XXI Jornadas de Actualizaciones Terapeticas Dermatolgicas y Estticas (ATD) 2012

Penfigoide de las membranas mucosas

Dr. Antonio Guzmn

 74 aos Ulceras de mucosa

oral y ocular Ampollas tensas piel Sensacin de ardor Dermatologa IPS

Datos laboratoriales
Hemograma: anemia, leucopenia Perfil heptico: normal Perfil lipdico: normal Perfil renal: normal Laringoscopia: fibrosis de cuerdas vocales Colonoscopa: no fue posible por estenosis anal

Penfigoide de membranas mucosas

IgG y C3

Diagnsticos
A- Penfigo vulgar B- Penfigo paraneoplsico C- Penfigoide de las membranas mucosas D- Penfigoide de las membranas mucosas paraneoplsico E- Enfermedad Ig A lineal del adulto F- Sindrome de Bechet G- sindrome de Reiter

Ig G++ y C3++

Desrdenes ampollares subepiteliales inmunomediados (immune- mediated subepthitelial blistering diseases) IMSEBD
penfigode ampollar Penfigoide de las membranas mucosas dermatosis IgA lineal dermatosis ampollar crnica de la infancia dermatitis herpetiforme epidermlisis ampollar adquirida

Historia
1794. Wichmann: pnfigo bucal y ocular 1857. Cooper: xerosis conjuntival 1879. Van Graefe: estrechamiento esencial conjuntival 1888. Morris y Roberts: pnfigo de mucosas con tendencia sinequiante y de fracaso teraputico 1896. Thost : pnfigo crnico de las membranas mucosas

Historia
1911. Thost: caractersticas ms importantes 1949. Civatte: diferencias histolgicas entre pnfigo y penfigoide 1951. Walter Lever: penfigoide benigno de las mucosas. 1957 Brunsting y Perry: 7 ancianos con ampollas subepidrmicas recurrentes y cicatrizales sobre placas de distribucin herpetiforme, en cabeza y cuello, sin compromiso mucoso, mayora varones: penfigoide cicatrizal (mucoso)

Historia
1993. Joly: penfigoide cicatrizal o mucoso: probable forma localizada de epidermlisis ampollar adquirida. 1957. Jablonska: penfigoide de las mucosas 1958. Lotart y Jacob: localizacin cutnea no rara, benignidad relativa (ceguera y sinequias) dermatitis ampollar mucosinequiante atrofiante

Historia
1999. Chicago- Illinois- USA, Chang, Anhalt Primer Consenso Internacional de Penfigoide de las Membranas Mucosas define la topografa dominante compromiso sobre cualquier membrana mucosa clnica, mtodo diagnstico, criterios teraputicos. Suprimido trmino penfigoide cicatrizal porque hay pacientes que no desarrollan cicatrices, como en algunos casos de afeccin bucal sin secuelas

Historia
Inapropiado el calificativo de benigno: ceguera, estenosis larngea y esofgica, Pnfigoide cicatrizal de Brunsting- Perry: es excluido; no presenta lesiones orales. Sus secuelas y cicatrices, solo afectan piel cabelluda y cuello. Gingivitis descamativa: descrita en 1894. 1932. Prinz: acua el trmino Hoy se considera un sindrome

Penfigoide de las mucosas

grupo heterogneo de enfermedades ampollares subepiteliales, inflamatorias, autoinmunes, resolutivas, cicatrzales y crnicas afectan una mucosa (localizado) varias mucosas (generalizado) mucosas bucal, ocular, nasal, farngea, larngea, esofgica y anogenital en algunos casos, sin participacin de piel con compromiso cutneo en un 30% de ellos

Penfigoide de las mucosas

depsitos lineales de autoanticuerpos IgG, IgA, o de ambos e IgM y C3 en membrana basal: en la unin epitelio- subepitelio penfigoide cicatrizal, penfigoide benigno de las mucosas, penfigoide oral, gingivitis descamativa, penfigoide cicatrizal ocular o dermatitis ampollar mucosinequiante y atrofiante de Lotart y Jacob

Penfigoide de las mucosas

Enfermedad vesicoampollar rara, crnica, con predileccin por membranas mucosas: oral y ocular. Tendencia a dejar cicatrices. 5-6 dcada BP180 (C-terminal) Epiligrina: 10% Laminina 5
Ac contra 3: en todos los pacientes Ac contra 3: pocos Ac contra 3: muy pocos

