reactante de tase aguda que acta inhibiendo la tripsina, elastasa y otras enzimas proteo lticas. Su dficit provoca cirrosis que puede complicarse con el desarrollo de tumores hepticos. En estos casos, tanto el tumor como el tejido heptico no tumoral presentan glbulos intracito plasmticos positivos a la AAT secundarios a un defecto en la secrecin de esta protena. No obstante, la mayora de los casos positivos a la AAT no son portadores de la enfermedad por dficit de alfalantitripsina. No se conoce si su causa es un exceso en su produccin o un defecto en su secrecin. De forma caracterstica, este depsito es ms frecuente en casos de hepatocarcinoma asociado a ingesta de anticonceptivos orales <~~> y en hepatocarcinomas fibrolamelares <24)~ Se presenta en un 6 a 73% de los tumores (hepatocarcinomas y colangiocarcinomas) y en un 13.4 a 68.7% de los casos en el tejido no tumoral, mayoritariamente cirrtico. Adquiere la forma
86
INTRODUCCION
de un granulado fino en todo o parte del citoplasma de grupos o clulas aisladas. Las inclusiones eosinfilicas que aparecen en estos casos no se tien con las tcnicas de inmunohistoquimica en la mayora de los casos.
F. ALFA-FETOPROTEINA
(AFfl
La alfafetoproteina es una glucoproteina srica de Pm 72.000 y movilidad electrofortica entre la albmina y la alfal globulina. Posee un 4% de carbohidratos en su molcula y es la mayor globulina fetal durante los primeros meses de la gestacin. Su presencia en el ratn fue demostrada por Abelev y cols. en 1963 y en pacientes con tumores hepticos por Tatarinov casi al mismo tiempo. Fue este ltimo quien sugiri que la alfafetoprotena es un marcador de hepatocarcinoma sobre los resultados obtenidos en una pequea serie de pacientes con esta enfermedad
(1,19%
Est producida por el saco vitelino, hgado y mucosa del tracto gastrointestinal. En las 12 a 14 semanas alcanza la mxima concentracin y a partir de ahi comienza a disminuir progresivamente hasta el parto, donde la concentracin es de unos 10.000 a 100.000 ngr/ml, y a los diez meses se hace prcticamente indetectable (<longr/ml) <~. En el adulto los niveles normales de alfafetoproteina son de 0.1 a 5.8 ngr/ml <28) o prcticamente por debajo de 1/10(7> nmol/l. Al mismo tiempo que esto ocurre, se elevan los niveles de albmina de forma recproca. Se ha descrito positividad a esta globulina en los hepa tocarcinomas, hepatoblastomas y en los hepatocolangiocarcinomas; espordicamente en metstasis hepticas de carcinomas digestivos,
87
INTRODUCCION
en el hgado no tumoral y en la hiperpasia nodular focal, pero no en los colangiocarcinomas, adenomas ni sarcomas. Aunque hasta el 80% de los pacientes con hepatocarcinomas tienen cifras sricas diagnsticas, slo en el 12 a 60% de los casos se demuestra la presencia de esta protena en las clulas. Esto puede deberse a la heterogeneidad de los tumores o al grado de diferenciacin celular; as, los tumores grado III de Edmondson son los ms frecuentemente positivos, seguidos de los grado II y IV. En los grado 1 es muy poco frecuente
<24,8O)
Su positividad est en relacin directa con los niveles de alfafetoproteina en sangre y es independiente de la positividad de otros marcadores. Se presenta como un granulado fino intracitoplsmico de clulas dispersas por el tumor o, con menos frecuencia, grupos de clulas. Algunas veces se ven clulas positivas no tumorales aisladas en la zona que rodea al tumor <2~)
G.
CITOQUERATINAS
Las citoqueratinas forman parte de la familia de los filamentos intermedios y son caracteristicas de las clulas epiteliales. Forman parte de esta familia la vimentina, desmina, protena cida fibrilar de la glia(GFAP), los neurofilamentos y las citoqueratinas. Mol y colaboradores han identificado y catalogado 19 citoqueratinas diferentes en los epitelios humanos. La funcin exacta de estos polipptidos no se conoce pero
88
INTRODUCCION
su expresin en un determinado epitelio suele mantenerse durante la transformacin neoplsica e incluso durante el proceso de metstasis. Tericamente, determinando el patrn de citoqueratina de un carcinoma o de una de sus metstasis se podra conocer su origen, pero en la prctica depende de la estirpe del tumor, de su grado de diferenciacin heterogeneidad celular y la tcnica no es totalmente especfica. El parnquima heptico tiene un patrn de citoqueratina sencillo: los hepatocitos expresan las citoqueratinas n~ E y 18. las clulas ductales intrahepticas expresan las citoqueratinas n~ 8, 18, 7 y 19. En los tumores hepticos, el patrn de expresin es variable Las clulas positivas aparecen teidas con un fino
(209,210)
granulado intracitoplasmtico difusamente distribuido, con realce en la regin prxima a la membrana plasmtica y en el rea pericanalicular posiblemente debido a la presencia de mayor nmero de desmosomas y tonofilamentos en esta localizacin. Los hepatocitos de los hgados no cirrticos tienen un patrn semejante al de los hgados cirrticos, aunque en estos ltimos, las clulas situadas en la periferia de los ndulos de regeneracin se tien con ms intensidad que las prximas a la zona central del ndulo <92>, En los adenomas: son positivos a las citoqueratinas n2 E y 18 pero negativos a las n2 7 y 19. En la hiperpasia nodular focal: las clulas hepticas de los ndulos son positivas a las citoqueratinas n~ 8 y 18 y
89
INTRODUOCION
espordicamente a las n~ 7 y 19, generalmente en los hepatocitos prximos a los conductos biliares y septos fibrosos. Las clulas ductales son positivas a las citoqueratinas n2 8, 18, 7 y 19. En el hepatocarcinoma la mayora de las clulas son positivas a las citoqueratinas n2 8 y 18. Hasta el 50% de los casos presentan tambin un patrn de inmunoreactividad a las citoqueratinas 7 y 19 en un nmero variable de clulas. En la variedad fibrolamelar el patrn es semejante con la salvedad de que slo unas pocas clulas son positivas a la citoqueratina n2 19. La expresin de estas dos ltimas citoqueratinas, propias del epitelio ductal, puede representar una diferenciacin aberrante de los hepatocitos neoplsicos o un vestigio del origen comn de ambas lneas celulares a partir de una clula madre
(83,210)
Con respecto al colangiocarcinoma todos los casos descritos hasta la fecha presentan un patrn correspondiente al de las clulas ductales normales, es decir, que son clulas positivas para las citoqueratinas n~ 7, 8, 18 y 19. En los hepatocolangiocarcinomas las reas hepatocelulares presentan la positividad descrita en el hepatocarcinoma, mientras que en las reas colangiocelulares tienen el patrn del colangio carcinoma. En las reas mixtas, el patrn es mezcla de los dos anteriores. Hepatoblastoma: los dos tipos celulares, fetal y embrionario, son positivos a las citoqueratinas n2 8, 18 y 19, aunque esta ltima es ms intensa en el tipo embrionario que en el fetal. Algunas clulas embrionarias dispersas son positivas a la
90
INTRODUCCION
citoqureratina n~ 7. En las reas embrionarias existe positividad focal a la vimentina mientras que en las reas mesenquimales se expresa la vimentina pero no las citoqueratinas, aunque las clulas embebidas en la sustancia osteoide son positivas a las citoqueratinas n2 7, 18 y 19 <2>
H. OTROS ANTIGENOS
PROTEINA C REACTIVA
Esta protena se sintetiza en el hgado y sus niveles sricos se encuentran elevados en multitud de situaciones, entre ellas los tumores hepticos. Est presente hasta en el 85% de los hepatocarcinomas pero no es especfica de los hepatocitos. De hecho, ha sido descrita en colangiocarcinomas, adenocarcinomas indiferenciados y metstasis de adenocarcinoma pancretico.
ANTGENOS
DE GRUPO SANGUNEO
ABE
Y LEWIS
Estos antgenos son glucoproteinas y glucolipidos de la membrana celular expresados en diversos tejidos. En el hgado, existe una abundante expresin de ABH y Lewis en las clulas del epitelio biliar pero su expresin en los hepatocitos est totalmente suprimida. Esto suele mantenerse durante la carci nognesis pero, al igual que con otros antgenos, existen expresiones aberrantes y neoexpresiones variables que disminuyen la especificidad de la tcnica.
91
INTRODUCCION
FACTOR XIIa
Este factor es una protena plasmtica que acta como proenzima en la coagulacin favoreciendo la formacin de enlaces cruzados entre las molculas adyacentes de fibrina y estabilizando el cogulo Est formado por dos subunidades, A que es la activa, y 5 que es la transportadora.
<~.
Aunque no es sintetizado por los hepatocitos, este factor es expresado por histiocitos, clulas de Kupfer, fibroblastos de los espacios porta y, en menor proporcin, en los hepatocitos (57,85> Asimismo, se encuentra presente en los hepatocitos neoplsi cos en el 63% de los hepatocarcinomas pero no en los colangiocar cinomas. Los dems antgenos descritos tienen una sensibilidad y una especificidad bajas en las pocas series que sobre ellos se han hecho.
92
JI. OBJETIVOS
OBJETIVOS
OBJETIVOS
Debido al mal pronstico que tienen los tumores primarios de hgado, en los ltimos aos se ha prestado especial atencin al estudio de los factores etiolgicos, con el fin de prevenir su aparicin, y a la mejora de la tcnica quirrgica, transplante y resecciones hepticas funcionales. Desde el punto de vista microscpico no ha habido progresos importantes hasta la introduccin de las tcnicas inmunohisto qumicas, las cuales se han aplicado fundamentalmente al diagnstico diferencial entre ellos y con los tumores secundarios. El objetivo principal de este trabajo es describir ampliamente estos tumores y perfecionar el establecimiento del grado de diferenciacin de los hepatocarcinomas, que es la variable morfolgica ms relacionada con el pronstico de los mismos. Para ello hemos introducido variables morfolgicas nuevas y hemos aplicado los datos inmunohistoquimicos siguiendo los siguientes pasos: Descripcin microscpica de los tumores hepticos primarios con tcnicas clsicas complementada con tcnicas de inmuno histoquimica. Relacin de las variables morfolgicas con las variables clnicas. Relacin del grado de diferenciacin con variables morfolgicas clsicas e inmunohistoquimicas.
94
III. MATERIAL Y METODOS
MATERIAL Y METODOS
MATERIAL
METODOS
1.
SELECCION DE CASOS.
Tras obtener todos los casos diagnosticados de tumor heptico epitelial primario en el Hospital Universitario San Carlos entre los aos 1969 y 1991, utilizamos las tcnicas habituales de microscopia ptica para agruparlos por neoplasias especficas de acuerdo con criterios morfolgicos microscpicos. De ellas rechazamos los tumores benignos, constituidos por adenomas, hiperpasia nodular focal, angioma cavernoso y otras neoplasias ms raras, y estudiamos los malignos. En la seleccin de anatomopatolgicos. los casos hemos utilizado criterios
De un total de 200 casos se ha dispuesto de 163 biopsias, de las cuales 74 proceden de puncin y 86 son piezas quirrgicas. Cada una de ellas se ha considerado como caso, aunque en realidad el nmero de enfermos es de 160. A tres de ellos se les biopsi dos veces, primero por puncin y posteriormente se analiz la pieza quirrgica. De los casos procedentes de piezas quirrgicas incluidas en parafina, se obtuvo la cantidad de tejido necesaria para realizar un estudio inmunohistoquimico. De los casos procedentes de puncin no se obtuvo tejido para este estudio por insuficiencia de material.
96
MATERIAL Y METODOS
2.
ESTUDIO
CLNICO
Los pacientes incluidos en este estudio proceden de los distintos servicios de Ciruga y de Medicina Interna del Hospital Universitario San Carlos. De los 160 casos con material para el estudio microscpico, la historia clnica ha sido localizada y estudiada en 87. Distintos factores como prdida del seguimiento del paciente, variedad de servicios remitentes o antiguedad del caso, no han hecho posible el estudio clnico de todos ellos. En este apartado se ha elaborado un protocolo compuesto por filiacin, sntomas, signos y datos analticos, teraputicos y evolutivos de cada caso, que se expone seguidamente, para, posteriormente, llevar a cabo un anlisis estadstico de las cifras (Tabla V)
TABLA V. Protocolo de estudio clnico 1-- EDAD: Dcadas 2.- SEXO: a.Hombre b.Mujer
3.- DOLOR ABDOMINAL: a.Si b.No
4. HIPERSENSIBILIDAD LOCAL: a.Si b.No 5.- ASTENIA: a.Si b.No
97
- MATERIAL
Y METODOS
6.- ANOREXIA:
7..- CIRROSIS:
a.Si b.No
a.Si
b.No
8.- HEPATOMEGALIA: a.Si b.No 9. ICTERICIA: a.Si b.No 10. ASCITIS: a.Si b.No
11..- ANALTICA: 1/ FOSFATASA ALCALINA: 2/ GOT:
3/ GPT:
a.Normal
b.Disminuido
c.Aumentado
a.Normal a.Normal
b.Disxninuido c.Aumentado b.Disminuido c.Aumentado
4/ 5/ 6/ 7/ 8/
9/
CGT: a.Normal b.Disminuido c.Aumentado ALBUMINA: a.Normal b.Disminuido c.Aumentado BILIRRUBINA TOTAL: a.Normal b.Disminuido c.Aumentado HEMOGLOBINA: a .Normal b. Disminuido c.Aumentado LEUCOCITOS: a.Normal b.Disminuido c.Aumentado
PLAQUETAS: a.Normal b.Disminuido c.Aumentado
10/ TP: a.Normal b.Disminuido c.Elevado

