Tejido adiposo

Es un tejido conjuntivo especializado en el que predominan las clulas conjuntivas llamadas adipocitos. Los lipoblastos, clulas precursoras de adipocitos producen cantidades importantes de colgeno I y III, pero los adipocitos adultos secretan muy bajas cantidades de colgeno y pieden la capacidad de dividirse (Figs.1 y 2). El tejido adiposo es uno de los tejidos ms abundantes y representa alrededor del 15-20% del peso corporal del hombre y del 20-25% del peso corporal en mujeres. Los adipocitos almacenan energa en forma de triglicridos. Debido a la baja densidad de estas molculas y su alto valor calrico, el tejido adiposo es muy eficiente en la funcin de almacenaje de energa. Los adipocitos diferenciados pierden la capacidad de dividirse; sin embargo, son clulas de una vida media muy larga y con capacidad de aumentar la cantidad de lpidos acumulados. Adems, el tejido adiposo postnatal contiene adipocitos inmaduros y precursores de adipocitos residuales a partir de los cuales pueden diferenciarse adipocitos adicionales. Estos mecanismos se hacen operativos cuando la ingasta calrica aumenta exageradamente. El tejido adiposo se clasifica en adiposo unilocular y el tejido adiposo multilocular, de acuerdo a las caractersticas de las clulas que lo constituyen. Tejido adiposo unilocular (Fig.3). Corresponde a la variedad de tejido adiposo mas corriente en adultos. Sus clulas son polihdricas, miden entre 50 y 150 Um de dimetro y contienen una sola gota de lpido que llena todo el citoplasma desplazando los organelos hacia la periferia. Al Figura 3 Figura 4 microscopio de luz cada clula aparece como un pequeo anillo de citoplasma rodeando una vacuola, resultado de la disolucin de la gota lipdica, y que contiene un ncleo excntrico y aplanado (Fig. 4). El MET revela que cada clula adiposa contiene slo una gota de lpido. En el citoplasma perinuclear se ubican un Golgi pequeo, escasas mitocondrias de forma ovalada, cisternas de RER poco desarrolladas y ribosomas libres. En el citoplasma que rodea la gota de lpido contiene vesculas de REL, algunos microtbulos y numerosas vesculas de pinocitosis. Tejido adiposo multilocular. Esta variedad de tejido adiposo es de distribucin restringida en el adulto. Sus clulas son poligonales y ms pequeas que las del tejido adiposo unilocular. Su citoplasma contiene numerosas gotas de lpido de diferente tamao y numerosas mitocondrias con abundantes crestas. Su un ncleo est al centra y es esfrico. Este tejido adiposo se asocia con numerosos capilares sanguneos y se conoce tambien como grasa parda. En embriones humanos y en el recin nacido, este tipo de tejido adiposo se concentra en la regin interescapular y luego en individuos adultos disminuye notablemente. Figura 1 Figura 2

El tejido adiposo: rgano de almacenamiento y rgano secretor Adipose tissue: a storage and secretory organ MORFOLOGA DEL TEJIDO ADIPOSO: CONCEPTOS BSICOS El tejido adiposo se encuentra distribuido en distintas localizaciones en el organismo. Estos depsitos se encuentran principalmente a escala drmica, subcutnea, mediastnica, mesentrica, perigonadal, perirrenal y retroperitoneal. Adems, se distinguen dos grandes tipos de tejido adiposo, el tejido adiposo blanco y el tejido adiposo pardo o marrn. Ambos no presentan diferencias nica y exclusivamente en cuanto a coloracin, sino tambin en cuanto a su morfologa, distribucin, genes y funcin. El tejido adiposo pardo posee adipocitos multiloculares con abundantes mitocondrias que expresan altas cantidades 1 de protena desacoplante (UCP1), la cual es la responsable de la actividad termognica de este tejido1. Por el contrario, el tejido adiposo blanco est formado por adipocitos uniloculares, que contienen mitocondrias muy diferentes de aquellas encontradas en el tejido adiposo pardo. Estas clulas producen leptina, una hormona que informa al cerebro del estado nutricional del individuo para regular la ingesta y el gasto energtico. La principal funcin de este tejido es, por tanto, controlar la ingesta de energa y la distribucin de la misma a otros tejidos en 1, 2 los periodos interdigestivos . En la mayor parte de los depsitos adiposos blancos de ratas jvenes as como en algunos depsitos de ratas adultas (periovricos y retroperitoneales) aparecen