ZONA DE LA UNIN DERMO-EPIDRMICA

Queratinocito basal Queratinocito basal
Desmosoma Hemidesmosoma Hemidesmosoma

Lmina lcida Lmina densa colgeno tipo IV Fibrillas de anclaje colgeno tipo VII)

Placa de anclaje

intermedios

Filamentos

Plectina

Filamentos intermedios

Placa interna Placa externa

BP230 IFAP300 200

Lmina Filamentos densa de anclaje

4
200 kD Laminina 5

6
BP180

M168 50 kD

Unceina
200 kD

Colgeno VII

Colgeno IV

Antgenos blanco identificados en PM

Conocidos:
Antgeno del penfigoide ampollar 1 (BP230) Antgeno del penfigoide ampollar 2 (BP180, Colgeno tipo XVII) Laminina 5 (cadenas 33 y 2) Laminina 6 (cadena 3) Colgeno tipo VII Integrina 4

Desconocidos:
Protena epitelial de 45 Kd Protena epitelial de 168 Kd Protena epitelial de 120 Kd Uncena

Antgenos blanco y sus interacciones moleculares ( 1 )

BP 180: integrina 64 BP230 plectina laminina 5
laminina 6 integrina 64 BP180 colgeno VII

Laminina 5:

Laminina 6:

laminina 5

Antgenos blanco y sus interacciones moleculares (2)

Integrina 6: integrina 4 BP180 (NC 16A) laminina 5 integrina 6 BP180 plectina laminina 5 laminina 5 colgeno tipo IV

Integrina 4:

Colgeno VII:

Subgrupos por inmunohistoqumica

1- Antiepiligrina (laminina 5) Los Ac IgG se unen al lado drmico durante el split. 2- Ocular puro IgG contra subunidad 4 de integrina 64 IgA contra Ag 45 Kd 3- Mucosas y cutneo IgG circulante contra Ag del PA 4- Oral puro Depsito lineal en la MB de complemento e Ig por IFD, pero con IFI negativa Buen pronstico, tratamiento tpico o con DAPS 5- Slo mucosas

Caractersticas
Mujeres. 50 a 70 aos Boca: 80 a 100 %. Enca: 60 % Ojos: 50 a 60% Piel (cabeza y cuello): 25 a 30 % Genitales: 20 % Nariz y nasofaringe: 20 % Ano y esfago: 5 % HLA-DQB1*0301, HLA-DR4 y DQw7

Forma de presentacin
lesion primaria: ampolla

cicatriz

ruptura

curacin

erosin
o ulcera

Lesiones mucosas
mucosa oral conjuntiva piel genitales externos mucosa nasal laringe ano esfago (85%) (64%) (24%) (17%) (15%) (8%) (4%) (4%).

Figure 16. Benign mucous membrane pemphigoid.

Luedtke P et al. Radiographics 2003;23:897-909

Lesiones bucales
enca (64%) mucosa yugal (58%) paladar (26%) apfisis alveolar (16%) lengua (15%) labio inferior (7%)

Lesiones bucales
eritema y edema gingival leves hasta formacin de ampollas, erosiones y lceras mas frecuente: gingivitis descamativa o erosiva. Movilidad dental: MAL PRONOSTICO reparacin muy lenta, tendencia a formacin de cicatrices, fibrosis y sinequias.

Gingtivitis descamativa
Prinz. 1932
PMM lupus eritematoso discoide o sistmico de mucosas liquen plano gingival ampollar o erosivo pseudo penfigoide ocular eritema polimorfo, gingivitis a clulas plasmticas estomatitis crnica ulcerativa enfermedad de Crohn epidermlisis ampollar adquirida pnfigo vulgar pnfigo paraneoplsico penfigoide ampollar dermatosis bulosa Ig A lineal dermatitis herpetiforme psoriasis

Lesiones oculares
conjuntivitis crnica: quemazn,irritacin, lagrimeo y formacin de mucosidad. alternancia en exacerbacin y remisin progresin a fibrosis conjuntival subepitelial simblfaron (adherencias), reduccin del frnix inferior prpado se adhiere a globo ocular y lo fija. obliteracin de saco conjuntival: anquiloblfaron triquiasis (orientacin anormal de las pestaas)