11/ ALFAFETOPROTEINA: a.Elevada b.Normal
12/ AgHBs: a.Positivo b.Negativo
3.
ESTUDIO
MORFOLOGICO
Se realiz un estudio individualizado de los casos utilizando la metodologa habitual de fijacin en formol al 10% e inclusin en parafina.
98
MATERIAL Y METODOS
Las tinciones de rutina utilizadas fueron

orceina.
hematoxilina
eosina, PAS, tricrmico de Masson, reticulina, azul de Pers y
La valoracin morfolgica inicial se llev a cabo de acuerdo a un protocolo semicuantitativo que contemplaba un total de 35
parmetros con diferentes categoras. Dicho protocolo se incluye

a continuacin. (tabla VI).
Las caractersticas morfolgicas estudiadas en este apartado son las descritas en la literatura para cada tipo tumoral. TABLA VI. Protocolo de estudio morfolgico. 1.- CLASIFICACION : 1. Hepatocarcinoma 2. Colangiocarcinoma 3. Hepatocolangiocarcinoma 4. Hepatoblastoma 2. LIMITE : 1. Completo 2. Incompleto 3. Ninguno
3. ARQUITECTURA : 1> Especfica: a.Trabecular b.Acinar c.Mixta 2) Inespecifica 4. NECROSIS :

5.ESTROMA
l.Focos
2.Areas
3.Extensa
4.No existe
1) Cantidad: a.Escasa b.Moderada c.Abundante 2) Septos: a.Completos b.Incompletos c.No existen

3) Infiltrado inflamatorio septal: a.Escaso b.Moderado c.No existe
99
MATERIAL Y METODOS
6.- VASCULARIZACION :
1. Escasa
2. Moderada
7.- INFILTRADOS CELULARES
1) Existencia: a.Si b.No 2) Localizacion: a.Intersticio
b.Sinusoides
c.Ambos
d.No existe 3> Tipo: a.Polimorfonucleares b.Linfocitos c.Eosinfilos d.Varias clulas sanguneas 8. HEMORRAGIA : 1. Focos
9. CAPILARES BILIARES
e.No existe
2. Extensa
1. Si
3. No existe
2. No
:Trombos.
10. DEPOSITOS
1) EXISTENCIA: a.Si b.No 2) CANTIDAD: a.Leve b.Intenso c.No existe 3) LOCALIZACION: a.Clulas sinusoidales b.Intersticio
c.Alvolo 4) TIPO : a.Hierro d.No existe c.Moco e.Varios e.Varios b.Bilis d.No existe
11.
CELULA TUMORAL
1) NUMERO : a.Uno
2)
b.Dos o ms
b.Cuboide b.Mediano c.Grande d.Gigante
FORMA : a.Alargada
3) TAMAO : a.Pequeo
12. CITOPLASMA:
b.Medio c.Escaso 2) TIPO : a.Granular b.Homogneo 3) LOSINOFILIA : a.Escasa b.Moderada c.PAS+

4) CONTENIDO e.Hierro a.Hialina f.No existe b.Esmerilado c.Grasa d.Bilis g.Glbulos eosinfilos h.Varios
1) CANTIDAD : a.Abundante
loo
- MATERIAL Y METODOS -
13.-
NUCLEO
1) TAMAO : a.Grande
2) CANTIDAD : a.Unico
b.Mediano
b.Varios
c.Pequeo
14.-NUCLEOLO 1> LOCALIZACION : a.Central 2) TAMAO : a.Grande 3) CANTIDAD a.Unico 4) APETENCIA TINTORIAL 15. ANGIOINVASION : 1. Si 16. GRADO DE DIFERENCIACION b.Lateralizado c.Pequeo b.Basfilo b.Mediano b.Varios a.Acidfilo 2. No 1. 1 2. II 3. III 4. IV
17. RESTO
1. Cirrosis 4. Colestasis
2. Hepatitis crnica 5. No hay
3. Normal 7. Hierro
6. Esteatosis
18.- INMUNOHISTOQUIMICA 1) AgHBs 2) AgHBc

4>
a.Positivo a.Positivo
b.Negativo b.Negativo b.Positivono c. c.Negativo b.Negativo b.Negativo
3) CEA : a.Positivocanalicular AlAT : a.Positivo 5) AFETO : a.Positivo
Esta fase se realiz sin conocer los datos clnicos de los enfermos. En cada caso hemos estudiado el tejido neoplsico en
profundidad y el parnquima heptico no tumoral.

101
MATERIAL Y METODOS
En el primero hemos analizado las caractersticas morfolgicas

de todo el tumor para pasar a continuacin a un estudio detallado de su citopatologa. En el tumor hemos valorado las siguientes variables:
La continuidad o no del limite del tumor con el resto del hgado en la pieza de biopsia. La arquitectura del tumor, considerando trabecular al que slo tiene trabculas, pseudoglandular al que la inmensa mayora de las unidades estructurales son acinos, mixto al
que presenta trabculas y pseudoglndulas, por escasas que stas sean, e inespecfica a la que no se puede encuadrar en ninguno de los tipos anteriores.
-
La presencia y cantidad de lisis celular.

El
*
estroma tumoral ha sido estudiado bajo tres apartados:

cantidad: 1) Escaso: tiene lo imprescindible para mantener la arquitectura tumoral. 2) Moderado: tiene el intersticio ms ancho que en el apartado anterior o/y existen septos ramificados. 3) Abundante: existe gran cantidad de tejido la mayor parte del intersticial, generalmente sin septos entre los grupos de clulas neoplsicas. tumor es estroma. 4) Muy abundante: Las clulas tumorales forman pequeos
grupos separados por tejido conjuntivo.

*
septos: completos o terminan rodeados por clulas tumora les. infiltrado inflamatorio en los septos a) ausente, b) escaso
o c) abundante.
Vascularizacin del tumor escasa o moderada. La presencia, localizacin y tipo de infiltrados celulares
en el tumor. La localizacin puede ser en el intersticio o en los sinusoides. El tipo celular se distingue entre
102
MATERIAL Y METODOS
polimorfonucleares, clulas plasmticas, o varias de ellas.
La cantidad y localizacin de los hemates dentro del tumor. La presencia y extensin de la hemorragia bien sea sta localizada o extensa. La presencia o ausencia de trombos biliares localizados en
los canalculos. Los depsitos extracelulares de sustancias en el tumor: lo valoramos bajo tres variables: presencia, cantidad (leve o intensa) , tipo <hierro, bilis, moco u otro) y localizacin
(intersticio, clulas sinusoidales o alvolos) En la clula tumoral valoramos varias caractersticas que agrupamos del siguiente modo: en primer lugar determinamos el nmero de tipos celulares que existen para estudiar en cada uno de ellos los dems detalles. Seguidamente definimos la forma de las clulas y su tamano con relacin al hepatocito no tumoral, considerando que este tiene un tamao mediano. Centrados en el citoplasma, estimamos su cantidad, aspecto
(granular u homogneo), su eosinofilia graduada de 1 a 3, todo ello con respecto al hepatocito no tumoral, que tendra
una cantidad media de citoplasma y eosinofilia 2. Hacemos mencin especial del contenido cualitativo que pueda existir en el interior de la clula, bien sea hialina de Mallory,
grasa, glbulos hialinos, bilis o algn otro.
En el ncleo estudiamos y clasificamos su tamao, disposicin de la cromatina,
nmero y
con respecto al hepatocito no
neoplsico, el cual tendra un ncleo mediano, nico y de

cromatina dispuesta por dentro y siguiendo el contorno la
membrana nuclear. El nucleolo lo caracterizamos segn su localizacin en el

ncleo, tamao, nmero y apetencia tintorial, bien sea
103
MATERIAL Y METODOS
basfilo o eosinfilo.
La invasin vascular del tumor en el corte bien sea de los

sinusoides o de vasos de pequeo y mediano calibre que puedan aparecer.
Por ltimo asignamos el grado de diferenciacin siguiendo la

clasificacin de Edmondson. En el parnquima heptico no tumoral valoramos su morfologa y el diagnstico de la hepatopatia que pudiera presentar, sin detallar ms caractersticas.
4. INMUNOHISTOQUIMICA
Los
nados
casos
en
que
a
disponiamos material
tcnicas de
suficiente
para
con
realizar nuevos cortes en parafina de 5 micras, fueron selecciopara llevar cabo inmunohistoquimica anticuerpos policlonales, en total 67 casos. Este proceso se desarroll segn la tcnica de Sternberger, peroxidasaantiperoxidasa, caso, con suero normal de cerdo a ttulos
de 1/10, suero primario especfico a diluciones distintas en cada suero secundario de cerdo a 1/100 y PAP a 1/100.
Los tejido
anticuerpos en el
primarios que
utilizados
sus
diluciones ajustado la
figuran en la tabla adjunta. control
En todos
los casos utilizamos un habamos (tabla VII).
previamente
dilucin ptima del anticuerpo a emplear
104
MATERIAL Y METODOS
TABLA VII. Material de estudio inmunohistoquimico. Suero Drimario Dilucin procedencia
Anti-AgHBs
AntiAgHBc AntiCEA Anti-AlAT Anti-Afeto
1/75
1/100 1/100 1/100 1/100
Dako
Dako Dako Dako Dako
A. ANTGENO DE SUPERFICIE DEL VIRUS B DE LA HEPATITIS Este antgeno, tambin denominado antgeno Australia, es una partcula glucoproteica de 22 nm compuesta por dos polipptidos, que corresponde a la cubierta viral. Se localiza en el citoplasma de los hepatocitos, y neoplsicos, y ocasionalmente en el ncleo. normales
Se ha utilizado el anticuerpo de Dako a dilucin 1/75 y por
tejido control un fragmento de hgado con hepatitis aguda por

virus B.
B. ANTGENO NUCLEAR DEL VIRUS B DE LA HEPATITIS Este antgeno es una protena expresada en la superficie de la nucleocpside viral. No da una reaccin cruzada con el AgHBs.
105
MATERIAL Y METODOS
Las partculas nucleares se localizan en los ncleos de los hepatocitos, normales y neoplsicos, pero no circulan en el suero. Ocasionalmente es positivo en el citoplasma de estas clulas y en su membrana (Figura 10) Para su deteccin se utiliz el suero primario de Dako a dilucin 1/100 y por tejido control una hepatitis aguda por virus B.
O. ANTGENO CARCINOEMBRIONAPIO Estos antgenos pertenecen a la familia de las gluco protenas y se localizan en la superficie de la membrana celular de la mucosa gastrointestinal, bronquioalveolar normal y de varios tumores. En el hgado aparecen en el glicoclix del hepatocito neoplsico y de las clulas ductales tumorales. En estas ltimas tambin se localiza en el citoplasma. Para su deteccin hemos utilizado el anticuerpo policlonal de Dako a diluciones 1/100. Como tejido control se dispuso de un adenocarcinoma de colon. D. ALFA-1-ANTITRIPSINA El antgeno con el que reacionan este tipo de anticuerpos es una protena srica del adulto que se puede encontrar en el citoplasma de varios tipos celulares.
106
MATERIAL Y METODOS
En los tumores hepticos presenta una positividad intra citoplsmica de los hepatocarcinomas y colangiocarcinomas. Hemos empleado el anticuerpo policlonal de Dako a dilucin 1/100 y como tejido control tejido pancretico normal.
E. ALFA-FETOPROTEINA Estos anticuerpos reaccionan con una globulina fetal srica que desaparece tras el parto pero que puede ser detectada en diversos tumores. Se localiza en el citoplasma de las clulas de los hepato carcinomas, hepatoblastomas, algunas metstasis hepticas de tumores digestivos, pero est ausente en los colangiocarcinomas y sarcomas. Hemos utilizado el anticuerpo policlonal de Dako a dilucin de 1/100 y empleado como tejido control la metstasis cerebral de un coriocarcinoma.
5. ESTUDIO ESTADSTICO Los valores estudiados lo fueron como variables categricas (dos o ms categoras). Se presentan con tablas de frecuencias y porcentajes. Se realizaron grficos de barras, diagramas de frecuencias y grficos de sectores.
107
MATERIAL Y METODOS -
La significacin estadstica se realiz mediante el contraste Chicuadrado y la Chicuadrado corregida por Yates para datos independientes y el contraste de McNemar para datos apareados. Se valoran niveles de significacin inferiores a 0.05. El estudio estadstico se realiz mediante un ordenador Microvax-Z de Digital y paquetes elaborados en el Servicio de Bioestadstica de la Clnica Puerta de Hierro.
108
1111. RESULTADOS
RESULTADOS
RESULTADOS
1. DATOS CLNICOS A. FRECUENCIA. EDAD Y SEXO Un total de 160 casos han sido diagnosticados de tumor heptico primario mediante biopsia en el Hospital Universitario San Carlos de Madrid entre los anos 1969 y 1991. Los 160 casos han sido sometidos al estudio retrospectivo de sus historias clnicas, siendo eliminados 62 por diversos motivos (extravio de las mismas, ausencia de exploraciones, etc) quedando para su estudio 87. La distribucin de estos 87 casos por sexo es de 59 hombres y 28 mujeres, lo que da una relacin hombre/mujer de 2.1, siendo, por tanto, el 67.82% hombres y 32.18% mujeres. (fig.l1) Con respecto a la edad, los casos se distribuyeron en
dcadas, encontrndose un mnimo de 24 dias y un mximo de 83 aos. Las edades se distribuyeron de la siguiente manera (figura
12) EDAD PACIENTES
o a 30 aos
a 40 aos 41 a 50 aos 51 a 60 aos
31
2 1 1 26
lo
RESULTADOS
a 70 aos 71 a 80 aos
61
30 24
3
Ms de 80
De tal manera que la mxima incidencia se observa entre los 61 y los 70 aos, seguido del grupo de enfermos entre 51 y 60 aos. La proporcin por dcadas queda como sigue: O
31 41 51 61 71
a 30 aos a 40 aos a 50 aos a 60 aos a 70 aos a 80 aos
2.30%
1.15% 1.15* 29.90% 34.48% 27.57%
Ms de 80
3.45%
Relacionando la tabla de edad con la clasificacin de los tumores hepticos primarios, obtenemos que el hepatocarcinoma es ms frecuente en la sexta, sptima y octava dcadas, al igual que ocurre con el colangiocarcinoma y el tumor combinado. Sin embargo el hepatoblastoma es ms frecuente en el primer ao de La vida. Cabe destacar que de los tres hepatoblastomas diagnosticados, uno lo fue a los 24 dias de vida, otro a los seis meses y el tercero a los 76 aos.
E.
SIGNOS Y SNTOMAS
Las manifestaciones clnicas ms frecuentes fueron el dolor abdominal, astenia y anorexia, con la siguiente frecuencia:
111
RESULTADOS
Dolor abdominal Astenia Anorexia
55 casos (63.22%) 52 casos (59.77%) 49 casos (56.32%)
El dolor suele ser sordo, localizado en hipocondrio derecho o en epigastrio y mesogastrio irradiado al hipocondrio derecho. Es ms frecuente en sujetos con antecedentes de ingesta etlica. Con menor incidencia apareci hipersensibilidad local (12.64%), prdida de peso (32.16%), disnea (6%), shock hipovol mico por hemoperitoneo (2%). Sesenta pacientes, el 68.96%, estaban diagnosticados de cirrosis previamente al tumor, no estndolo el 31.04% restante (figura 13)
TABLA VIII.
Signos y sntomas
VARIABLE
(%)
63.83 59.60 56.27 68.96 12.30 32.16 6.89
2.2
Dolor abdominal Astenia Anorexia Cirrosis Hipersensibilidad local Prdida de peso Disnea Hemoperitoneo
112
RESULTADOS
C.
EXPLORACION
FISICA
HEPATOMEGALIA: se encontr el hgado aumentado de tamao en 79 casos (90.80%), siendo normal en 8 casos (9.2%). En cuanto a las caractersticas de la hepatomegalia, se observ que era de consistencia ptrea en 46 casos (52.87%>, nodular en 16 casos, <18.39%), blanda en 25 casos (28.73%). ICTERICIA: se observ6 ictericia de piel y mucosas en 43 casos (49.43%), estando ausente en el 50.57% restante.
se auscult un soplo en el hipocondrio derecho en dos casos (2.29%). ESPLENOMEGALIA: estaba presente en 21 casos <24.13%) y ausente en el 75.87% restante. CIRCULACION COLATERAL: era evidente en 27 casos (31.03%), todos ellos cirrticos. ESTIGMAS DE HEPATOPATIA: compreden araas vasculares,
SOPLO:
eritema palmar, ginecomastia y distribucin feminoide del vello pubiano. Se encontraron presentes en 38 casos (43.67%), todos ellos cirrticos. ASCITIS: estaba presente en 39 casos (44.82%), y ausente en el 55.18%. DISTENSION ABDOMINAL: se presentaba en 7 casos (8.04%), dos de ellos por hemoperitoneo secundario a rotura espontnea del
tumor. se manifestaba en 22 casos (25.28%). FIEBRE: aumento de la temperatura corporal sin ningn foco infeccioso evidente, fue detectado en 14 casos (16.09%). (figura 14)
DESNUTRICION:
113
RESULTADOS
TABLA IX.
Exploracin fisica. VARIABLE Hepatomegalia Ictericia soplo Esplenomegalia Circulacin colateral Estigmas Ascitis Desnutricin Fiebre
(%)
90.80 50. 57 2.29 24.13 31.03
43 67 44.82
25.28 16.09
D. EXAMENES COMPLEMENTARIOS
1. RESULTADOS HEMATOLOGICOS:
l.A. Serie roja: a) HEMATES: slo se observ un caso (1.14%), con cifras por encima de los valores normales. Veintiuno (24.13%), tenan valores normales y los 62 restantes estaban entre los 2.5 y los 4.5 millones. b) HEMATOCRITO: se observaron los siguientes resultados: < 21% 1 caso 1.14% De 22 a 31 13 casos 15.46% De 32 a 41 47 casos 53.61% De 42 a 52 24 casos 27.58% De 53 a 57 2 casos 2.28%
114
- RESULTADOS
en ningn caso existieron valores Superiores a lo normal y en 9 casos las cifras eran menores de 9 gr/dl. Los resultados son los siguientes: De 14 a 18 gr/dl 28 casos 32.18% De 10 a 13 gr/dl 50 casos 57.47% De 6 a 9 gr/dl 9 casos 10.24%
c) HEMOGLOBINA:
l.B.
Serie blanca:
los resultados fueron los siguientes: 5 casos 16 casos 60 casos 6 casos 5.75% 18.29% 68.97% 6.90%
a) LEUCOCITOS: De 16 a 45 mil De 10 a 16 mil De

