Clculo de RMN como uma ferramenta na elucidao estrutural em Qumica Orgnica

Gil V. J. da Silva
DQ-FFCLRP-USP

Sesquiterpenos fenlicos isolados por Bohlmann

12

OH
15 4 3 5 9

10 11 13 8

2 1

7 14

HO

jungianol

mutisiantol (Mutisia homoeantha)

(Jungia malvaefolia)

1. Bohlmann, F.; Zdero, C. Phytochemistry 1977, 16, 239. 2. Bohlmann, F.; Zdero, C.; Le Van, N. Phytochemistry 1979, 18, 99

Sntese do mutisiantol
Primeira tentativa de Ho

O a

HO

CO2Et b

CO2Et +

CO2Et c

CO2Et

OH g AcO AcO f AcO

CO2Et e

CO2Et

3
a) Zn, BrCH2CO2Et, 80%; b) TsOH, PhMe, 110o; c) H2, Pd-C, 87%; d) AcCl, , AlCl3, CH2Cl2, 86%; e) MCPBA; Ac2O, Py, 60%; f) MeLi, Ac2O, Py, 60%; g) TsOH, PhMe, 110o, 80%

Ho, T. L.; Lee, K. Y.; Chen, C. K. J. Org. Chem. 1997, 62, 3365.

Sntese do mutisiantol
Reviso da estrutura

CO2Et a

CO2Et b Cr(CO)3 Cr(CO)3

CO2Et c

CO2Et d

CO2Et

e CO2Et f AcO AcO

OH h HO AcO g

mutisiantol

a) Cr(CO)3, dioxano, 52%; b) Mg, MeOH, 71%; c) I2, THF, 80%; d) AcCl, , AlCl3, CH2Cl2, 82%; e) MCPBA; Ac2O, Py, 56%; f) MeLi, Ac2O, Py, DMAP, 67%; g) TsOH, PhH, 80 , 85%; h) LiAlH4, Et2O, 92%
o

Ho, T. L.; Lee, K. Y.; Chen, C. K. J. Org. Chem. 1997, 62, 3365.

Sntese do mutisiantol
Reviso da estrutura

a O H O O OH

b O O

c OH O

e + OH OH + OH O

epi-jungianol

jungianol
RT; c) AuCl3, CH3CN, RT;

a) BrMgC CH , THF, 0oC; b) DMP, CH2Cl2, 0oC

d) BrMgCH C(CH3)2 , THF, 0oC, depois silica-gel, CH2Cl2, RT; e) LAH, h, Et2O, RT

Hashmi, A. S. K.; Ding, L.; Bats, J. W.; Fischer, P.; Frey, W. Chem. Eur. J. 2003, 9, 4339

Estruturas revisadas

OH

HO

jungianol

mutisiantol

Clculo Terico de Deslocamento Qumico

Clculo de deslocamentos qumicos

Etapas:
1. Busca conformacional 2. Otimizao de geometria 3. Clculo de tensores de blindagem

Busca Conformacional (mecnica molecular)

Mtodos mais comuns:

Monte Carlo Dinmica Molecular

Tmpera simulada
Low Mode Algortmo gentico Etc

Programa utilizado: Macromodel 7.2

Otimizao de geometria (ab initio)

DFT: B3LYP/6-31G(d)
No vcuo

Em solvente: modelo de Tomasi (PCM)

Energia do ponto zero (ZPE)

Programa utilizado: Gaussian 98

Clculo de tensores de blindagem (ab initio)

Mtodos:
GIAO (gauge-included atomic orbitals) CSGT (continuous set of gauge transformations) IGAIM (individual gauges for atoms in molecules)

Nveis de teoria: HF/6-311+G(2d,p) B3LYP/cc-pVDZ

Clculo de deslocamentos qumicos de uma amostra

O deslocamento qumico de um confrmero a

diferena entre a blindagem magntica isotrpica do mesmo e a blindagem magntica isotrpica do TMS, calculado no mesmo nvel de teoria.
O resultado final calculado a mdia ponderada

(Boltzmann) do conjunto de confrmeros predominantes (p.ex. >95%).