algunos adipocitos multiloculares similares a los del tejido adiposo pardo junto con algunos precursores, que en sus estadios iniciales son similares a los del tejido adiposo pardo, pero que en 3 sus estadios ms tardos muestran una estructura intermedia entre los adipocitos blancos y pardos . El balance entre las reas pardas y blancas puede verse modificado en respuesta a distintos factores tales como el fro, el calor, la obesidad As, en animales aclimatados al fro este balance se modifica en favor del tejido adiposo pardo, debido principalmente al desarrollo y la proliferacin de sus precursores. Tambin, la morfologa de los adipocitos pardos maduros se modifica, aumentando el nmero, el tamao, la densidad y el contenido en UCP1 de 4 las mitocondrias. Adems, tambin se observa proliferacin de tejido adiposo pardo en los depsitos blancos . Por el contrario, en animales aclimatados al calor, las reas pardas estn menos coloreadas y su histologa est profundamente modificada. Los adipocitos marrones son principalmente uniloculares y presentan un nmero 1 mucho menor de mitocondrias, aunque siguen presentando inmunoreactividad por UCP1 . En animales obesos se produce un enorme aumento de los depsitos grasos blancos debido a la hiperplasia e hipertrofia de sus adipocitos. Estos fenmenos afectan de forma diferente a las diversas reservas grasas, siendo el depsito subcutneo el que presenta un mayor incremento del contenido graso. Al igual que lo que ocurre en los animales aclimatados al calor, los depsitos grasos pardos aparecen menos coloreados, e histolgicamente son ms 5 uniloculares y reactivos tanto para UCP1 como para leptina . DESARROLLO DEL TEJIDO ADIPOSO BLANCO La formacin del tejido adiposo blanco comienza antes del nacimiento, aunque la cronologa de aparicin vara de unas especies a otras. La mayor expansin del mismo tiene lugar rpidamente tras el nacimiento. Pero, el desarrollo es un proceso continuo a lo largo de la vida. Es bien conocida la capacidad del adulto de generar nuevas clulas 6 grasas en respuesta a dietas con alto contenido en carbohidratos y grasas . La adquisicin de clulas grasas parece 2 ser, adems, un proceso irreversible . Es muy importante, por tanto, conocer cules son los factores que regulan la formacin de nuevas clulas grasas a partir de sus clulas precursoras existentes en el tejido adiposo. Es decir, conocer cmo se produce y regula la adipognesis para poder entender el desarrollo de la obesidad. Una vez que el tejido adiposo est completamente formado, los adipocitos representan entre uno y dos tercios del mismo. El resto del tejido est constituido por clulas sanguneas, clulas endoteliales, pericitos y precursores de los adipocitos con distintos grados de diferenciacin, fundamentalmente fibroblastos, aunque tambin aparecen preadipocitos (clulas intersticiales o vacias de lpidos), clulas mesenquimales pobremente diferenciadas (poseen 2 pequeas gotas de lpidos) y clulas grasas muy pequeas . Aunque el origen embrionario de las clulas grasas no es del todo conocido, varios estudios han sugerido que la lnea adipocitaria deriva de un precursor embrionario multipotente y que posee capacidad para diferenciarse en clulas unipotentes y comprometidas hacia el desarrollo de varios tipos celulares determinados, tales como adipocitos, condrocitos, osteoblastos y miocitos. Los procesos celulares que llevan a la coversin de las clulas pluripotentes en adipoblastos unipotentes son todava altamente 7 desconocidos . MODELOS IN VITRO DE DIFERENCIACIN DE ADIPOCITOS Los procesos implicados en la diferenciacin de los precursores adipocitarios hasta adipocitos maduros han sido ampliamente estudiados utilizando modelos celulares in vitro. stos han permitido la caracterizacin de los eventos moleculares y celulares que tienen lugar durante la transicin de preadipocitos indiferenciados tipo fibroblastos hasta clulas grasas redondeadas maduras. Las lneas celulares utilizadas se pueden dividir en 3 categoras2: 1) clulas embrionarias totipotentes capaces de generar todas las lneas celulares; 2) clulas multipotentes que pueden

dar lugar a miocitos, adipocitos y condrocitos; 3) clulas ya comprometidas hacia la lnea adiposa, que son las denominadas lneas celulares de preadipocitos (Tabla 1).