<
5 a 10 mil 5 mil
b)
FORMULA LEUCOCITARIA: Cayados: entre 3 se encontraron valores y 10% haba 36 normales en y entre 34 casos 10 y 20%, (41.37%)
(39.08%);
diecisiete (19.54%)
Segmentados: existan valores normales en 44 casos (50.57%), entre 65 y 75% veinticuatro casos (27.58%) y entre 76 y 86%, diecinueve casos (21.83%). Linfocitos: sus cifras eran normales en 29 casos (33.33%); entre 50 y 40%, diez casos (11.34%); entre 30 y 40% 13

casos (14.94%) y entre 20 y 30% 8 casos (9.27%). - Monocitos: se encontraban en cifras normales 44 casos (50.57%); entre O y 2%, 31 casos (35.63%); entre 6 y 8%, nueve casos (10.34%) y entre 8 y 11%, tres (3.44%).
Eosinfilos: eran normales 73 casos (83.90%); entre 3 y y entre 5 y 12%, cuatro (4.59%).
5%,
diez casos (11.49%)

-
Basfilos: fueron normales 79 casos (90.80%) y entre el 1 y 3%, ocho casos (9.19%) restante. Adems 6 casos tenan formas inmaduras en su frmula
115
RESULTADOS
(6.89%), y dos (2.28%) tena anisocitos.

1.C. PLAQUETAS:
Slo pudieron evaluarse en 48 casos, dando los resultados
siguientes: cifras normales en 10 casos (20.83%> trombocitosis en 2 casos (4.17%)

trombopenia en 36 casos (75.00%)

COAGULACION:
1.D.
Se midi
el tiempo de protrombina en 53
casos siendo
normal en 14 casos (26.41%) y disminuido en los 39 restantes (73.58%) El tiempo de tromboplastina parcial activada se evalu en
21
casos, encontrndose normal en 6 (28.57%) y disminuido en 15
(71.42%)
l.E. VELOCIDAD DE SEDIMENTACION:
Fue medida en 62 casos; en 4 era normal (6.45%); en 20 estaba entre 10 y 30 mm/h (32.25%>; en 16 estaba entre 31 y 50 mm/h (25.80%); en 18 estaba entre 51 y 70 mm/h (29.03%) y en 4 entre 71 y 100 mm/h (6.45%). (Tabla X). TABLA X. Resultados hematolgicos.
AUMENTADO(%) A. NORMAL(%) 24.13 DISMINUIDO(%) 74.73
Hemates Hematocrito
1.14
2.21 25.93
4.08
27.58 22.18 68.81

20.40 26.41 28.57
70.21
67.81
Hemoglobina B. Leucocitos C. Plaquetas

D. TP APTT E. VSG
7.21
75.51 73.58 71.42
93.55
6.45
116
RESULTADOS
2.
RESULTADOS BIOQUMICOS:
(TABLA XI)
2.1.
Aminotransferasa de aspartato (AST,GOT): De 5 a 50 Uk/ml De 50 a 150 Uk/ml De 150 a 300 Uk/ml

>
casos 45 casos 19 casos

9 14
10. 34% 51.72%
21.84%
16.09%
300 Uk/ml
casos
2 .2.
Aminotransferasa de alanina (ALT,GPT): 5 a

50 Uk/ml 23 49 6
De
casos
casos
26. 4 4%
56.32% 6.90% 10. 34%
De 50 a 150 Uk/ml De 150 a 300 Uk/ml

>
300
Uk/ml
casos 9 casos
2.3. Ganma-glutamil transpeptidasa (GGT) esta determinacin en 53 casos. De De oa

60 60U/l
slo pudo obtenerse
a 150 U/l
casos 26 casos
14 10 casos 3
26.42% 49.06% 18.87% 5.66%
De 150 a 300 U/l

>300 U/l
casos
2.4.
Lctico deshidrogenasa
(LDH):
De 115 a 240 U/ml

De 241 a 440 U/ml
34 casos 29
39.08% 33.33% 16.09% 11.49%
De 441 a 630 U/ml

>630 U/ml
117
RESULTADOS
2.5.
FOSFATASA ALCALINA:
a 115 U/l De 116 a 250 U/l De 251 a 350 U/l

De
20
>
350 U/l
casos 26 casos 17 casos 16 casos

28
32.18%
29.89%
19.54% 18.39%
2.6.
BILIRRUBINA
TOTAL:
De 0.2 a
De 1.1 a
>10.5
mgr/dl
5.5 mgr/dl
24 casos 41 casos casos 15 casos

7
27.59%
47.13% 8.05% 17.24%
De 5.5 a 10.5 mgr/dl

mgr/dl
2.7.
UREA:
De 10 a
De 30 a
30 mgr/dl
60 mgr/dl
De 60 a 100 mgr/dl 2.8. COLESTEROL: De 150 a 240 mgr/dl De 241 a 300 mgr/dl
De 301 a 350 mgr/dl
>

51
58.62%
27.58%
4.59%
69
casos 10 casos casos 3 casos

5
79.31% 11.49% 5.74% 3.44%
350 mgr/dl
118
RESULTADOS
2.9. GLUCEMIA:
De 80 a 120 mgr/dl De 121 a 200 mgr/dl De 201 a 250 mgr/dl > 250 mgr/dl 2.10. CALCIO:
<
casos 15 casos 4 casos 1 caso

67
77.01%
17.24%
4.59% 1.14%
9 mgr/dl
De
9 a 10.5 mgr/dl
a 12.5 mgr/dl
De 10.6 a 11.4 mgr/dl

De 11.5
>

10 5 casos 1
19.49% 78.16% 3.44% 5.74% 1.14%
12.6% mgr/dl
caso
2.11.
FOSFORO:
slo se pudieron recoger datos de 76 casos.

3 64
mgr/dl De 2.1 a 4.5 mgr/dl

<
casos
3.94%
84.21% 3.94% 7.89%
De 4.6 a 5
>
mgr/dl
5 mgr/dl
2.12. 69,
PROTENAS TOTALES:
se recogi en 84 casos, de los que
estaba entre los valores normales, aumentado enE, (9.52%) y disminuido en 7, (8.33%).
(82.14%),
2.13. ALBUMINA: los valores obtenidos se distribuyeron de la siguiente manera: En un caso, el 1.19%, fue normal; en ninguno estaba por encima de los valores normales; en el resto estaba disminuida
119
RESULTADOS
segn los datos siguientes: a 4.5 gr/dl De 1.5 a 3.1 gr/dl

De 3.2
19 casos 64 casos
22.61%
76.19%
TABLA XI.
Resultados bioqumicos.
VARIABLE
Aumentado(%)
Normal (%)
Disminuido(%)
AST
ALT GGT LDH
89.64
73.82 73.51 60.91
10.34
25.77 26.41 39.08
Fosfatasa alcalina Bilirrubina total Urea Colesterol Glucemia

Calcio
67.81 72.40
41.36
32.18 27.58
58.62
20.67 22.97
10.32 11.83
79.31 77.03
78.16 84.21 11.49 3.94
Fsforo Protenas totales

Albmina
9.52
82.14
1.19
8.33
98.81
3. RESULTADOS INMUNOLOGICOS
La determinacin de inmunoglobulinas G,A,M y O no fue posible en todos los casos, recogiendo los siguientes resultados:
120
RESULTADOS
Inmunoglobulina G: fueron normales las cifras de 5 casos
(15.12%), disminuidas en un caso (3.12%) y aumentada en 26 casos (81.25%). * Inmunoglobulina A: se encontraron valores normales en 4 casos (12.50%>, disminuida en 3 casos (9.37%) y aumentada en 25 casos (78.12%).
*
Inmunoglobulina
M:
estaba entre
valores
normales en 5
casos (15.62%), disminuidas en dos casos 25 casos (78.12%0.

*
(6.25%0 y aumentada en
Inmunoglobulina D:
se determin nicamente en 19 casos,
siendo normal en 12 de ellos (63.15%) y aumentada en 7 (36.84%>.
4. MARCADORES SEROLOGICOS:
A. HEPATITIS A
Slo se han obtenido datos de este apartado en 9 casos. Los
resultados fueron: positividad en un caso (12.22%) y negatividad en ocho (88.88%).

E. HEPATITIS B
Se ha localizado en 77 enfermos, encontrando los siguientes resultados: AgHBs: se determin en todos los casos. Fue negativo en 67 casos (87.01%> y positivo en lO (12.99%). HBsAc: slo se determin en 28 casos, siendo positivo en 12 (42.85%) y en 16 fue negativo (57.14%>. HBcAC: se determin en 14 casos, siendo positivo en 2 (14.28%> y negativo en doce (85.71%).