Confrmeros de baixa energia da estrutura 1

12

OH
15 4 3 5 9

10 11 13 8

2 1

7 14

confrmero

energia rel. (kcal/mol) MM3a 0,0 0,11 0,82 1,06 1,39 2,40 3,19 4,11 0,76 0,0 3,45 3,45 4,80 5,47 7,64 9,31

energia rel. (kcal/mol) B3LYP/6-31G(d)b fase gasosa clorofrmio 1,08 0,0 4,31 4,43 4,56 5,78 8,51 10,69

populao (Boltzmann) (%) fase gasosa 21,92 77,54 0,25 0,25 0,03 0,01 clorofrmio 14,35 85,48 0,07 0,06 0,04 0,01 -

1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 1.8

a MCMM

b Otimizao

e otimizao de Newton-Raphson usando Macromodel 7.2. da geometria e clculo de frequncia (ZPE) usando Gaussian 98.

Confrmeros de baixa energia da estrutura 2

HO

confrmero

energia rel. (kcal/mol) MM3a 0,0 0,24 0,81 1,06 0,0 2,09 0,46 2,56

energia rel. (kcal/mol) B3LYP/6-31G(d)b fase gasosa clorofrmio 0,0 2,42 1,44 3,58

populao (Boltzmann) (%) fase gasosa 65,99 2,05 30,49 0,88 clorofrmio 89,74 1,6 8,22 0,24

2.1 2.2 2.3 2.4

2.5
2.6 2.7 2.8
a MCMM

1,25
2,06 3,52 4,35

3,08
3,54 6,10 6,61

3,77
4,93 6,92 8,16

0,4
0,18 -

0,17
0,02 -

b otimizao

e otimizao de Newton-Raphson usando Macromodel 7.2. da geometria e clculo de frequncia (ZPE) usando Gaussian 98.

Confrmeros de baixa energia da estrutura 4

OH

confrmero

energia rel. (kcal/mol) MM3a 0,0 0,98 1,34 2,39 2,56 3,08 3,75 4,30 1,46 0,0 3,11 4,01 2,69 6,83 2,69 6,99

energia rel. (kcal/mol) B3LYP/6-31G(d)b fase gasosa clorofrmio 1,33 0,0 3,19 3,39 2,80 6,85 3,19 6,99

populao (Boltzmann) (%) fase gasosa 7,92 89,39 0,52 0,11 1,03 1,03 clorofrmio 9,66 88,29 0,44 0,32 0,85 0,45 -

4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 4.6 4.7 4.8

a MCMM

b otimizao

e otimizao de Newton-Raphson usando Macromodel 7.2. da geometria e clculo de frequncia (ZPE) usando Gaussian 98.

Confrmeros de baixa energia da estrutura 5

HO

confrmero

energia rel. (kcal/mol) MM3a 0,0 0,38 0,80 1,17 1,70 2,48 3,38 0,60 0,0 1,10 0,45 3,01 3,47 4,34

energia rel. (kcal/mol) B3LYP/6-31G(d)b fase gasosa clorofrmio 1,45 0,0 1,95 0,50 3,38 4,69 4,80

populao (Boltzmann) (%) fase gasosa 18,24 49,71 8,06 23,45 0,33 0,16 0,04 clorofrmio 5,77 63,72 2,51 27,71 0,23 0,03 0,02

5.1 5.2 5.3 5.4 5.5 5.6 5.7

a MCMM

b otimizao

e otimizao de Newton-Raphson usando Macromodel 7.2. da geometria e clculo de frequncia (ZPE) usando Gaussian 98.