Lesiones oculares
entropin. inflamacin y fibrosis llevan a destruccin de conductos y glndulas lagrimales, con xerosis, y lceras corneanas por traumas pequeos. globo ocular expuesto por imposibilidad de movilizar los prpados. opacidades corneanas por cornificacin del epitelio superficial formacin de tejido de granulacin (pannus corneano) con ceguera en 25% de casos

Subgrupos clnicos
1. Penfigoide mucoso con Ac. anti-laminina-5 (anti-epiligrina): ampollas y cicatrices en mucosas oral y ocular, a veces es paraneoplsico. 2. Penfigoide mucoso con afectacin ocular exclusivamente: auto Ac. contra subunidad 4 de integrina 64 3. Penfigoide mucoso con lesiones cutneas y mucosas: Acs contra fraccin distal del dominio extracelular del BPAg2. 4. Penfigoide mucoso con lesiones orales exclusivamente. 5. Penfigoide mucoso con afectacin de varias mucosas, pero sin afectacin cutnea. 6. Penfigoide mucoso de Brunsting-Perry: lesiones cutneas en cara, piel cabelluda y parte alta del tronco, sin afectacin de mucosas. Con alopecia cicatricial.

PIEL SEPARADA CON ClNa 1 Molar

Clula basal

Lado epidrmico (BPAg1, BPAg2)

Lmina lcida
Lmina densa Fibrillas de anclaje

ClNa 1 Mol
Lado drmico (Laminina-5, colgeno IV y colgeno VII)

Tratamiento
Oftalmlogo

Estomatlogo

ORL

Gastroenterlogo

Proctlogo

Dermatlogo

Urlogo

Tratamiento del PMM

En base a los sitios de compromiso anatmico Pacientes de bajo riesgo: con solo afectacin de mucosa oral o con lesiones orales y en piel Pacientes de alto riesgo: participacin de mucosa ocular, genital, nasofarngea, esofgica, anal y/o larngea
Chan LS, Ahmed AR, Anhalt GJ, et al. Primer consenso internacional sobre penfigoide de las mucosas: criterios de definicin, diagnstico, factores patgenos, tratamiento mdico e indicadores de pronstico. Arch Dermatol 2002; 138 :370-9

Tratamiento de PMM de bajo riesgo

Enfermedad oral limitada sin progresin rpida: Terapia tpica como coadyuvante o monoterapia: esteroides tpicos ciclosporina tacrolimus
Eisen D, Ellis CN, Voorhees JJ. Topical cyclosporine for oral bullous disorders. J Am Acad Dermatol. 1990; 23 :9367. Hall VC, Liesegang TJ, Kostick DA, et al. Ocular mucous membrane pemphigoid and ocular pemphigus vulgaris treated topically with tacrolimus ointment. Arch Dermatol. 2003; 139 :10834. Suresh L, Martinez Calixto LE, Radfar L. Successful treatment of mucous membrane pemphigoid with tacrolimus. Spec Care Dentist. 2006; 26 :6670.

Antes

Despus

Tratamiento de PMM de bajo riesgo

Enfermedad leve sin progresin rpida , con mnima o nula respuesta a terapia tpica: Dapsona: iniciar con 25 a 50 mg /da y aumentar mensualmente 25 a 50 mg hasta lograr remisin clnica a la dosis mxima tolerada: 200 mg/da
Ciarrocca KN, Greenberg MS. A retrospective study of the management of oral mucous membrane pemphigoid with dapsone. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 1999; 88 :15963 Miserocchi E, Baltatzis S, Roque MR, et al. The effect of treatment and its related side effects in patients with severe ocular cicatricial pemphigoid. Ophthalmology. 2002; 109 :11118.

Antes

Despus

Antes

Despus

Tratamiento de PMM de alto riesgo

Nula respuesta a DDS, enfermedad severa o con rpida Progresin a otras mucosas: Prednisona: 1 a 1.5 mg/kg/da, varios meses. Suplementos de calcio, vitamina D junto con bifosfonatos A la remisin clnica, reducir gradualmente dosis. Mantenimiento: dos aos aproximadamente.