121
RESULTADOS
HBeAg: se determin en once casos, siendo positivo en 3 (27.27%) y negativo en los ocho restantes (72.72%). HBeAc: se realiz en 19 casos siendo positivo en 16

(84.21%> y negativo en tres (15.78%). No se han recogido datos sobre la serologa de la hepatitis C pues en el ltimo ao en estudio an no estaba comercializada esta determinacin.
C.
ALFA-FETOPROTEINA
Se solicit en 87 casos, de los que 32 fueron negativos

(36.78%)
y 55 positivos
(63.22%).
2.
DATOS MORFOLOGICOS
A.
CARACTERSTICAS GENERALES
Como se ha mencionado en la seccin de Material y Mtodos, se han estudiado las caractersticas morfolgicas microscpicas de 160 casos de forma independiente al estudio clnico. Para ello las hemos agrupado en caractersticas generales del tumor en su
conjunto, caractersticas citopatolgicas y caractersticas inmunohistoquimicas. Dentro de las segundas hemos estudiado la
clula en general, el citoplasma, el ncleo y el nucleolo. En los

casos en que existen dos tipos celulares, hemos estudiado por
separado las caractersticas de ambas clulas y las relaciones

entre s.
Atendiendo
la
clasificacin
de
los tumores
hepticos
lo
primarios, hemos encontrado 141 carcinomas hepatocelulares,
122
RESULTADOS
que representa el 88.2% de los mismos; once colangiocarcinomas, lo que supone un 6.9%; cinco hepatocolangiocarcinomas, que implica un 3.1% y tres hepatoblastomas que se traduce en un 1.8%. (figura 15) Dentro de los carcinomas hepatocelulares, y teniendo en cuenta sus variedades, en nuestra serie estn presentes un hepatocarcinoma de clulas claras, un hepatocarcinoma de clulas fusiformes, un carcinosarcoma y un hepatocarcinoma esclerosante, por lo que cada uno de ellos representa un 0.7% de los hepato carcinomas y un 0.6% de todos los tumores hepticos primarios.
El
limite del tumor con el tejido donde asienta es variable
pero en la mayora de los casos hay ausencia total o parcial de la cpsula, en 72 (48.64%) y en 68 <45.94%) respectivamente. Slo en ocho casos (5.40%) el tumor es encapsulado. La arquitectura del tumor slo puede definirse como especfica en los hepatocarcinomas y en los tumores combinados. Los colangiocarcinomas y los hepatoblastomas han mostrado arquitectura inespecifica. Adems, hemos encontrado 21 casos de carcinomas hepatocelulares y de tumores mixtos con arquitectura inespecfica. De los tumores con arquitectura especfica, setenta y cinco son trabeculares (55.97%> , seis son seudo glandulares(4.47%) y treinta y dos son mixtos, trabculoalveolares (23.88%). Es frecuente que un mismo tumor presente dos o, ms raro, tres tipos arquitecturales distintos en diferentes reas y, adems, que las trabculas y acinos tengan diferente morfologa de unas a otras, variando el grosor de la trabcula, la altura de las clulas acnares y el contenido de estos ltimos (bilis, moco, plasma)
.
Hay que advertir,
no obstante,
que la
preparacin del tejido para su estudio puede influir en estas

123
RESULTADOS
variaciones. Ms de la mitad de los tumores primarios malignos del hgado presentan necrosis. Esta puede ser focal (existe en el 6.08% de los casos) , con uno o varios grupos de clulas neoplsicas necrosadas o en vas de necrosis; afectar a uno o varios campos tumorales (23.78%>, o ser extensa (14.18%). Excepcionalmente todo el tumor est necrosado. necrosis tumoral.
El
En el 45.94% de los casos no existe
estroma fibroso del tumor se distribuye alrededor de las trabculas y acinos, de los vasos sanguneos, conductos biliares y en el intersticio que pueda haber entre los neovasos y las clulas tumorales. Tambin se encuentra formando parte de los septos conjuntivos. A menor diferenciacin tumoral suele haber mayor cantidad de estroma y arquitectura ms inespecfica. En los colangiocarcinomas es caracterstica la moderadaintensa reaccin desmoplsica que existe alrededor de las clulas tumorales. Para estudiar el estroma tumoral diferenciamos la cantidad del mismo que existe en cada caso, de los septos, presencia y caractersticas. As, obtuvimos que la mayora de los tumores, el 58.10%, tienen una cantidad de estroma semejante a la del hgado no tumoral, mientras que el 37.16% tiene una menor cantidad y en el 12.83% es muy abundante. Exceptuando el colangiocarcinoma, en el 5.40% de los tumores primarios del hgado existe una cantidad de estroma muy abundante. Por otro lado existen septos en el 42.56% de los tumores, siendo incompletos, es decir, que terminan rodeados por clulas neoplsicas, en un 37.16% de los casos y completos en el 5.40%
124
RESULTADOS
restante.
La
mayora
de
ellos
estn
compuestos
por
tejido
conjuntivo fibroso (63.51%) pero en el resto existe tambin infiltrado inflamatorio constituido habitualmente por linfocitos, algunas clulas plasmticas y ms rara vez por polimorfo nucleares. En el 8.10% de los casos este infiltrado inflamatorio es escaso, pero en el 28.37% es abundante. La vascularizacin de los tumores procede de neovasos dependientes de la circulacin arterial y portal que se ramifican y desembocan en canales vasculares de diferente grosor. Habitualmente el nmero de vasos es semejante al nmero de capilares del hgado no tumoral; ocurre as en el 66.89% de los casos de nuestra serie. En el 31.11% restante tienen menor cantidad de vasos neoformados que el hgado normal, la mayora de ellos, tumores con abundante cantidad de estroma. Una caracterstica comn de los tumores primarios de hgado es la presencia de infiltrados celulares formados, casi exclusivamente por clulas inflamatorias y hemates. Sucede en el 83% de los casos estudiados y se distribuyen en los capilares neoformados (29.7%), en el intersticio (27%), o en ambos lugares (26.3%) . Las clulas encontradas con ms frecuencia son los linfocitos, con un 47.3%, seguidos por los polimorfonucleares, con un 5%, los eosinfilos, con un 2% y la mezcla de varias de ellas, en un 30% de los casos. Adems de estos infiltrados, con relativa frecuencia se presentan zonas con hemorragia y extravasacin de hemates, bien focalmente <20.3%) , bien en reas extensas dispersas por todo el tumor (25%).
125
RESULTADOS
Los trombos biliares se definen como la dilatacin y presencia de abundante cantidad de bilis en los canalculos biliares de tal forma que al cortar el tumor para fijar el tejido se disponen a modo de tapones de bilis repartidos en reas o por todo el tumor. Aparecen en el 31% de los casos y pueden existir tambin en el hgado no tumoral. Su presencia no es diagnstica de carcinoma hepatocelular, pues existen colangiocarcinomas, hepatocolangiocarcinomas y hepatoblastomas con trombos biliares en el parnquima heptico no tumoral. Los tumores hepticos pueden presentar depsitos de diferentes sustancias. En nuestra serie existen en el 37.2% de los tumores y aparecen en todos los tipos tumorales. Su cantidad es variable: encontramos una cantidad levemoderada en el 18.25% e intensa en un 19% de los casos. Se pueden encontrar en una o varias reas o bien en todo el tumor, localizadas en las clulas endoteliales y macrfagos de los capilares neoformados (0.7%) en el intersticio (9%); en los alvolos tumorales <27.7%). Es frecuente la coexistencia de varias localizaciones. tipo de depsito es muy variado. As, tenemos que el hierro existe en un 6%, situado nicamente en el intersticio, el
El
pigmento biliar en un 12.8%, localizado fundamentalmente en los alvolos e intersticio y en el 12.8% de los colangiocarcinomas existe moco, localizado casi exclusivamente en los alvolos. En el 5% de los casos aparece coexistencia de varios depsitos en una o ms localizaciones. Definimos la angicinvasin del tumor como la presencia de clulas tumorales en los vasos sanguneos localizados en el corte histolgico analizado. Exceptuamos los capilares neoformados por 126
RESULTADOS
estudiar esta invasin en otro apartado. Estos mbolos tumorales pueden ser de pocas clulas o formar grupos que ocupan toda la luz del vaso. Pueden descubrirse en arterias o en venas. En el 88.51% de los casos no existe angioinvasin en los cortes estudiados, mientras que en el 11.48% restante si la presentan. El grado de diferenciaai6n de los carcinomas hepatocelulares lo hemos establecido de acuerdo con la clasificacin de Ed mondson, estudiada anteriormente. As, el 2.30% son de grado 1; el 38.46% son de grado II; el 46.15% son de grado III y el 13.07% restante son de grado IV. (figura 16> En los cortes histolgicos en que ha sido posible se ha estudiado el tejido heptico no tumoral con las tcnicas habituales de tincin con el fin de llegar a un diagnstico, cuando menos descriptivo, de la patologa heptica asociada al tumor. Unas veces estos hallazgos son causa del tumor, por ejemplo la cirrosis heptica, otras es consecuencia, por ejemplo la colostasis, otras veces son situaciones paralelas poco relacionadas, por ejemplo la esteatosis y en otras es normal. Hemos agrupado estos diagnsticos en siete clases: 1. Cirrosis: cuando existe alteracin manifiesta de la arquitectura en el tejido no tumoral. 2. Hepatopatia crnica: bien sea activa o persistente. Normal. 4. Colostasis: cuando existe evidencia de dilatacin de los
3.-
canalculos biliares con la presencia de trombos de bilis. Pueden existir inclusiones intracitoplsmicas de bilis en los hepatocitos.
127
RESULTADOS
5.
No existe suficiente cantidad de tejido no tumoral como para
llegar a un diagnstico. 6. Esteatosis: cuando aparecen vacuolas de grasa en el citoplasma de los hepatocitos no tumorales. 7. Depsito de hierro: existen depsitos de hemosiderina en el citoplasma y/o en el intersticio del tejido no tumoral. En algunos casos existe una hemocromatosis, pero la mayora de los casos son hemosiderosis.
Segn esto, el 20.40% de los tumores primarios de hgado se acompaan de cirrosis heptica; el 6.12% lo hacen de hepatopatia crnica; el 3.40% de los casos el tejido heptico no tumoral es normal; en el 12.24% existe colostasis; en el 47.61% no hay suficiente cantidad de tejido no tumoral; en el 5.44% hay esteatosis y en el 4.77% restante existe depsito de hierro. (figura 17)
B.
CARACTERSTICAS
CITOPATOLOGICAS
La mayora de los tumores primitivos de hgado tienen un nico tipo celular con un mismo grado de diferenciacin en todas las reas del tumor. La excepcin la presentan los hepato colangiocarcinomas, por definicin, algunos hepatoblastomas que puedan presentar mezcla de hepatocitos fetales y embrionarios y los carcinosarcomas, tambin por definicin. En algunos hepato carcinomas pueden coexistir dos o ms reas de distinto grado de diferenciacin con hepatocitos de diferentes caractersticas.
128
RESULTADOS
En nuestra serie describimos dos tipos celulares en 29 casos <19.6%), y estudiamos las caractersticas de cada tipo celular. Los resultados obtenidos los exponemos a continuacin. La forma de la clula tumoral es cuboide en todos los casos excepto en tres, el 2% del total, independientemente del tipo tumoral o grado de diferenciacin. Los tumores de clulas alargadas eran hepatocarcinomas de grado IV. Su tamao es variable y lo hemos graduado en pequeo, mediano y grande, considerando mediano el tamao del hepatocito normal no tumoral. De este modo obtuvimos que el 14.2% de los tumores tienen clulas pequeas; el 79% tienen clulas medianas y el 6.75% tienen clulas grandes. En los tres tipos pueden coexistir clulas tumorales gigantes, habitualmente multinuclea das, entremezcladas en el tejido neoplsico, as como mezcla de clulas de varios tamaos. (figura 18) CITOPLASMA: hemos estudiado varias caractersticas del citoplasma de las clulas neoplsicas comparndolo con el de los hepatocitos normales. La cantidad de citoplasma la hemos dividido en tres grupos: abundante (4.1%>, medio (50.7%) y escaso (45.2%>. El citoplasma es granular en el 93.2% de los casos y homogneo en toda la clula en un 6.8%; de apetencia tintorial eosinfila leve, en el 36.5%, media en el 19% y PASpositivo en un 44.6% Su contenido es muy variable y no son raros los depsitos de varias sustancias. Con la tcnica de hematoxilinaeosina encontramos el contenido siguiente: En un caso exista citoplasma esmerilado que coincidi con la positividad a la orceina 129
RESULTADOS -
y AgHBs. En otro fue evidente la presencia de hialina de Mallory. presentaba grasa en el citoplasma en forma de vacuolas mltiples o nica ocupndolo enteramente. En el 23.65% de los
El 16.2%
casos era posible demostrar la presencia de bilis en el citoplasma de varios hepatocitos tumorales. Menos frecuente eran las inclusiones de hierro, el 2.7% y cuerpos hialinos, el 2%. Lo ms frecuente es la existencia de varias sustancias en la misma o diferentes clulas, sobre todo grasa y bilis. (figura 19>
MUCLEO: en su estudio tambin hemos tomado como valor de referencia el ncleo de los hepatocitos normales y hemos valorado su tamao, nmero y disposicin de la cromatina. tamao nuclear de las clulas neoplsicas es, habitualmente, semejante al de los hepatocitos no tumorales, en el 60% de los casos de nuestra serie. El resto, un 39.1%, presenta el ncleo grande.
El
Para valorar el nmero de ncleos por clula tumoral, hemos estudiado seis campos de mediano aumento. En la primera situacin se encuentran el 4.73% de los casos, mientras que en la segunda est el 95.27% restante. La cromatina de los ncleos de clulas neoplsicas se reparte de dos maneras diferentes. En unos casos se situa perifricamente adyacente a la cara interna de la membrana nuclear, dejando el centro vaco. En otros casos ocupa todo el ncleo de forma homognea. Habitualmente estos dos patrones son comunes a todas o casi todas las clulas tumorales, pero existen casos en que existen ambos en el mismo tumor con un slo tipo celular. En nuestro estudio, todos los tipos de tumores
130
RESULTADOS
presentan ambos modos de distribucin de la cromatina, aunque en el colangiocarcinoma la distribucin homognea es mucho ms frecuente. El 51.71% de los tumores tienen la cromatina distribuida perifricamente, mientras homogneamente repartida. que el
48.29%
la
presentan
NLJCLEOLO: en el nucleolo de las clulas neoplsicas hemos estudiado cuatro caractersticas: localizacin, tamao, nmero y apetencia tintorial. Su localizacin dentro del ncleo la hemos dividido en lateralizado, si est prximo a la membrana nuclear, y central. La primera situacin la ocupan el 60.54% de los casos, mientras que la segunda aparece en el 39.54% restante.
El
tamao del nucleolo puede ser grande, mediano o pequeo,
en relacin al tamao del nucleolo de un hepatocito normal. El 81.08% de los tumores de nuestra serie tienen el nucleolo mediano, mientras que en el 12.83% es grande y en el 6.08% pequeo. El numero de nucleolos lo hemos dividido entre nico y mltiple. El 77.02% de los casos tienen un nucleolo nico, mientras que el 22.97% restante presentan un nmero variable. Con la tcnica habitual de hematoxilinaeosina, su apetencia tintorial, es mayoritariamente basfila, un 90.54% de los casos. El resto son acidfilos. Debemos resaltar que la distribucin de la cromatina puede ocultar el nucleolo y alterar la visin de su coloracin.
131
RESULTADOS
De los 148 tumores primarios de hgado estudiados,
hemos
descrito 29 casos en los que existen dos tipos celulares diferentes. De estos 29, dos son hepatoblastomas, tres son hepatocoloangiocarcinomas, uno colangiocarcinoma y veintitrs son hepatocarcinomas. Hemos analizado las caractersticas de este segundo tipo celular por separado en cada grupo excepto en el colangiocarcinoma, que no lo hemos hecho por insuficiencia de la muestra. En todos ellos, la clula prdominante es la que hemos estudiado junto al resto de caractersticas y el segundo tipo celular es el que estudiamos ahora. <figura 20) En los HEFATOCARCINOMAS, veintitrs tumores tienen un segundo tipo celular. Su forma es mayoritariamente cuboide, con un 82.60% de los casos. El resto son clulas alargadas. Su tamao suele ser mediano, un 51.72%, aunque en seis casos, el 20.69%, es grande. Slo en un caso es de tamao gigante. Su citoplasma es escaso en el 62.07% de los casos, abundante en el 20.69% y medio en el 17.24% restante; granular en la mayora, 89.66% y homogneo en el 10.34% restante. En dos casos el citoplasma es PAS-positivo, el 6.90%. contenido del citoplasma no es tan variado como en el otro tipo celular. En el 6.90% de los casos existen vacuolas de grasa; en el 13.79% se encuentra pigmento biliar y en un caso se encuentran ambos. En el resto de los casos no existe contenido
El
diferente alguno.
El
tamao del ncleo es grande en la mitad de los casos y
mediano en la otra mitad. Suele ser nico (82.76%), aunque en el 17.24% existen varios ncleos. La cromatina se reparte homognea
132
RESULTADOS
mente en el 75.86% de los casos y de forma perifrica en el otro 24.14%. En cuanto al nucleolo, lo habitual es que est situado central en el ncleo, quedando lateralizado en el 24.14% de los casos. Su tamao suele ser mediano, aunque en el 20.69% de los casos es grande y en otro 20.69% es pequeo. Lo encontramos nico en la inmensa mayora de muestras, 89.66%, y bastilo en el
82.76%. El
resto son acidfilos.
En los HEPATOBLASTOMAS, de los tres casos diagnosticados en este hospital y en este periodo de tiempo, dos de ellos tienen dos tipos celulares de diferentes caractersticas. Un tipo, el ms abundante, ha sido incluido en el estudio general, mientras que el otro, lo anlizamos a continuacin. Es una clula pequea, alargada, con escaso citoplasma granular y levemente eosinfilo. No tiene inclusiones citoplsmicas especficas. Su nucleo es mediano o grande, nico y con la cromatina repartida perifrica mente bajo la membrana nuclear u homogneamente. El nucleolo es nico, basfilo, mediano o pequeo y generalmente central. Posee las mismas relaciones que en los hepatocarcinomas.
3. INMUNOHISTOQUIMICA Hemos llevado a cabo un estudio inmunohistoquimico en 67 casos, de los que 57 son hepatocarcinomas, cuatro son colangio carcinomas, tres son tumores combinados y tres son hepatoblas tomas. En cada caso hemos utilizado los anticuerpos primarios contra los antgenos AgHBs, AgHBc, CEA, A1AT y Alfa-fetoproteina.
133
RESULTADOS
Los resultados obtenidos se exponen a continuacin (tabla XII) Todos los datos obtenidos se refieren a clulas neoplsicas excepto los que se especifican expresamente como de otra localizacin.
TABLA XII.
Resultados inmunohistoquimicos.
ANT1 GENO
TUMOR
AgHBs
+
-
AgHBc
+
-
CEA
AlAT
AFETO
+
+c
21
Hepatocarcinoma Colangiocarcinoma
T.
52
55
26
10
36
21
35
22
40
04
Combinado
10
21
Hepatoblastoma
30
21
TOTAL . .
67
61
65
23
34
10
44
22
40
27
A.
~ff~:
Hemos encontrado la positividad a este marcador en seis casos <8.95%), cinco de ellos son hepatocarcinomas, <el 8.7% de los hepatocarcinomas), y uno es un hepatocolangiocarcinoma, (un 20% de los hepatocolangiocarcinomas)
134
RESULTADOS
Considerando que la positividad del caso del tumor combinado es en el componente hepatocelular, podemos afirmar que el 10% de los carcinomas hepatocelulares presentan positividad a este antgeno. <figura 21) En el 31.3% de los casos, el AgHBs es positivo en el citoplasma de los hepatocitos no tumorales y lo hace adoptando un patrn difuso en reas. En todos ellos se localiza en el citoplasma de los hepatoci tos. El estudio inmunohistoquimico de estos casos es el siguiente: AgHBs Cason~l Caso n~ 2 Cason~3 Cason~4 Caso n~ 5
+ + + + +
AgHBc
CEA
A1AT
AFETO
+
+ *
+ +
+ +
E. AaHBc Se ha evidenciado positividad a este marcador en dos casos, el 2.98% ae los tumores primarios de hgado, ambos hepatocarcinomas, el 3.5% de ellos. (figura 22) Se localiza en el ncleo de los hepatocitos neoplsicos formando un punteado granular fino. No se ha demostrado en el citoplasma ni en la membrana celular.
135
RESULTADOS
estudio inmunohistoquimico siguiente:

El
de estos
dos casos
es el
AgHBc Caso n2 1 CasonQ2

+ +
AgHBs
CEA
A1AT
+ +
AFETO
En el caso no.1 destaca superficie de la hepatitis B.
la negatividad del antgeno de
C.
CEA
De los 67 casos estudiados, hemos hallado positividad del antgeno carcinoembrionario en 57 casos, es decir, en el 85.07% de los tumores primarios de hgado. De ellos, 23 casos presentan patrn canalicular, lo que representa un 35.7% de todos los tumores y un 43.8% de los casos positivos. Por tumores hemos encontrado que 47 hepatocarcinomas son positivos al CEA, un 82.45% de ellos, de los que 21 presentan el patrn canalicular, un 36.84% de los todos hepatocarcinomas y un 44.68% de los hepatocarcinomas positivos. Veintiseis casos son positivos 45.61% de celulares primario, sin presentar el patrn canalicular, es decir, el estos tumores y el 55.31% de los carcinomas hepatopositivos al CEA. Diez casos no se tien con este suero lo que supone un 17.54%. (figura 22)
La localizacin del antgeno carcinoembrionario es diferente en unos casos y otros. En 21 casos se dispone siguiendo un patrn canalicular distorsionado formado por cilindros alargados irregulares situados en el glicoclix de los hepatocitos e
136
RESULTADOS
neoplsicos y manchas redondeadas e irregulares, en algunos casos bien definidas, situadas entre dos o ms hepatocitos tumorales. Este patrn suele existir en varias reas de un tumor. En ningn caso se distribuye por toda la neoplasia. En nuestra serie, el patrn canalicular tiene una sensibilidad del 36.84% y una especificidad del 85.71%. Si consideramos que la positividad con patrn canalicular de los hepatocolangio carcinomas es en el componente hepatocelular, la sensibilidad del patrn canalicular en el diagnstico de carcinoma hepatocelular es del 40.35% y su especificidad del 100%, en nuestra serie. En los canalicular, 26 casos positivos pero sin adoptar un patrn el antgeno CEA se distribuye a lo largo de la
membrana celular, fundamentalmente en el poo biliar. Suelen teirse extensas reas tumorales, aunque ocasionalmente son clulas sueltas las que presentan la positividad. En los colangiocarcinomas hemos encontrado que los cuatro casos estudiados son positivos al CEA. Aqu el antgeno se localiza en el citoplasma de las clulas tumorales repartido de forma homognea por todo l y en la membrana celular. No adopta ningn patrn caracterstico. De los cinco hepatocolangiocarcinomas de la serie, hemos llevado a cabo un estudio inmunohistoquimico en tres. En todos ellos el CEA es positivo. En dos adopta un patrn canalicular, localizado exclusivamente en el componente hepatocelular del tumor. El otro caso es positivo sin este patrn.
137
RESULTADOS
Los tres hepatoblastomas son positivos al CEA, sensibilidad del 100%. No adopta el patrn canalicular.
D. ALFA-l-ANTITRIPSINA La positividad a esta tcnica ha sido demostrada en 44 casos, el 65.67%. De ellos 36 son hepatocarcinomas, lo que supone el 53.73% del total y el 63.15% de los hepatocarcinomas. Tres de los cuatro colangiocarcinomas son positivos a la A1AT, el 75% de ellos; dos de los tres tumores mixtos en los que se realiz inmunohistoquimica son positivos as como todos los hepato blastomas (figura 24). Este antgeno se localiza en el citoplasma de las clulas neoplsicas a modo de tino granulado en una o ms reas tumora les. No guarda ningn patrn especfico.
E - ALFA-FETOPROTEINA Utilizando los anticuerpos antialfafetoproteina hemos obtenido positividad para esta tcnica en 40 casos, el 57.81%. Segn la clasificacin de los tumores primarios de hgado, 35 de los 57 hepatocarcinomas son positivos, lo que representa un 52.23% del total y un 61.4% de los hepatocarcinomas. En los colangiocarcinomas ninguno de los cuatro casos se tie con esta tcnica, mientras que en los tumores mixtos dos de tres lo hacen y dos de tres hepatoblastomas tambin. <figura 25>
138
RESULTADOS
Se presenta como un fino granulado intracitoplsmico, homogneo, localizado en varias clulas de un rea o dispersas por todo el tumor. No existe ningn patrn especfico en la distribucin de la alfafetoproteina en las clulas neoplsicas.
4. ESTUDIO ESTADSTICO Los resultados obtenidos en el tratamiento estadstico de las variables se han presentado en tablas y grficos. Los datos de filiacin, sntomas, exploracin fsica y resultados analticos han sido expuestos en las tablas 8, 9, 10 y 11 y en las figuras 11, 12, 13 y 14. Los resultados morfolgicos han quedado reflejados en las figuras 15, 16, 17, 18, 19 y 20 y los inmunohistoquimicos en las figuras 21, 22, 23, 24 y 25. Hemos relacionado las variables clnicas con la clasificacin de los tumores primarios de hgado, arquitectura, grado de diferenciacin e histopatologa del tejido heptico no tumoral sin encontrar ninguna diferencia significativa <figuras 29, 30 y 31> Asimismo, relacionamos diversas variables morfolgicas entre s <figuras 27, 28, 32 y ~ encontrando significacin estadstica (p<0.O5) en la relacin existente entre la presencia de dos tipos celulares y el grado de diferenciacin de los hepatocarcinomas.
139
- RESULTADOS
Para tratar los datos inmunohistoquimicos los relacionamos entre si (figuras 37 y 38>, con las variables morfolgicas <figuras 34, 35, 36 y 37) y con las clnicas <figura 26>. Obtuvimos una diferencia estadisticamente significativa entre el antgeno carcinoembrionario y el grado de eosinofilia <pcO.O1), entre la alfa1-antitripsina y el CEA (p<0.05> y entre la alfafetoproteina y el CEA (p<0.05>. En las relaciones en las que no existan diferencias significativas, analizamos la tabla de frecuencias, que discutimos a continuacin.
140
Figura 1. Arquitectura del acino heptico.
141.
ti
Hepatocellulor carcinoma nc,de ncc
Li
Figura 9. I)isnibucin geogrfica del carcinoma hepatocelular
146
y. DISCUSION
DISCUSION
DISCUSION
1. GENERALIDADES.
A. TUMORES HEPATICOS
PRIMARIOS
Actualmente el hepatocarcinoma
es el sptimo cncer ms
frecuente en el hombre y el noveno en la mujer, considerando todo el mundo (I7~ Los datos epidemiolgicos recogidos en este trabajo proceden del INE, de la Comunidad de Madrid y del Ayuntamiento de Madrid y demuestran un aumento progresivo de la incidencia del hepato carcinoma y del colangiocarcinoma en Espaa. Ello se debe fundamentalmente a la mejora en el diagnstico y en el tratamiento estadstico que se hace de estos datos. No obstante, no podemos descartar un aumento real de la incidencia de esta enfermedad dado que la poblacin est expuesta a los factores etiolgicos ms importantes como son el alcohol y los virus E y C de la hepatitis, tanto o ms que en dcadas pasadas. Analizando estos datos, observamos un cambio brusco en el diagnstico de causa de muerte por hepatocarcinoma a partir de 1980 y, sobre todo, de 1984 debido sin duda a un cambio en el criterio a la hora de diagnosticar la muerte por esta enfermedad, o a una prdida masiva de datos, o a ambos. Ha sido imposible verificar la causa.
167
DISCUSION
El hepatocolangiocarcinoma no est incluido como diagns-
en la CE 9~ y por tanto epidemiolgicos propios de este tumor.