Deslocamentos qumicos de 1H do jungianol

Comparao entre os dados calculados (B3LYP/cc-pVDZ) e os valores experimentais

jungianol tomos 1-H 2-H expa 6,68 6,97 calcdb 6,96 7,68

1 ajustadoc 6,61 7,31 d 0,07 0,34 calcdb 6,90 7,38

4 ajustadoc 6,69 7,14 d 0,01 0,17

7-H
8a-H 8b-H 9-H 10-H 12-H 13-H 14-H 15-H

3,25
1,98 1,98 4,18 5,31 1,80 1,87 1,20 2,19

3,00
1,38 2,40 4,03 5,68 2,17 2,19 1,63 2,63

2,81
1,26 2,24 3,80 5,39 2,01 2,03 1,50 2,46

0,44
0,72 0,26 0,38 0,08 0,21 0,16 0,30 0,27 0,29e 0,39f

2,94
1,74 1,71 3,98 5,44 1,86 1,89 1,14 2,27

2,98
1,86 1,83 3,96 5,32 1,97 2,00 1,30 2,36

0,27
0,12 0,15 0,22 0,01 0,17 0,13 0,10 0,17 0,14e 0,18f

a b

Dados publicados por Bohlmann. Mdia poderada dos deslocamentos qumicos calculados para os confrmeros mais estveis. c Obtido da regresso linear de calcd versus exp. d = | ajustado | exp e Erro absoluto mdio: /n, onde n = 11 (nmero de deslocamentos qumicos comparados. f Desvio padro (regresso linear).

Deslocamentos qumicos de 1H do mutisiantol

Comparao entre os dados calculados (B3LYP/cc-pVDZ) e os valores experimentais
mutisiantol tomos 1-H 4-H 7-H 8a-H 8b-H 9-H 10-H 12-H 13-H 14-H 15-H expa 6.61 6.81 3.21 1.93 1.93 3.97 5.13 1.74 1.78 1.20 2.20 calcdb 6.63 7.25 2.75 1.02 2.04 3.65 5.15 1.75 1.78 1.20 2.24 2 ajustadoc 6.53 7.11 2.87 1.24 2.20 3.72 5.13 1.93 1.96 1.41 2.39 d 0.08 0.30 0.34 0.69 0.27 0.25 0.00 0.19 0.18 0.21 0.19 0.25e 0.35f calcdb 6.63 7.27 2.84 1.66 1.66 3.80 5.17 1.74 1.75 1.10 2.24 5 ajustadoc 6.49 7.09 2.92 1.82 1.82 3.83 5.11 1.89 1.90 1.29 2.36 d 0.12 0.28 0.29 0.11 0.11 0.14 0.02 0.15 0.12 0.09 0.16 0.15e 0.19f

a b

Dados publicados por Bohlmann. Mdia poderada dos deslocamentos qumicos calculados para os confrmeros mais estveis. c Obtido da regresso linear de calcd versus exp. d = | ajustado | exp e Erro absoluto mdio: /n, onde n = 11 (nmero de deslocamentos qumicos comparados. f Desvio padro (regresso linear).

Deslocamentos qumicos de 1H do jungianol

Comparao entre os dados calculados e os valores experimentais

8 7

R=0,98973
H calculado para a estrutura 4

7 6 5 4 3 2 1 0

R=0,99889

H calculado para a estrutura 1

6 5 4 3 2 1 0 0 1 2 3 4 5 6 7

H experimental

H experimental

jungianol

jungianol

Deslocamentos qumicos de 1H do mutisiantol

Comparao entre os dados calculados e os valores experimentais

8 7

R=0,991
H calculado para a estrutura 5

7 6 5 4 3 2 1 0

R=0,99837

H calculado para a estrutura 2

6 5 4 3 2 1 0 0 1 2 3 4 5 6 7

H experimental

H experimental

mutisiantol

mutisiantol

Corfrmeros estveis das estruturas 2 e 5

Detectando sutilezas

experimental (natural) cis 8a-H 1,98 1,26

calculado
trans 1,94

Jungianol

8b-H
8a-H 8b-H

1,98
1,93 1,93

2,26
1,10 2,08

1,81
1,89 1,81

Mutisiantol

Concluso

O estudo das preferncias conformacionais e o clculo de

deslocamentos qumicos por mtodos ab initio e DFT uma ferramenta til na elucidao estrutural de produtos naturais.
Inicialmente, uma boa correlao entre os valores calculados e

os dados experimentais um bom critrio para a atribuio correta da estrutura.

Finalmente, os clculos podem revelar diferenas sutis entre

os espectros de RMN de estereoismeros, confirmando a atribuio.

Agradecimentos

lvaro Cunha Neto (Doutorando) FAPESP CNPq CAPES