Tratamiento de PMM de alto riesgo

Falta de marcada mejora en 3 meses de corticoides o afeccin a sitio de alto riesgo, (superficie ocular): Azatioprina, metotrexato o ciclofosfamida v.o. Revisar dficit glucosa-6-fosfato, Evaluar riesgo de hemlisis por anemia hemoltica, metahemoglobinemia u otros efectos secundarios idiosincrticos como agranulocitosis, hepatitis o sndrome de hipersensibilidad a DDS

Tratamiento de PMM de alto riesgo

Enfermedad severa, o con rpida progresin: Ciclofosfamida: iniciar junto con esteroides sistmicos, 1 a 2,5 mg/kg/da o 50 a 200 mg /da VO y 0,5 a 1 g /m 2 IV /3 das/pulsos mensuales Alquilante, suprime funcin de LB mas que de LT Efectos adversos: supresin de mdula sea, carcinognesis y teratognesis No candidatos a ciclofosfamida: azatioprina, metotrexato o micofenolato mofetil

Tratamiento de PMM de alto riesgo

Azatioprina: anlogo de purina activo que se incorpora al ADN y ARN con consiguiente inhibicin del metabolismo de purinas y divisin celular. Dosis: 1 a 4 mg / kg / da, dependiendo del nivel de tiopurina metiltransferasa Efectos adversos graves: leucopenia, pancitopenia, infecciones, tumores malignos y sndrome de hipersensibilidad. Seguimiento: hemograma completo y funcin heptica

Tratamiento de PMM de alto riesgo

Metotrexato: Solitario en terapia de MMP ocular Dosis: 5 a 25 mg /semanales/ 15 meses. Control de inflamacin ocular en 89% de pacientes con MMP y 100% con MMP a drogas Efectos adversos graves: hepatotoxicidad (fibrosis heptica y cirrosis), neumonitis aguda idiosincrsica, fibrosis pulmonar, pancitopenia, y tumores malignos. Control: hemograma completo, pruebas renales, de funcin heptica. Biopsia heptica despus de una dosis acumulativa de 1,5 a 3 gramos

 Micofenolato mofetilo: inhibe deshidrogenasa inosina monofosfato, con bloqueo de sntesis de novo de purinas. Traducido como inhibicin de respuesta proliferativa de clulas B y T. Dosis: 1000 a 2000 mg /da solo o con dapsona. En PMM ocular: disminuir primero dosis de dapsona. Bien tolerado. Hay nuseas, anorexia y diarrea, en relacin con la dosis. Control: hemograma peridico por posibilidad de leucopenia frmaco inducida .

Tratamiento de PMM de alto riesgo

Tratamiento de PMM de alto riesgo

IG IV: bloquea receptores Fc, altera produccin y antagonismo de citoquinas, inhibe complemento y neutraliza autoanticuerpos circulantes Dosis: 2 a 3 g/kg/ 3 a 5 das/3 a 4 semanas Reaccin a la infusin: eritema, cefalea, escalofros, nuseas, taquicardia, hipotensin y sibilancias. Utiles antihistamnicos, paracetamol o esteroides por va intravenosa Otros efectos adversos: anafilaxis, coagulacin intravascular diseminada, trombosis e insuficiencia renal aguda. Hemograma completo, pruebas renales, funcin heptica, panel de hepatitis, VIH, IgA, FR y crioglobulinas.

Otras terapias de PMM de alto riesgo

Agentes antifactor de necrosis tumoral : Etanercept e Infliximab Daclizumab, antagonista del receptor de interleucina-2 : monoterapia del PMM ocular Rituximab: anti-CD20 y anti-CD25. Penfigoide buloso
Sacher C, et al. Treatment of recalcitrant cicatricial pemphigoid with the tumor necrosis factor antagonist etanercept. J Am Acad Dermatol. 2002; 46 :11315 Heffernan MP, Bentley DD. Successful treatment of mucous membrane pemphigoid with infliximab. Arch Dermatol. 2006; 142 :126870 Papaliodis GN, Chu D, Foster CS. Treatment of ocular inflammatory disorders with daclizumab. Ophthalmology. 2003; 110 :7869. Szabolcs P, et al. Combination treatment of bullous pemphigoid with anti-CD20 and anti-CD25 antibodies in a patient with chronic graft-versus-host disease. Bone Marrow Transplant. 2002; 30 :3279