Los procesos de diferenciacin de adipocitos se han estudiado principalmente en estas lneas celulares de preadipocitos tales como 3T3-L1 y 3T3-F442A, las cuales fueron aisladas por clonaje desde clulas derivadas de embriones de ratones Swiss 3T38. La lnea TA1 se estableci por el tratamiento de clulas fibroblsticas embrionarias de ratn CH310T1/2 con el agente demetilante 5-azacitidina9. La lnea Ob1710 y sus derivadas se generaron desde precursores adipocitarios presentes en la grasa epididimal de ratones adultos genticamente obesos (ob/ob). Se ha logrado tambin el cultivo de preadipocitos primarios as como la induccin de su transformacin en adipocitos maduros en diversas especies animales incluido el hombre. Las clulas primarias son diploides y reflejan mejor, por tanto, la situacin in vitro que las lneas celulares aneuploides. Adems, presentan la ventaja de que pueden ser obtenidas desde varias especies a diferentes etapas del desarrollo postnatal y de diferentes depsitos grasos. Esto ltimo es muy importante, ya que se han observado importantes diferencias moleculares y bioqumicas 7 entre los distintos depsitos grasos . Durante la fase de crecimiento tanto las lneas celulares de preadipocitos como los preadipocitos primarios son morfolgicamente similares a los fibroblastos. Una vez que las clulas han alcanzado la confluencia, el tratamiento con los inductores adecuados de la diferenciacin conduce a un cambio drstico en la forma de las clulas. Los preadipocitos se convierten en clulas de forma esfrica que empiezan a acumular lpidos, y que van adquiriendo 2 progresivamente las caractersticas morfolgicas y bioqumicas propias de los adipocitos maduros . El tratamiento capaz de inducir la diferenciacin vara en los distintos modelos celulares descritos (Tabla 1). Aunque los preadipocitos de diferentes fuentes son similares en mltiples aspectos, su respuesta a los agentes inductores de la diferenciacin vara considerablemente. Estas diferencias pueden venir determinadas por el diferente estado de 7 maduracin en el que se obtuvieron los preadipocitos . En la mayor parte de los casos se requiere la presencia de insulina. En algunos casos, como por ejemplo en los preadipocitos 3T3-L1, la diferenciacin se ve acelerada tras el tratamiento durante 48 horas con dexametasona, un corticoide; isobutilmetilxantina (IBMX), un estimulante del AMPcclico; y altas concentraciones de insulina, en presencia de suero bovino fetal. Tras este periodo inductor de la diferenciacin, no se requiere la presencia de algunos de estos inductores de la diferenciacin para el 11 mantenimiento del fenotipo del adipocito maduro . PROCESOS DE LA DIFERENCIACIN DE ADIPOCITOS La diferenciacin de los adipocitos es un proceso complejo en el que los preadipocitos deben interrumpir su crecimiento y salir del ciclo celular previamente a su conversin terminal en adipocitos. Este proceso de diferenciacin supone cambios cronolgicos en la expresin de numerosos genes. As, se van adquiriendo aquellos genes caractersticos de los adipocitos, al mismo tiempo que se van reprimiendo genes que son inhibitorios para la

adipognesis o que no son innecesarios para la funcin del adipocito maduro. Todos estos cambios en la expresin y 12 funcin de estos genes conducen finalmente a la adquisicin del fenotipo caracterstico del adipocito . Aunque los fenmenos moleculares implicados en la diferenciacin de los adipocitos no son totalmente conocidos, se ha sugerido un modelo que incluye varias etapas (se describe como ejemplo el modelo de diferenciacin propuesto para la lnea celular 3T3-L1): 1. Inhibicin del crecimiento Una vez alcanzada la confluencia, los predipocitos 3T3-L1 sufren inhibicin por contacto y cesan su crecimiento, y 13 comienzan a exhibir algunos de los marcadores tempranos de la diferenciacin . 2. Expansin clonal El tratamiento de estas clulas en las que ha cesado el crecimiento con medio de diferenciacin las induce a reentrar en el ciclo celular, y se producen varias rondas de replicacin de DNA y duplicacin celular. Esta expansin mittica clonal de clulas comprometidas es esencial para completar la diferenciacin terminal en adipocitos maduros. Las protenas del retinoblastoma (Rb) modulan la actividad de E2F, un factor de transcripcin que juega un papel fundamental en la regulacin de la progresin del ciclo celular. Varios estudios recientes han sugerido que las protenas Rb juegan un papel fundamental en la regulacin de la expansin mittica clonal necesaria para la 13,14 diferenciacin de los adipocitos 3T3-L1 . 