tico especfico
no existen
datos
El hepatoblastoma es un tumor excepcional, por lo que,
no
puede ser estudiada su evolucin en los ltimos aos. En nuestra serie aportamos tres casos en 22 aos. Por todo lo anterior podemos asegurar que el cncer de hgado ser una de las cinco neoplasias ms frecuentes del hombre en los prximos aos.
B. SELECCION DE CASOS
Como se indic en el apartado de material y mtodos, hemos
considerado caso a cada biopsia de tumor heptico maligno primario existente en el servicio de Anatoma Patolgica, y hemos utilizado tcnicas habituales de tincin de tejidos y las tcnicas de inmunohistoquimica para seleccionarlos. La diversidad de servicios en los que ingresan estos pacientes, la multitud de trabajos realizados sobre esta enfermedad y la antiguedad del comienzo del periodo de estudio, han hecho que en la actualidad de 160 casos investigados, slo se conserven 87 con datos clnicos suficientes para realizar un trabajo de investigacin de estas caractersticas. Para comparar los datos clnicos con los morfolgicos se seleccionaron los casos con biopsia que tambin disponan de la historia clnica, aunque ello supusiera rechazar 73 casos. 168
DISCUSION
Para el estudio exclusivamente morfolgico, se utilizaron los 160 casos. Esto ha supuesto elaborar dos hojas de clculo y manejarlas de modo independiente.
C.
SELECCION
DE VARIABLES
En el estudio clnico hemos escogido filiacin, sntomas, signos y los datos analticos que con ms frecuencia aparecen en la literatura, limitados siempre por la disponibilidad de los mismos en las historias clnicas. Ello nos ha dado una visin detallada y completa de la clnica de los carcinomas hepticos. En el estudio morfolgico hemos estudiado en cada caso 47 variables que hemos seleccionado de acuerdo con la literatura internacional. Esto ha permitido describir cada caso de una forma exhaustiva no reflejada en ninguna publicacin ni texto de los que hemos manejado. Para el estudio inmunohistoquimico se han seleccionado las cinco tcnicas ms importantes destacadas en la bibliografa y a su vez asequibles en el mercado para un laboratorio de Anatoma Patolgica de la mayora de los hospitales espaoles. Para el estudio estadstico de estos tumores se han seleccionado las variables que hemos considerado ms interesantes y las que la literatura destaca.
169
DISCUSION
2.- ESTUDIO CLNICO. De los datos clnicos estudiados habitualmente en los
tumores hepticos, hemos seleccionado los siguientes por considerarlos ms significativos y por estar disponibles en la mayora de las historias clnicas revisadas. Referente al sexo y edad, nuestro pas se sita en las estadsticas de los paises occidentales desarrollados con una incidencia ms comn en la quinta y sexta dcadas de la vida y una relacin hombre:mujer de 2:1 a 3:1. Nuestra serie confirma estos datos agrupndose el 91.97% de los casos en la quinta, sexta y sptima dcadas. La relacin H:M se sita en el 2:1. Tanto la edad como el sexo son independientes del tipo tumoral, arquitectura del tumor, grado de diferenciacin y de las caractersticas del tejido heptico no tumoral. En este apartado debemos hacer referencia especial a los hepatoblastomas. Slo tenemos dos casos de tumores hepticos en menores de un ao, ambos hepatoblastomas, aunque el tercer caso de este tipo tumoral aparece en una persona de 76 aos. Esto puede explicarse si se atribuye el origen de los hepatoblastomas a una clula pluripotencial presente en el hgado normal, ya que no existen hepatocitos inmaduros en el hgado normal a esas edades, que por estmulos endgenos o exgenos comienza a multiplicarse sin control en forma de hepatocitos embrionarios o fetales. Otra hiptesis sera la desdiferenciacin de hepatocitos maduros 170
DISCUSION
normales o tumorales a clulas inmaduras. Los sntomas y signos ms comunes en las series y en nuestra casuistica son el dolor abdominal, la astenia y la hepatomegalia, aunque hemos encontrado una baja incidencia de hipersensibilidad local. Asimismo, los datos analticos se encuadran en los esperados segn la mayora de las series con la presencia de anemia, hipoalbuminemia, disminucin del tiempo de protrombina y aumento de las transaminasas, bilirrubina total, fosfatasa alcalina y velocidad de sedimentacin en la mayora de los casos. No hemos encontrado relacin significativa entre estos datos y la clasificacin de los tumores hepticos primarios, la arquitectura, el grado de diferenciacin y el tejido heptico no tumoral, lo que parece indicar que es la enfermedad de base y el efecto masa de la neoplasia, lo que provocara estos resultados clnicos ms que la histopatologa del tumor. En lo que se refiere a la alfafetoproteina srica, en
nuestra serie encontramos una elevacin en el 62.76% de los casos. Sin duda la antiguedad de parte de nuestros casos influye en este resultado por la mejora en las tcnicas de deteccin de esta protena. No obstante, estas cifras son equiparables a las de los dems autores espaoles. No existe relacin significativa entre la alfafetoproteina srica y la clasificacin de los tumores, arquitectura, grado de diferenciacin ni el tejido heptico no tumoral, pero es de destacar que existe elevacin de la alfafetoproteina en todos los tipos tumorales y en uno de los hepatoblastomas su cifra es 171
DISCUSION
normal. El anlisis de la tabla de frecuencias de la alfa fetopro tena srica y la tisular nos lleva a la conclusin de que son independientes, es decir, que el depsito intracelular de la protena a niveles detectables mediante inniunohistoquimica y la secrecin de la misma por las clulas neoplsicas a la sangre son dos procesos diferentes. (figura 26) La serologa de la hepatitis B es positiva en los hepatocarcinomas, colangiocarcinomas y tumores combinados, aunque de los diez casos positivos en suero, slo seis lo son en el tejido tumoral (cinco hepatocarcinomas y un tumor combinado) . <figura 27) Al igual que en la alfafetoproteina, la expresin del AgHBs en el hepatocito tuinoral no est relacionado significativamente con su presencia en el suero. Desconocemos el motivo. Las hiptesis seran que la tcnica inmunohistoquimica sea menos sensible que la srica, que la ausencia de antgeno vrico en los cortes estudiados no quiere decir que no exista en otras reas del tumor, que el cncer tiene otros factores etiolgicos distintos del virus B de la hepatitis, que el virus E produzca cambios en el genoma de los hepatocitos pero no se acumule en su citoplasma, o varios de ellos. En los casos de colangiocarcinoma con positividad al AgHBs en suero habra que explicarlo por la coincidencia en el mismo paciente de estos dos hechos, pero no relacionados, mientras no se demuestre tumorales. la presencia del virus en la clulas ductales
172
DISCUSION
Analizando las variables clnicas, ninguno de los tumores primarios de hgado presentan significativas (p<0.05) diferencias estadsticamente
3.- ESTUDIO MORFOLOGICO La descripcin y relacin de las variables morfolgicas se ha llevado a cabo con los 160 casos de la serie. La relacin de las variables morfolgicas con las clnicas y con los datos inmunohistoquimicos se ha realizado con los 87 y 67 casos de los que disponemos informacin sobre ambas variables. El resto de casos se han desechado para esta relacin. Esto, aunque merme la serie a la mitad, permite un estudio estadstico con un nmero de casos suficiente como para aplicar el test de la Chicuadrado.
A. GENERALIDADES Las variables morfolgicas estudiadas en este trabajo son una ampliacin de todas aquellas utilizadas en la bibliografa internacional para describir los tumores hepticos primarios. Hemos aadido aquellas que nos parecan importantes para el estudio de estos tumores con la finalidad de obtener una descripcin completa y detallada de los mismos. Hemos introducido una variable morfolgica nueva para este estudio como es la existencia o no de un segundo tipo celular tunioral. Debe entenderse por tal la presencia en el mismo tumor de dos clulas neoplsicas de caractersticas diferentes, por lo que hemos descrito exhaustivamente los detalles citopatolgicos 173
DISCUSION
de cada una de ellas. En los hepatocarcinomas y en los colangiocarcinomas estas dos clulas corresponden a hepatocitos y a clulas ductales respectivamente, con distinto grado de diferenciacin. En los hepatocolangiocarcinomas corresponden al componente hepato celular y colangiocelular y en los hepatoblastomas a los hepatocitos fetales y embrionarios. Para estudiar la clasificacin de los tumores de nuestra serie, escogemos cuatro categoras de la clasificacin general de los tumores hepticos primarios y rechazamos las dems, bien por ausencia de casos en la serie (tumores excepcionales), bien por no ser motivo de este trabajo, aunque sean frecuentes (tumores benignos). La baja incidencia del hepatoblastoma y del tumor combinado ha dificultado el estudio estadstico pero no as el descriptivo. Al igual que en todas las series consultadas, el hepatocar cinoma es el tumor heptico primario ms frecuente con un 88.2% de los casos. En segundo lugar queda el colangiocarcinoma con el 6.9% de los casos. Hemos considerado al tumor combinado un tipo tumoral diferente al hepatocarcinoma y al colangiocarcinoma porque morfolgicamente tiene caractersticas bien definidas y distintas del resto, mezcla del hepatocarcinoma y del colangiocarcinoma pero diferentes de cada uno de ellos. Representa el 3.1% de todos los tumores hepticos primarios, siendo el hepatoblastoma el tumor menos frecuente de nuestra serie con un 1.8%. Comparando la clasificacin de tumores primarios de hgado con la existencia de un segundo tipo celular, no encontramos 174
DISCUSION
diferencias estadisticamente significativas en los resultados pero la distribucin de frecuencias revela los siguientes datos: La mayora de los tumores con dos tipos celulares son hepatocarcinomas pero tambin lo son la mayora de los tumores primarios, como hemos visto. Slo uno de los once colangiocarcinomas tiene dos tipos celulares, lo que nos permite afirmar que es mucho menos frecuente encontrar clulas de distinto grado de diferenciacin en los colangiocarcinomas (9.09%), que en los hepatocarcinomas (32.35%). En los hepatoblastomas encontramos dos tipos celulares distintos en dos de los tres casos y en los tumores combinados en todos ellos, por definicin. (figura 19)