Terapia tpica de enfermedad ocular

Complementaria a terapia sistmica Corticosteroides tpicos y subconjuntivales: paliar sntomas. No eficaces para detener progresin de la enfermedad Inhibidores de la calcineurina, ciclosporina A y tacrolimus: resultados variables Mitomicina C: alquilante que inhibe sntesis de ADN y proliferacin de fibroblastos: despus de lisis quirrgica de sinequias conjuntivales
Donnenfeld ED, Perry HD, Wallerstein A, et al. Subconjunctival mitomycin C for the treatment of ocular cicatricial pemphigoid. Ophthalmology. 1999; 106 :728.discussion 79.

Terapia tpica de enfermedad ocular

Blefaritis anterior y posterior, y triquiasis: compresas calientes dos veces al da Lavado de prpados con champ de beb diluido aplicacin nocturna de pomada con antibiticos como eritromicina o bacitracina Inflamacin conjuntival o corneal significativa: esteroides tpicos asociados con antibiticos Chalazin o Meibomitis: tetraciclina o doxiciclina oral
Elder MJ, Bernauer W. Cryotherapy for trichiasis in ocular cicatricial pemphigoid. Br J Ophthalmol. 1994; 78 :76971.

Terapia tpica de enfermedad ocular

Cicatrices oculares importantes de PMM en remisin: correccin quirrgica. Entropin con triquiasis secundaria: crioterapia, rotacin marginal del prpado, reposicionamiento de pestaas del borde del prpado Reconstruccin quirrgica de fondos de saco: injerto de mucosa o membrana amnitica con mitomicina tpica o subconjuntival
Tseng SC, Di Pascuale MA, Liu DT, et al. Intraoperative mitomycin C and amniotic membrane transplantation for fornix reconstruction in severe cicatricial ocular surface diseases. Ophthalmology. 2005; 112 :896903. Yesudian PD, Armstrong S, Cawood JI, et al. Mucous membrane pemphigoid: management of advanced ocular disease with intravenous cyclophosphamide and amniotic membrane transplantation. Br J Dermatol. 2005; 153 :6924.

Terapia tpica de enfermedad ocular

Queratitis microbiana: cultivo e instilacin de antibiticos de amplio espectro Perforacin de crnea : suturas, cianoacrilato , vendajes, lentes de contacto e injerto de crnea. Trasplante de crnea Injerto de clulas madre del limbo antes del trasplante de crnea para aumentar su xito Queratoprtesis u osteo-odonto queratoprtesis
Falcinelli G, Falsini B, Taloni M, et al. Modified osteo-odonto-keratoprosthesis for treatment of corneal blindness: long-term anatomical and functional outcomes in 181 cases. Arch Ophthalmol. 2005; 123 :131929

 Higiene bucal y dental adecuada; dieta blanda Anestsicos de uso tpico para el dolor oral. Lubricantes oculares: lgrimas artificiales, geles y pomadas. Colocacin de tapones lagrimales Oclusin del punto lagrimal mediante ciruga o cauterizacin para disminuir drenaje Esteroides tpicos Retinoides tpicos: contra metaplasia escamosa con queratinizacin conjuntival

Prevencin de cicatrices y complicaciones

Prevencin de cicatrices y complicaciones

Sistema aero digestivo superior: rinitis atrfica, erosiones costras, sinequias, estenosis y estenosis larngea potencialmente mortal Tratamiento: esteroides locales y sistmicos. Consulta: ORL, Gastroenterologa, Proctologa, Urologa Disfagia y estenosis esofgica: dilatacin
Isolauri J, Airo I. Benign mucous membrane pemphigoid involving the esophagus: a report of two cases treated with dilation. Gastrointest Endosc. 1989; 35 :56971 Syn WK, Ahmed MM. Esophageal involvement in cicatricial pemphigoid: a rare cause of dysphagia. Dis Esophagus. 2004; 17 :1802.

Pronstico
depende de mucosa afectada. formacin de cicatrices es muy baja en piel y mucosa oral, adems hay buena respuesta a los tratamientos. otras mucosas: mayor incidencia de secuelas cicatrizales permanentes. pacientes con autoanticuerpos simultneos tipo IgA e IgG desarrollan una forma ms severa y persistente de la enfermedad.