3. Cambios tempranos en la expresin de genes Conforme la expansin clonal cesa, se inicia la activacin transcripcional coordinada de genes especficos del adipocito. La expresin de estos genes se acompaa de cambios bioqumicos y morfolgicos dramticos que conducen a la adquisicin del fenotipo del adipocito. La expresin de lipoprotein lipasa (LPL) ha sido considerada a menudo como un signo temprano de la diferenciacin adipocitaria. La expresin de LPL ocurre, sin embargo, de manera espontnea al alcanzar la confluencia y es independiente de los inductores de la diferenciacin. Esta circunstancia sugiere que LPL puede reflejar la etapa de cese del crecimiento ms que ser un marcador temprano del 7 proceso de diferenciacin . Hasta ahora, se han descrito dos familias de factores de transcripcin, las C/EBPs (CCAAT/Enhancer Binding Proteins) y PPARg (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor g), que han sido identificadas como directores reguladores 12 de la transcripcin de genes adipognicos . La familia C/EBP est constituida por varias isoformas : C/EBPa, C/EBPb y C/EBPd. C/EBPa parece ser un factor 16,17 nuclear indispensable y crtico en el proceso de diferenciacin de los adipocitos . Varios estudios han puesto de manifiesto que este factor de transcripcin es no slo requerido, sino tambin suficiente para poner en marcha el 16,18 proceso de diferenciacin de los adipocitos incluso en ausencia de agentes inductores de la diferenciacin . En apoyo de esta hiptesis, se ha observado que la supresin de la expresin de C/EBPa por un tratamiento con antisentidos provoca una inhibicin en la diferenciacin terminal de los adipocitos, lo cual parece indicar que este 19 proceso requiere el mantenimiento de la expresin sostenida de C/EBPa . Esta expresin de C/EBPa durante la etapa de diferenciacin terminal se ha atribuido a un fenmeno de autoactivacin de su propio gen, el cual contiene un lugar de unin para C/EBP en la regin proximal de su promotor. Adems, la importancia de C/EBPa para la activacin de otros genes especficos del adipocito maduro se pone tambin de manifiesto por la identificacin de 12 lugares de unin para C/EBPa en los promotores de varios de estos genes, tales como aP2 . Sin embargo, el hecho de que C/EBPa se active relativamente tarde en la secuencia de eventos del proceso de diferenciacin (das 3-4) ha hecho surgir algunas cuestiones referentes a su papel de maestro director en este proceso. En este sentido, se ha observado que la activacin de las isoformas b y d de la familia de las C/EBPs es cronolgicamente anterior a la de C/EBPa, lo que sugiere que ambas (b y d) juegan un papel preparatorio muy 17 temprano en la cascada de fenmenos que conducen a la diferenciacin . Los niveles de C/EBPb y C/EBPd se ven incrementados en respuesta a la isobutilmetilxantina (IBMX) y la dexametasona respectivamente20, y su principal funcin es iniciar la activacin de C/EBPa, el cual es finalmente responsable de la activacin de la serie de genes especficos de los adipocitos. El PPARg es el nico miembro de una familia de receptores nucleares/factores de transcripcin (PPAR), que se encuentra expresado en altos niveles especficamente en tejido adiposo y que se ha demostrado es un importante 21 mediador del proceso adipognico . La expresin de PPARg antecede la induccin de C/EBPa en la cascada de 22 eventos que conducen a la diferenciacin de los adipocitos . Al igual que lo observado con C/EBPa, la expresin 21 retroviral de PPARg es suficiente para inducir la conversin de varias lneas celulares de fibroblastos en adipocitos . En este sentido, se ha observado que la coexpresin de PPARg y C/EBPa en fibroblastos tiene un efecto sinrgico sobre la induccin del proceso de conversin en adipocitos. Las tiazolidinedionas, frmacos con accin antidiabtica, actan como ligandos directos de PPARg, y se ha observado 23 que son, por tanto, potentes y efectivos estimulantes de la adipognesis . Los factores de transcripcin C/EBPb y