No hemos encontrado diferencias significativas entre los distintos tipos tumorales segn sus infiltrados celulares, depsitos, angioinvasin y estroma del tumor aunque analizando la distribucin de frecuencias de estos dos ltimos obtenemos, como cabria esperar, que el hepatocarcinoma es el tumor primario que ms invasin vascular presenta, por su alta incidencia mas que porque tenga mayor tropismo vascular que los otros tumores. Tambin encontramos que el colangiocarcinoma presenta mucha ms cantidad de estroma que los otros tumores aunque no presenta septos, debido a la caraterstica reaccin desmoplsica intensa que los acompaa. El grado de diferenciacin slo se ha analizado en hepatocarcinomas <~>. los
Centrados en esta variable obtuvimos slo tres tumores de grado 1 y la gran mayora (84.61%) de grado II y III. Para clasificarlos de este modo hemos utilizado los rasgos descritos 175
DISCUSION
por Edmondson y hemos analizado otras caractersticas, como son la existencia de un segundo tipo celular, el tejido heptico no tumoral y los hallazgos inmunohistoquimicos. Ni el tejido heptico no tumoral, ni los antgenos CEA, alfafetoproteina ni alfa1antitripsina estn relacionados de forma significativa con el grado de diferenciacin, es decir, que ni las caractersticas del tejido heptico no tumoral, ni la positividad ni patrn de los antgenos CEA, Afeto y A1AT influyen en el grado de diferenciacin del tumor. Ahora bien, la existencia de un segundo tipo celular si tiene una relacin significativa con el grado de diferenciacin (p<O.OS) . Analizando la tabla de frecuencias observamos que la mayora de los casos con dos tipos celulares son de grado III (60.86%) y de grado II (21.73%), quedando un 17.29% de grado IV. De los siete casos de grado IV, cuatro tienen dos tipos celulares, mientras que slo cinco de los veintinueve de grado II lo presentan. (figura 28) Todo ello nos permite afirmar que la presencia de un segundo tipo celular en un hepatocarcinoma es caracterstica de tumores menos diferenciados, es decir, de alto grado. Esta afirmacin no es aplicable a los colangiocarcinomas, tumores combinados ni hepatoblastomas pues la clasificacin de Edmondson de los grados de diferenciacin se utiliza para los hepatocarcinomas exclusivamente. E. ESTUDIO CITOLOGICO Para llevar a cabo este apartado analizamos tamao, citoplasma, ncleo y nucleolo celulares. la forma,
176
DISCUSION
En ningn caso encontramos diferencias estadisticamente significativas entre otras variables morfolgicas o inmunohisto qumicas y estas variables citolgicas. No obstante el anlisis de las tablas de frecuencias nos ofrece los siguientes datos. Con respecto a la forma y tamafio celulares, la gran mayora de los tumores tienen clulas cuboides de mediano tamao, como los hepatocitos y las clulas ductales normales. Slo en tumores muy poco diferenciados, las clulas son alargadas o grandes. La forma seria la caracterstica citopatolgica que con ms constancia mantienen las clulas neoplsicas de los tumores primarios de hgado. La cantidad de citoplasma es inversamente proporcional al tamao del ncleo y est menos relacionado con el tamao de la clula. As la mayora de las clulas son de citoplasma medio y escaso, a la vez que de nucleo mediano o grande. El contenido celular es muy variado predominando la bilis y con relativa frecuencia la bilis y la grasa. No hemos encontrado ninguna relacin entre los depsitos intracelulares y los extracelulares, ni con los depsitos del tejido heptico no tumoral, ni con los antgenos estudiados mediante inmunohistoqui mica, lo que nos permitira afirmar que los depsitos intracelulares, extracelulares y independientes entre si. del tejido heptico no tumoral son
La clula tumoral que con ms frecuencia se presenta sera aquella de forma cuboide y mediano tamao, citoplasma granular, ms eosinfilo y relacin nucleoplasmtica normal o ligeramente aumentada; su ncleo es nico, de mediano o gran tamao, con 177
DISCUSION
nucleolo nico, central, tamao medio y basfilo. La presencia y caractersticas de un segundo tipo celular neoplsico es diferente de unos tumores a otros. As, existe en el 17.82% de los hepatocarcinomas, en los dos tercios de los hepatoblastomas y en todos los colangiocarcinomas. Dejando a un lado estos dos ltimos tipos tumorales, que ya fueron descritos previamente, discutiremos las caractersticas de la segunda clula neoplsica que aparece en los hepatocarcinomas. Generalmente son clulas cuboides de tamao semejante al de la otra clula tumoral pero su citoplasma es escaso, granular, ligeramente eosinfilo, tendente a la basofilia y sin contenido destacable. Ocasionalmente se ha encontrado bilis, grasa o ambos. Su ncleo suele ser nico, grande e hipercromtico, con un nucleolo central, de mediano tamao y basfilo. Por todo ello, seria un hepatocito neoplsico con menor presencia en el tumor y menos diferenciado, dispuesto de forma dispersa y salpicado por toda la neoplasia, o bien, situndose en pequeos ndulos en el seno d la lesin. Hay casos en que las clulas son tan anaplsicas que no podemos asegurar que sean hepatocitos. C. ESTUDIO DEL TEJIDO HEPATICO NO TUMORAL Entendemos por tal a aquel parnquima heptico que separa o rodea al tumor en estudio y no tiene caractersticas citolgi cas de neoplasia.
178
DISCUSION
Antes de iniciar su estudio debemos destacar los siguientes puntos: En primer lugar el estudio del tejido heptico no tumoral en el material de biopsia destinado al estudio del tumor tiene limitaciones cuantitativas como revela el dato de que en setenta casos no hay material suficiente para llegar a un diagnstico. En segundo lugar, estimamos que desde el punto de vista cualitativo el diagnstico es correcto pues equivale y supera en cantidad de material y tcnica a una biopsia heptica normal. En los casos en los que el parnquima heptico es normal, no puede asegurarse que el resto del hgado lo sea, pero en una biopsia, por puncin o quirrgica, tampoco. Hemos considerado interesante su estudio para tratar de
comprobar su implicacin en las caractersticas clnicas, tipo tumoral y grado de diferenciacion. Analizando las tablas de distribucin de frecuencias, observamos que la albmina y el tiempo de protrombina dependen principalmente del tejido heptico no tumoral, estando disminuidos especialmente en la hepatopata crnica y en la colostasis. No obstante es indudable que la enfermedad crnica que supone el tumor y la anorexia de estos pacientes influyen notablemente en estos resultados. (figuras 29 y 30> La GOT, bilirubina y fosfatasa alcalina, aunque estn influidas por la patologa heptica no tumoral, se relacionan ms con el efecto masa del tumor sobre el hgado que sobre el parnquima heptico donde asienta. (figura 31)
179
DISCUSION
Con respecto al tipo tumoral, observamos que todos los tumores que asientan sobre un hgado cirrtico son hepatocarcino mas, en total 26 casos. Esto confirma lo apuntado en la etiopato genia del colangiocarcinoma y del hepatoblastoma, y est de acuerdo con las series consultadas. (figura 32) Relacionndolo con el grado de diferenciacin y estudiando la tabla de frecuencias podemos afirmar que en nuestra serie los tumores que asientan sobre cirrosis suelen ser de grado de diferenciacin bajo (11,111) y los que se acompaan de depsito de hemosiderina o de hemosiderosis en el hgado suelen ser de un grado de diferenciacin ms elevado (111,1V), pero estas diferencias no tienen significacin estadstica. <figura 33)
4.- ESTUDIO INMUNOHISTOQUIMICO Desde hace una dcada se viene aplicando la inmunohistoqui mica de rutina en los laboratorios de patologa. En los tumores hepticos primarios, estas tcnicas tienen fines ms cientficos que prcticos ya que sigue siendo la interpretacin de la hematoxilina/eosina la que da el diagnstico. Hemos utilizado las tcnicas de deteccin de los antgenos OEA, AgHBs, AgHBc, alfafetoproteina y alfalantitripsina, que son los ms utilizados en los tumores hepticos por la mayora de los autores, estn disponibles en gran parte de los laboratorios y son los que ms utilidad han demostrado en estos tumores.
180
DISCUSION
Otras
tcnicas
inmunohistoquimicas
reflejadas
en
la
literatura y aplicables a los tumores hepticos primarios como, son la proteina O reactiva, el factor XIIIa, las citoqueratinas y el CA 199, han sido descartadas para este trabajo por su menor disponibilidad, baja sensibilidad y especificidad.
A. ANTGENO DE SUPERFICIE DEL VIRUS E DE LA HEPATITIS La relacin entre el virus E y el hepatocarcinoma se estableci en base a estudios epidemiolgicos. Las tcnicas inmunohistoquimicas han demostrado la presencia de este virus en los hepatocitos tumorales con ms especificidad que la orceina, incluso aunque el aspecto morfolgico, en hematoxilina/eosina, no fuera sugerente. Ni los estudios epidemiolgicos ni inmunohistoquimicos han relacionado este virus con el colangiocarcinoma ni con el hepatoblastoma. No existen series que traten especficamente el tumor combinado dada la baja incidencia del mismo y la peculiaridad de ser mezcla en todas sus caractersticas del carcinoma hepatocelular y del colangiocarcinoma. Nuestra serie corrobora estas afirmaciones al no detectar la presencia del virus B en ningn caso de colangiocarcinoma ni de hepatoblastoma y slo se ha encontrado en la parte hepato celular de un tumor combinado y en cinco hepatocarcinomas. Los autores europeos utilizan el anticuerpo primario de Dako a diluciones 1/75 y 1/loo con anticuerpos policlonales. Los autores norteamericanos y japoneses utilizan otro anticuerpo 181
DISCUSION
primario. En este trabajo se ha utilizado el suero primario de Dako a diluciones 1/75 sobre muestras en parafina, lo que nos ha permitido recuperar casos antiguos y en nmero suficiente para llevar a cabo un estudio estadstico. De este modo hemos obtenido una presencia de AgHBs en el 8.95% de los hepatocarcinomas y en el 8.7% del total de tumores primarios, resultado equiparable al de series espaolas u>, europeas
(8$,
norteamericanas
~>
y orientales
<~.
El patrn de distribucin del AgHBs en las clulas neoplsi cas utilizado como referencia es el descrito por Borchard y Gussmann y empleado por la mayora de autores (3>. Segn esto, en nuestra serie se presenta con ms frecuencia el difuso, seguido del moteado y globular. Las clulas positivas se reparten en uno o dos reas tumorales en la mayora de los casos, quedando aisladas a lo largo del tumor en el resto. En ningn caso hemos encontrado distribucin intranuclear del AgHBs, como apunta Ferrndez u>. En el 31.3% de los casos el AgHBs se encuentra presente en las clulas del tejido heptico no tumoral y lo hace adoptando un patrn difuso en reas, que coincide con los resultados de otras series. Aunque esta tcnica se utilice fundamentalmente como aproximacin etiolgica al hepatocarcinoma, en los tumores 182
DISCUSION
combinados que, como hemos visto antes, son tumores peor diferenciados, la hematoxilina/eosina puede plantear algunas dudas diagnsticas. En estos casos las tcnicas inmunohisto qumicas utilizando los antgenos AgHBs y alfafetoproteina pueden ser definitivas pues no se ha demostrado su presencia en ningn colangiocarcinoma. Debido al poco nmero de casos positivos respecto del total de la serie, no es posible llevar a cabo un estudio estadstico. No obstante, observando los resultados, destaca la escasa diferenciacin (grado 111,1V) que presentan estos casos; la existencia de hepatitis crnica activa o cirrosis en el hgado no tumoral de la mayora de los casos y la alta incidencia y extensin de la necrosis tumoral <cinco de los seis casos>
B. ANTGENO NUCLEAR DEL VIRUS B DE LA HEPATITIS El AgHBc ha sido localizado en los tumores hepticos por diversos autores con una frecuencia que oscila entre un 0% (202> y un 4.2% <~ y en el tejido heptico no tumoral entre un 9% <202> y un 20.6% ~ Los tumores en los que se ha evidenciado este antgeno eran hepatocarcinomas, siendo negativo en colangio carcinomas, hepatoblastomas y tumores combinados. En nuestra serie hemos demostrado la presencia del AgHBc en dos casos, ambos hepatocarcinomas, lo que representa el 2.98% de todos los tumores primarios y el 3.5% de los hepatocarcinomas.
183
DISCUSION
En el tejido heptico no tumoral se ha encontrado en el 10.9% de los casos. Ambos resultados son equiparables a los de las series internacionales publicadas. En los dos casos de positividad en clulas neoplsicas existe tambin en el tejido no tumoral, dato destacado ya por otros autores (87>
Mediante esta tcnica el antgeno nuclear se presenta como un fino granulado intranuclear en hepatocarcinomas bien diferenciados o limitado al citoplasma en hepatocarcinomas fibrolamela res
(59>
En nuestros casos el antgeno se presenta como pequeos grumos dispersos por todo el ncleo y limitados a l. En ningn caso exista presencia en el citoplasma. Los dos eran hepatocar cinomas de grado de diferenciacin II y III. No hemos diagnosticado ningn hepatocarcinoma fibrolamelar. En algunas series se ha destacado la coincidencia de positividad al AgHBs y al AgHBc en todos los casos de expresin del antgeno nuclear <1S7,59>~ En nuestra serie un caso coincide con la expresin del AgHBs pero en el otro es negativo. Si aceptamos que en los hepatocarcinomas el virus B de la hepatitis se encuentra integrado en el genoma del hepatocito neoplsico y libre y que las clulas tumorales producen partculas viricas ~ el segundo caso seria un hepatocarcinoma en el decir, clula con lo que las clulas han producido AgHBc pero no AgHBs, es que la producin de partculas vricas del virus B por la tumoral se realiza de forma independiente. Esto coincide apuntado por otros autores en casos de hepatitis crnica 184
DISCUSION
activa
<12,I~>,
aunque no hemos encontrado referencias en tumores.
Debido a la escasez de casos positivos no puede realizarse un estudio estadstico, pero analizando los dos casos positivos, cabe destacar que ambos presentan necrosis ms o menos extensa, son de grado de diferenciacin II y III y el tejido heptico no tumoral es cirrtico.
C. ANTGENO CARCINOEMBRIONARIO <OEA) El OEA es una protena descrita en 1965 por Gold y Freedman aislada en el suero, en tejidos normales (colon, pulmn, hgado, intestino delgado y glndulas salivales) <29,~,7> y en varios tipos de tumores epiteliales
<~~>
entre ellos los hepticos primarios.
La frecuencia con la que est presente en estos casos varia mucho de unas series a otras quizs debido a la utilizacin de anticuerpos policlonales con diferente especificidad o a reacciones cruzadas de los anticuerpos antiCEA con diversos antgenos del tejido heptico no tumoral ~ As, las cifras oscilan entre un 14.8%
<~
a un 47%
La distribucin de este antgeno en el hepatocarcinoma sigue dos patrones diferentes, utilizando anticuerpos policlonales. Por un lado la localizacin citoplsmica, en forma de un punteado granular de los colangiocarcinomas, tumores combinados, hepato blastoma y hepatocarcinomas. En este ltimo suele localizarse en el poo biliar de los hepatocitos, mientras que en los colangio carcinomas suele ser difuso o luminal o ambos <~>. 185
DISCUSION
Por otro lado, el patrn canalicular, descrito anteriormente, es muy especifico del hepatocarcinoma y propio de tumores moderadamentebien diferenciados, aunque aparece en menos de la mitad de los casos (9~59> No obstante se ha descrito la presencia de un patrn canalicular en adenocarcinomas hepticos de origen desconocido, primarios o metastticos ~ Con anticuerpos monoclonales se detecta la presencia de CEA en el citoplasma de las clulas de colangiocarcinomas y adenocarcinomas indiferen ciados pero no en los hepatocarcinomas <S$~ El tejido heptico no tumoral tambin expresa el antgeno CEA, fundamentalmente en casos de hepatopatia crnica. No se ha descrito localizacin intranuclear del OEA. En nuestra serie, se han utilizado anticuerpos policlonales por su mayor disponibilidad y aplicacion. La frecuencia de presentacin del CEA en los hepatocitos neoplsicos es mayor que en otras series, con un 85.07% del total de tumores primarios y un 82.45% de los hepatocarcinomas. El 44.68% de los hepatocarcinomas positivos presentan un patrn canalicular, presente este en los hepatocarcinomas y en el componente hepatocelular de los tumores combinados. El resto de los hepatocarcinomas positivos, los colangiocarcinomas y hepatoblastomas presentan un patrn citoplsmico. No hemos demostrado patrn canalicular en los colangiocarci nomas ni en los hepatoblastomas. Esto coincide con lo aportado por los autores consultados.
186
DISCUSTON
0.1. RELACION CON VARIABLES CLNICAS Niguna de las relaciones entre la expresin del CEA en las clulas tumorales y diversas variables clnicas es estadstica mente significativa, excepto la establecida entre la presencia o no de cirrosis y el OEA tisular. Analizando la tabla de frecuencias encontramos que en los casos diagnosticados de cirrosis, el OEA en las clulas tumorales es positivo con ms frecuencia que en casos sin cirrosis (p<0.05). Esto comide con lo aportado por FerrndezIzguierdo. Podra explicarse, al menos en parte, por que existiera una reaccin cruzada de los anticuerpos antiCEA y diversas protenas del hepatocito cirrtico. Esta relacin no se da con la AlAT ni con la alfafeto protena. Analizando la relacin entre la alfafetoproteina srica y el CEA tisular, observamos que no existe una relacin estadisticamente significativa entre ellos, pero que en los casos OEApositivo es tres veces ms frecuente que la alfafetoproteina srica est aumentada, lo que podra indicar la tendencia de estos tumores a producir antgenos oncotetales, OEA y alfafeto protena. Esto tambin se confirma al comparar la alfafeto protena tisular y el OEA. 0.2. RELACION CON VARIABLES MORFOLOGICAS En la literatura internacional consultada, apenas existen datos que relacionen cacteristicas histopatolgicas del tumor con el antgeno carcinoembrionario tisular. Slo la cirrosis y el grado de diferenciacin relacionado con el patrn canalicular han sido estudiados con mayor amplitud. Creemos que el OEA puede aportar ms informacin que la que actualmente se obtiene y 187
DISCUSION
nuestros resultados as lo demuestran. Relacionando el CEA con el grado de eosinifilia de los hepatocitos tumorales obtenemos que a mayor eosinofilia del citoplasma de las clulas neoplsicas, mayor es la incidencia de positividad al OEA (p.c0.0l).(figura 34) Por otro lado, relacionando el OEA con el grado de diferenciacin, no obtenemos unos resultados estadisticamente significativos pero analizando la tabla de frecuencias se observa que cuanto ms alto es el grado de diferenciacin del tumor, existe menor frecuencia de positividad al OEA, o, lo que es lo mismo, la mayora de casos positivos al OEA son tumores de grado II y III. (figura 35) Teniendo en cuenta estas observaciones podemos deducir que si el grado de eosinofilia es una caracterstica morfolgica importante a la hora de establecer el grado de diferenciacin de un hepatocarcinoma y el OEA est relacionado con el grado de eosinofilia y de diferenciacin en la manera antes descrita, la positividad o negatividad al OEA de los hepatocarcinomas, realizado con anticuerpos policlonales, puede considerarse un dato ms para establecer el grado de diferenciacin de los hepatocarcinomas. Si consideramos el patrn de tincin del CEA y lo relacionamos con el grado de eosinifilia celular y con el grado de diferenciacin, no observamos diferencias significativas pero destaca que el patrn canalicular es mucho ms frecuente en hepatocarcinomas grado II, lo que corrobora los resultados de otros autores citados anteriormente. 188
DISCUSION
Hemos tratado de demostrar alguna relacin entre la presencia de depsitos extracelulares de hierro, pigmento biliar y moco y el OEA, as como de la presencia de dep6sitos extra celulares como bilis, grasa o hierro y el OEA. Para ello hemos relacionado estas variables entre si. El resultado ha sido que no existe ninguna relacin estadisticamente significativa entre los depsitos intracelulares, extracelulares y el OEA tisular. Con respecto a la presencia de un segundo tipo celular en el tumor y el OEA tampoco encontramos ninguna relacin significativa pero prcticamente todos los tumores primarios con dos tipos celulares son OEA positivos (figura 36). Ahora bien, en algo ms de la mitad de los casos con dos tipos celulares no existe material suficiente para estudiar la presencia del OEA y la mayora de los tumores primarios OEApositivo no presentan dos tipos celulares. 0.3. RELACION CON VARIABLES INMUNOHISTOQUIMICAS Para conocer si existe o no alguna dependencia entre los resultados de las tcnicas inmunohistoquimicas realizadas, hemos relacionado el OEA con la alfal--antitripsina y con la alfa fetoproteina. Con respecto a la A1AT, se demuestra, como era de esperar, que la mayora de las veces en que un caso es positivo o negativo al OEA tambin lo es a la AlAT (pcO.05). Es decir, que estos dos antgenos se expresaran o no a la par, o lo que es lo mismo, el OEA y la AlAT son antgenos diferentes y no miden (figura 37> lo mismo.
189
DISCUSION
Con respecto a la alfafetoproteina tambin observamos que el OEA y la alfafetoproteina son significativamente distintas en la valoracin de una mediacin (pcO.05>.(figura 38> D. ALFA-l-ANTITRIPSINA (AlAT1 El antgeno AlAT es una proteina srica aislada en diversos tejidos normales (colon, estmago, pncreas) y en diversos tumores, entre ellos los primarios de hgado. Es uno de los marcadores tumorales ms utilizados en el cncer de hgado aunque algunos autores lo consideren poco til en el diagnstico del tumor por su baja sensibilidad y especificidad, 30-80% y 80%, respectivamente <93,67,~>, La mayor frecuencia se observa ingesta de anticonceptivos orales fibrolamelares <a>. en tumores asociados a y en hepatocarcinomas
Aunque en los casos de dficit de AlAT existe depsito de esta protena en el hgado no tumoral y en la neoplasia, la presencia de AlAT en los hepatocitos tumorales no implica la existencia de este defecto
<1,52,1$
El patrn de presentacin
es en forma de un fino granulado
intracitoplsmico en clulas asiladas o en reas. Es independiente de la presencia de cuerpos hialinos (59,202> En nuestra serie, el antgeno A1AT se expresa en el 64.06% de los casos y con un patrn de fino granulado intracitoplsmico en todos los casos. No se ha demostrado presencia intranuclear 190
DISCUSION
del antgeno. D.l. RELACION CON VARIABLES CLNICAS No se ha encontrado ninguna relacin significativa con las variables clnicas estudiadas, ni ha sido posible relacionarlo con la ingesta de anticonceptivos orales por carecer de esta informacin.
D.2. RELACION CON VARIABLES MORFOLOGICAS Comparando la presencia de la A1AT con la clasificacin de los tumores hepticos y analizando la distribucin de frecuencias, destaca que esta tcnica es positiva en todos los tipos tumorales sin que exista una relacin estadsticamente significativa entre ellos. Esto coincide con lo aportado por otros autores
(93,2)
Al contrario que con el OEA, la AlAT no mantiene una relacin significativa con el grado de eosinofilia celular y estudiando sus frecuencias no se aprecian diferencias importantes. Tampoco existen diferencias destacables al relacionar esta proteina con la presencia o no de depsitos intracelulares ni extracelulares. Con respecto al grado de diferenciacin, aunque no existen diferencias significativas, los hepatocarcinomas positivos son mayoritariamente de grado TI y III, aunque, a igual grado, es 191
DISCUSION
tres veces ms frecuente que el tumor presente esta protena que el que no lo haga.
E. ALFA-FETOPROTEINA <AFfl La alfafetoproteina es una protena srica fetal descrita por Bergstrand y Halbrecht en 1956. En 1963 Tatarinov utiliz por vez primera la AFP como marcador serolgico del hepatocarcinoma. Desde entonces se marcador tumoral de que en condiciones como la cirrosis o en sangre (98,199,193,194) ha venido utilizando esta globulina como los hepatocarcinomas aunque hay que destacar fisiolgicas como el embarazo y patolgicas la hepatitis crnica, aumentan sus niveles
Tras la introduccin de tcnicas inmunohistoquimicas se estudi si la AFP tisular era un marcador hepatocelular lo suficientemente especfico como para clasificar con ms precisin los tumores hepticos primarios. Pronto se demostr que era una tcnica poco especfica debido a la variedad de enfermedades y hepatopatas en que aparece. La incidencia de tumores hepticos con clulas AFP positivas oscila entre un 2 y un 45% (fl,2O2,59,U)~ El patrn de presentacin es en forma de un granulado fino o grueso de clulas aisladas en reas. Algunos autores describen una distribucin perivascular de las clulas positivas <7O,U,06,~> y los restringen a los casos en los que la AFP srica est elevada
(24,202)
192
DISCUSION
En nuestra serie presentamos una prevalencia de la AFP tisular del 57.81% de los casos, que supera ampliamente a las encontradas en la literatura. La sensibilidad de esta tcnica es de un 62.5% y la especificidad del 83.3%. El valor predictivo positivo es del 83.3% y el del valor predictivo negativo del 62.5%. La AFP se distribuye homogneamente por todo el citoplasma formando granos finos y ocasionalmente ms gruesos. No hemos encontrado positividad en el tejido heptico no tumoral prximo al tumor (202,169>, pero s demostramos la tendencia a repartirse alrededor de los vasos en algunos casos.
E.l. RELACION CON VARIABLES CLNICAS No hemos encontrado ninguna relacin significativa entre la presencia de AFP tisular y las variables clnicas estudiadas, sin embargo conviene detenerse en dos de ellas. Por un lado la cirrosis es independiente de la existencia de AFP en las clulas tumorales aunque aqulla pueda provocar elevaciones de esta en sangre. Por otro lado aunque la relacin entre la AFP srica y la AFP tisular no sea significativa, los casos con niveles muy elevados de AFP se acompaan de la presencia de la globulina en el tejido.
193
DISCUSION
E.2. RELACION CON VARIABLES MORFOLOGICAS La AFP se encuentra presente en los tumores hepatocelulares y est ausente en los colangiocarcinomas<~~~93>. Dos de tres hepatocolangiocarcinomas son positivos en el rea hepatocelular y un hepatoblastoma no presenta la protena en sus clulas. El grado de eosinofilia de las clulas neoplsicas y la AFP se distribuyen de forma similar, no existiendo diferencias significativas entre ambas variables. Como en el resto de antgenos, ningn tipo de depsito guarda relacin significativa con la AFP, y la presencia de un segundo tipo celular no est relacionado con la positividad de los mismos. Algunos autores
<24,~,8O)
han sealado que el grado de diferen-
ciacin influye en la expresin de la AFP tisular, basndose en que ninguno o pocos hepatocarcinomas grado 1 son positivos para esta tcnica. En nuestra serie no existe diferencia significativa entre el grado de diferenciacin tumoral y la AFP pero la distribucin de frecuencias corrobora lo sealado por otros autores al concentrarse la gran mayora de los casos positivos en los grados de diferenciacin II y III.(figura 39) E.3. RELACION CON VARIABLES fliMUNOHISTOQUIMICAS Como ya discutimos anteriormente, la AFP y el OEA son significativamente dos tcnicas distintas para valorar una caracterstica. Sin embargo, entre la AAT y la AFP el estudio estadstico no revela diferencia entre ambas aunque as sea por 194
DISCUSION
lgica. La distribucin de resultados en esta serie, con un nmero elevado y semejante de casos para una tcnica y para otra provocan estos resultados.
195
VI. CONCLUSIONES
CONCLUSIONES
CONCLUSIONES
1. Ninguna de las caractersticas histopatolgicas estudiadas en los tumores hepticos estn condicionadas por el sexo ni la edad del paciente. 2. Los signos y sntomas provocados por los hepatocarcinomas y colangiocarcinomas dependen ms del efecto masa del tumor y del estado del tejido heptico no tumoral que de la histopatologia de la neoplasia. 3. Los niveles de alfafetoproteina en sangre son independientes de la presencia de esta globulina en las clulas tumora les. 4. La existencia de dos tipos celulares en un hepatocarci noma es una caracterstica a tener en cuenta para establecer el grado de diferenciacin del mismo, de tal modo que los tumores primarios con dos tipos celulares neoplsicos son casos menos diferenciados y de grado de &tfe1epeacin. ms elevado. 5. Los aepsitos intracelulares, extracelulares y los del
tejido heptico no tumoral, no estn relacionados entre si ni con el grado de diferenciacin del hepatocarcinoma, excepto la producin de bilis.
197
CONCLUSIONES
6. La principal aplicacin del AgHBs es en el estudio etiolgico de los hepatocarcinomas y en el diagnstico diferencial de los tumores indiferenciados. 7. El antgeno nuclear de la hepatitis B y el antgeno de superficie se expresan de forma independiente en los hepatocarci nomas. 8. La expresin del antgeno carcinoembrionario por las clulas del hepatocarcinoma es otro dato a valorar para establecer el grado de diferenciacin de los hepatocarcinomas junto con la presencia de un segundo tipo celular y el resto de caractersticas apuntadas por Edmondson. 9. El grado de eosinofilia de las clulas de los carcinomas hepatocelulares es directamente proporcional a la incidencia de positividad del antgeno carcinoembrionario en dichas clulas. 10. La expresin de la alfalantitripsina por el tumor
primario no tiene ninguna relacin con las variables clnicas ni morfolgicas estudiadas. 11. La presencia de la alfafetoproteina en las clulas neoplsicas no influye en ninguna de las caractersticas clnicas ni morfolgicas estudiadas.
198
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UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID