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C/EBPd parecen jugar tambin un importante papel en la induccin de PPARg. De hecho, su expresin ectpica 24 provoca un incremento en los niveles de PPARg equivalente al de las clulas adiposas normales . Otro factor que tambin parece estar implicado en el proceso de diferenciacin es ADD1/SREBP1 (Adipocyte Determination Differentiation Dependent Factor 1/ Sterol Regulatory Element Binding Protein 1). La coexpresin de este factor de transcripcin incrementa la actividad transcripcional de PPARg incluso en ausencia de sus ligandos 25 activadores . Entre los genes que disminuyen su expresin a lo largo de la diferenciacin es de destacar Pref-1 (Preadipocyte Factor-1). Pref-1 presenta altos niveles de expresin en preadipocitos y su expresin disminuye durante la 26 diferenciacin, siendo completamente indetectable en adipocitos maduros . 4. Eventos tardos y diferenciacin terminal Durante la fase final de la diferenciacin, los adipocitos en cultivo incrementan marcadamente la lipognesis de novo, observndose, por tanto, un incremento en la expresin y actividad de enzimas implicados en esta ruta tales como la sintasa de cidos grasos, enzima mlica, glicerol 3-fosfato deshidrogenasa Durante esta etapa aumenta tambin considerablemente la sensibilidad a la insulina, debido a un gran aumento en el nmero de receptores de insulina y transportadores de glucosa dependientes de insulina (GLUT4). La diferenciacin de los adipocitos conlleva una prdida de receptores adrenrgicos b1, mientras que se produce un 7 incremento de los b2 y b3, resultando un incremento total en el nmero de receptores adrenrgicos . Adems, se expresan y sintetizan tambin otros genes y productos especficos de los adipocitos como aP2, una protena fijadora de cidos grasos especfica de adipocitos y perilipina, una protena asociada a las gotas de lpidos. Adems, los adipocitos en esta etapa comienzan a secretar algunas sustancias endocrinas y paracrinas tales como 7 leptina, adipsina, PAI-1 y la angiotensina . FACTORES QUE MODULAN LA DIFERENCIACIN DE LOS ADIPOCITOS Segn lo expuesto hasta ahora puede deducirse que la diferenciacin de los adipocitos es un proceso altamente complejo, que se encuentra sometido a regulacin por diferentes hormonas y factores de crecimiento. La identificacin de estos factores que regulan tanto positiva como negativamente el proceso de diferenciacin adipocitario, y el conocimiento de las rutas implicadas, provee importante informacin para una mejor comprensin de los mecanismos moleculares implicados en el proceso diferenciador (Tabla 2).

EL TEJIDO ADIPOSO BLANCO COMO RGANO DE ALMACENAMIENTO DE ENERGA Lipognesis El tejido adiposo blanco es el mayor reservorio energtico del organismo. La energa es almacenada en las clulas grasas en forma de triglicridos. La principal fuente de triglicridos para los adipocitos procede de los quilomicrones y las VLDL circulantes. Los triglicridos de estas lipoprotenas son hidrolizados hasta cidos grasos libres y monoglicerol por la lipoprotena lipasa (LPL) que se encuentra en la pared de los capilares del tejido adiposo. Estos cidos grasos libres son captados por los adipocitos a travs de procesos de transporte activo mediado por protenas transportadoras especficas de cidos grasos. Una vez en el interior de la clula, los cidos grasos son reesterificados 27 para formar triglicridos . Los cidos grasos plasmticos que circulan unidos a albmina tambin pueden ser captados por los adipocitos y reesterificarse a triglicridos. El trmino lipognesis de novo designa especficamente la formacin de cidos grasos a partir de algn precursor

derivado del adipocito, por ejemplo glucosa. En humanos, el almacenamiento de los cidos grasos en el tejido 27 adiposo depende prcticamente de la liberacin de los mismos desde las lipoprotenas por accin de la LPL . Sin embargo, se ha observado que pacientes con deficiencia de LPL son capaces de acumular triglicridos en el tejido 28 adiposo , lo que hace pensar en la implicacin de otros mecanismos tales como la lipognesis de novo u otras rutas 29 alternativas como el sistema adipsina/ASP . Liplisis Durante la liplisis, los triglicridos almacenados en el tejido adiposo son hidrolizados hasta cidos grasos y glicerol. El paso limitante de la liplisis est controlado por la lipasa sensible a hormonas (HSL). Esta enzima cataliza la hidrlisis de triglicridos hasta monoglicridos. Finalmente, stos son degradados por la monoacilglicerol lipasa. La HSL est sujeta a una intensa regulacin. As, la HSL se activa por fosforilacin controlada por la protena quinasa A, la cual est asimismo activada por la va del AMPcclico (AMPc). La liplisis se ver estimulada por todas aquellas hormonas que al unirse a su receptor provoquen la activacin de protenas G estimulantes y, por tanto la estimulacin de la adenilatociclasa y la formacin de AMPc, como ocurre por la unin de catecolaminas a los receptores b-adrenrgicos. Por el contrario, la liplisis va a ser inhibida por aquellas hormonas cuyo receptor se encuentra asociado a la adenilato ciclasa a travs de protenas G inhibitorias. Esto provoca una menor produccin de AMPc y una menor activacin de la protena quinasa A y por tanto de la HSL. Es lo que ocurre tras la activacin por catecolaminas de receptores a2-adrenrgicos y receptores de adenosina. Las catecolaminas tienen, por tanto, un efecto dual sobre la liplisis y, por ello, su efecto lipoltico neto depende del balance entre receptores a y b adrenrgicos. Otras hormonas inhibidoras de la liplisis como es el caso de la insulina, actan a travs de receptores que estn asociados a la fosfatidilinositol quinasa 3 (PIK-3), cuya activacin provoca asimismo la de la fosfodiesterasa III (PDE III) que cataliza la inactivacin de AMPc a 5AMP. Adems, parece existir un ritmo basal de 27 liplisis que es independiente de hormonas . Metabolismo del tejido adiposo y distribucin de los depsitos grasos La mayor o menor acumulacin de grasa en unas zonas que en otras del organismo viene determinada por las variaciones regionales en el balance entre los procesos de movilizacin o almacenamiento lipdico. En este sentido, mientras que las mujeres suelen presentar una acumulacin preferentemente perifrica de la grasa, los hombres suelen presentar una distribucin central o abdominal. Este proceso parece ser debido a que en las mujeres estn ms acentuados que en el hombre los procesos que favorecen la movilizacin lipdica en los depsitos de grasa 27 viscerales y los que facilitan el almacenamiento de lpidos en los tejidos perifricos subcutneos grasos . Tambin en situaciones de obesidad se observan sujetos con obesidad perifrica y sujetos con obesidad abdominal. Es esta 30 ltima la que est relacionada con el desarrollo de complicaciones metablicas y cardiovasculares , lo que podra estar causado porque las diferencias regionales en la liplisis entre la grasa visceral y subcutnea son ms marcadas en personas con obesidad abdominal, presentando una menor respuesta lipoltica a catecolaminas en la grasa subcutnea abdominal y una estimulacin de la actividad lipoltica en la grasa visceral. El incremento en cidos grasos libres derivado del aumento en el tamao y la actividad lipoltica de la grasa visceral parece ser el responsable de las alteraciones metablicas hepticas, que conducen finalmente a hipertrigliceridemia, hiperinsulinemia, 31 resistencia a la insulina , etc. EL TEJIDO ADIPOSO BLANCO COMO RGANO SECRETOR Estudios de los ltimos aos han puesto de manifiesto la gran importancia del tejido adiposo blanco como productor 32 de ciertas sustancias con accin endocrina, paracrina y autocrina . En este grupo de sustancias secretadas por el tejido adiposo se encuentran molculas implicadas en la regulacin del peso corporal (leptina, Acrp30/adipoQ), sustancias relacionadas con el sistema inmune (TNFa, IL-1, IL-6), la funcin vascular (angiotensina e inhibidor del activador del plasmingeno tipo 1), el desarrollo de la resistencia a la insulina (resistina) y la funcin reproductora (estrgenos), entre otras. Leptina Es una hormona segregada principalmente por los adipocitos que juega un importante papel en la regulacin del 33,34 peso corporal a travs de sus efectos centrales sobre el apetito y perifricos sobre el gasto energtico . Los niveles de leptina circulantes estn directamente relacionados con la adiposidad, pero sta no es el nico factor determinante de los niveles de leptina. Por ejemplo, la concentracin de leptina circulante disminuye en condiciones de ayuno o restriccin calrica y aumenta en respuesta a la ingesta. En este sentido, se ha postulado que el 35-37 metabolismo de la glucosa es el principal determinante de la secrecin de leptina tanto in vitro como in vivo . Citoquinas (TNFa, IL-1, IL-6) Estas molculas multifuncionales son producidas por muchos tipos celulares incluidos los adipocitos. Respecto a la funcin que llevan a cabo estas citoquinas secretadas por el tejido adiposo, se ha sugerido una accin paracrina o autocrina en el propio tejido. Los niveles del TNFa en tejido adiposo estn correlacionados positivamente con el tamao de los depsitos adiposos. El TNFa es un estimulante de la liplisis, mientras que inhibe la expresin de LPL y GLUT4, dos elementos claves para la acumulacin de lpidos, por lo que podra considerarse como un mecanismo que trata de reducir el tamao excesivo de los depsitos grasos. Sin embargo, estos altos niveles de TNFa en tejido