TUMORES PRIMARIOS DE HGADO:

Dr. J.I. ISPIZUAURIBARRI Dr. Ji. ORTEGA MEDINA

DICIEMBRE DE MIL NOVECIENTOS

INFORME DEL DIRECTOR DE LA TESIS

7 Pdo.: P~0*. I5flau~ tYz O / /2 /yfJC (fecha ~ firma> IYN.1.:/V/Y

LA (fecha firma) D.N.I.: lSa os y>

INFORME DEL CONSEJO DE DEPARTAMENTO

E INMUNOHISTOQUIMICO, realizada considerada

por el Consejo del Departamento apta para ser presentada

Fecha reunin Consejo Departamento 20 de diciembre de 1995

El Director del Departamento

Fdo.Y~Of J. 1.. Balibrea (fecha y flrma)211295

A. AROUITECTURA NORMAL B. CITOLOGA NORMAL

DEL CANCER DE HGADO EN ESPAA

DIMINUTO DE CELULAS CLARAS DE CELULAS FUSIFORMES FIBROLAMELAR DE CELULAS GIGANTES ESCLEROSANTE

PROTENA -ABH LEWIS XIIa

INMUNOHISTOQUIMICA A. B. O. 0. E. ActHBs AcsHBc OEA AlAT AFP

104 105 105 106 106 107

DATOS CLNICOS A. FRECUENCIA. EDAD Y SEXO

113 114 114 117 120 121

DATOS MORFOLOGICOS A. B. CARACTERSTICAS CARACTERSTICAS GENERALES CITOPATOLOGICAS

INMUNOHISTOQUIMICA A. B. C. D. E. ApHBs AcxHBc ANTGENO CARCINOEMBRIONARIO ALFA-1-ANTRIPSINA ALFA-FETOPROTEINA

122 124 125

ESTUDIO ESTADSTICO FIGURAS E ILUSTRACIONES

GENERALIDADES A. TUMORES PRIMARIOS DE HGADO B. SELECCION DE CASOS C. SELECCION DE VARIABLES

167 167 168 169

ESTUDIO MORFOLOGICO A. GENERALIDADES

B. ESTUDIO CITOPATOLOGICO C. ESTUDIO DEL PARENQUIMA HEPATICO NO TUMOPAL

ESTUDIO INMUNOHISTOQUIMICO A. AcsHBs B. AcsHBc

180 181 182

C.1 RELACION C.2 RELACION C.3 RELACION D.

D.l RELACION CON VARIABLES CLNICAS

CLNICAS E.2 RELACION CON VARIABLES MORFOLOGICAS

En los pases causa

el cncer representa estima que una

muerte de una persona por cada diecisis fallecimientos.

equiparables estadsticas, que se

a las de los pases en nuestro

el cncer es el responsable pas,

del 20% de las muertes por las

lugares del organismo, con una relacin tumores primarios:secun darios

Los tumores de hgado,

es en este tipo de tumor donde ms en los ltimos aos; por ejemplo, 8

cifras dadas estima que, produjeron

en la dcada de los ochenta, en Estados Unidos,

11.600 nuevos cnceres primitivos de hgado y vas

biliares por ao,

las muertes anuales producidas

provoc una media de 265 muertes anuales en la decada de los

vacan su secrecin exocrina las trabculas hepticas vecinas.

entendiendo esta lobulillo

como un conjunto de acinos.

bral, Rappaport distingui tres zonas dentro del acino: la zona

El parnqima heptico dentro del acino est formado por

Las trabculas son hileras dobles de hepatocitos que forman

denominado canalculo biliar. Estas hileras se extienden desde

separadas de los sinusoides por el espacio de Disse. Este espacio

de las que rodean las trabculas,

as como de algunas clulas

La secrecin exocrina del hgado, la bilis, es producida por

B. CITOLOGA NORMAL HEPATOCITO: es una clula epitelial polidrica de citoplasma

amplio, moderadamente eosinfilo y rico en glucgeno y lpidos.

ribosomas libres y unidos al retculo endoplsmico,