adiposo podran estar implicados en el desarrollo de algunas alteraciones metablicas tales como la resistencia a la insulina. En este sentido, se ha demostrado que el TNFa inhibe la captacin de glucosa dependiente de insulina ya que interfiere con la ruta de sealizacin de la misma. El papel que en el mbito fisiolgico general pudieran tener 38 estas citoquinas secretadas por el tejido adiposo no est claro . Adipsina/ASP La ASP (Acylation Stimulating Protein) es una protena srica relativamente pequea, idntica a C3adesArg, el producto inicial de la activacin de la va alternativa del complemento. La molcula de ASP se genera a travs de la interaccin de un complejo de protenas entre las cuales se incluye la adipsina, de ah que al sistema se le denomine adipsina/ASP. El papel de la ASP parece ser regular el ritmo al cual los cidos grasos procedentes de la accin de la LPL son captados por los adipocitos y posteriormente convertidos a triglicridos por los mismos. La ASP tambin parece afectar el ritmo al que los cidos grasos son liberados desde los adipocitos. Se ha sugerido, por tanto, que la 39 insulina y la ASP interaccionan en los procesos de regulacin de almacenamiento y movilizacin energtica . Acrp30/AdipoQ/Adiponectina La Acrp30 (Adipocyte Complement Related Protein), tambin conocida como AdipoQ, adiponectina, apM1, es una protena expresada exclusivamente en adipocitos diferenciados. Su funcin no est clara todava, pero se ha observado que sus niveles de ARNm estn disminuidos en animales y humanos obesos. Un estudio reciente ha mostrado que un producto resultante de la ruptura proteoltica de Acrp30, en concreto el correspondiente al dominio globular C-terminal incrementa la oxidacin de cidos grasos en el msculo y causa prdida de peso en 40 ratones que consuman una dieta alta en grasa sin afectar al apetito . Resistina Recientemente, se ha identificado una nueva molcula, la resistina41, secretada por adipocitos maduros y que se ha postulado podra ser el enlace entre la obesidad y el desarrollo de resistencia a la insulina. De hecho, se ha observado que los niveles circulantes de resistina estn aumentados tanto en modelos genticos como dietticos de obesidad, y que el tratamiento con las tiazolidinedionas, frmacos antidiabticos agonistas de PPARg, disminuye los niveles circulantes de resistina. Adems, la administracin de un anticuerpo antiresistina a ratones con obesidad inducida por la dieta mejora los niveles sanguneos de glucosa e insulina. Sin embargo, un estudio posterior ha observado que la expresin de resistina en tejido adiposo est severamente disminuida en la obesidad y que es 42 estimulada por los agonistas PPARg . Se requieren, por tanto, nuevos estudios para determinar el papel de esta molcula tanto en la obesidad como en la resistencia a la insulina. Angiotensingeno/PAI-1 7 El tejido adiposo posee algunos de los principales componentes del sistema renina-angiotensina . El angiotensingeno puede jugar un papel importante en la regulacin del aporte sanguneo al tejido adiposo y el flujo de cidos grasos desde el mismo. Adems, se ha observado que la expresin gnica de angiotensingeno est 43 aumentada en obesidad en humanos . La angiotensina II posee un efecto estimulante sobre la diferenciacin del 44 tejido adiposo y parece estar implicada en la regulacin de la adiposidad debido a sus acciones lipognicas . En cuanto a la secrecin de PAI-1 por el tejido adiposo, se ha observado una mayor produccin del mismo en la grasa visceral que en la grasa subcutnea, lo cual podra relacionarse con el incremento en los niveles de PAI-1 45 observados en la obesidad central y con el desarrollo de las alteraciones vasculares asociadas a la misma .