ADENOAMELE HIPOFIZARE

Dr. Mdlina Muat Inst. de Endocrinologie C.I.Parhon, Bucuresti

TUMORILE HIPOFIZARE
Incidenta: 10% din tumorile intracraniene la adult; 1% la copil Majoritatea benigne, rar maligne (doar in prezenta metastazelor) Etiopatogenie Ipoteza mutatiei somatice: majoritatea adenoamelor hipofizare

sporadice sunt monoclonale

Ipoteza hipotalamica: dereglari ale stimularii hipotalamice pot induce hiperplazie pituitara urmata de transformare adenomatoasa

Ipoteza Hipotalamica
PRO:
Adenoame reactive in insuficientele glandulare primare (ex. hipotiroidism)
Soarecii transgenici pt. GHRH dezv. Adenoame multiple pe pe fond de hiperplazie somatotropa soarecii knockout pt. D2 dezvolta hiperplazie lactotropa si adenoame discrete multiple

Ipoteza Hipofizara
PRO:
Omogenitate histologica lipsa hiperplaziei in jur

adenoame mixte (GH/PRL) derivate din

celule pluripoentiale progenitoare monoclonalitatea chiurgia hipofizara este urmata de vindecare in cazul microadenoamelor

CONTRA
absenta tumorilor multiple tesut hipofizar normal in jurul tesutului tumoral rata mica de recurenta dupa chirurgia hipofizara

CONTRA
Hiperplazia apare in MEN1/complex

Carney
unele tumori pot fi multi/oligoclonale de la inceput Ocazional policlonale

TUMORILE HIPOFIZARE ETIOLOGIE

proteine reglatoare ale ciclului celular: PTTG, Rb, p16, p18, p27 proteine apoptotice: PTAG si p53 factori de crestere si receptorii acestora: FGF-2 & ptd-FGFR4, Transductori de semnal: proteine G ( proteina Gs alfa mutanta in 40 % din

EGF-R & ERBB2, NGF& p75NGFR activina, inhibina, follistatina, IL6, LIF

somatotropinoame), CREB, RAS, prtein kinaze

dereglari ale feedback-ului de reglare a secretiei hormonale: CRH-R,

In MENI mutatii ale genei MENI (supresor tumorala)

ACTH-R, 11betaHSD2, GHRHR, GHS-R, IGF1-R,ER, PRL-R, D2-R

In complexul Carney: mutatii ale PRKAR1A

adenoame hipofizare familiale izolate: AIP s.a.11q13 Sdr. McCune Albright inactivarea act. GTP azice a Gs alfa cu cresterea AMPc

Clasificarea adenoamelor hipofizare

Clinica: ad. functionale (clinic secretante) si nefunctionale Marime: microadenoame <1cm, macroadenoame>1cm Afinitatea tinctoriala: acidofile, bazofile, cromofobe Imunohistochimie: secretante de GH (somatotropinoame) PRL (prolactinoame) ACTH (corticotropinoame) TSH (tirotropinoame) FSH , LH (gonadotropinoame) cu secretie mixta: ex. GH+PRL (somatomamotropinoame) negativ (adenoame nule) Evolutie: clasificarea Hardy (incapsulate, invazive) Extensie : supraselara, infraselara, paraselara

Clinica adenoamelor hipofizare

1. Elemente legate de excesul hormonal

2. Elemente legate de insuficienta hipofizara

3. Elemente ale sindromului mecanic tumoral

ADENOAME SECRETANTE DE GH

ACROMEGALIA ETIOPATOGENIE SI FIZIOPATOLOGIE

Etiologie:
adenoame hipofizare: somatotrop/somatomamotrop (99%) ganglocitom hipotalamic / hipofizar tumori cu secretie ectopica de GHRH: T.carcinoide (bronsice, GI/pancreatice); alte tumori insulare pancreatice, carcinomul cu celule mici, adenoame adrenale secretia ectopica de GH (rarissim)

Patogenie:
40% din somatotropinoame au mutatii activatoare ale prot Gsalfa Formele familiale: mutatii MENI, AIP, PRKAR1A

Fiziopatologie:
Exces secretor de GH induce cresterea IGF1urmata de promovarea cresterii (sinteza de ADN, ARN, ) Cu proliferarea oaselor, tesuturilor moi, viscerelor

COMPLICATII
1. HTA 2. DIABET ZAHARAT sau toleranta alterata la glucoza 3. APNEE DE SOMN 4. BOALA CARDIACA ISCHEMICA 5. INSUFICIENTA CARDIACA CONGESTIVA 6. Risc crescut de POLIPI COLONICI si CARCINOM DE COLON 7. Complicatiile sdr. mecanic tumoral

Dg. paraclinic in acromegalie

Testul de supresie la hiperglicemia provocata
In ACRO GH nu se supreseaza < 1mcg/l dupa administrarea de glucoza N.B.Fals pozitiv in IRC, IHC, malnutritie, dependentii de heroina, diabet zaharat, adolescenta, anorexia nervoasa

IGF1 crescut; in completarea TTOG

GH bazal este util doar daca e <0,4mcg/l, caz in care exclude ACRO

Test la TRH, doar daca primele 2 sunt echivoce

200mcg TRH i.v. determina la normal supresia GH. In ACRO apare o crestere paradoxala (cu minim 50%)

RMN hipofizar
Imunohistochimie tumorala

TRATAMENTUL ACROMEGALIEI
1. Chirugical: adenomectomie transsfenoidal

2. Medical:
Derivai de somatostatin: octreotide/lanreotide Blocani de receptori pentru GH: Pegvisomant Bromocriptina/Cabergolina

3. Radioterapie

extern de nalt voltaj

gammaknife

CRITERII DE CURABILITATE IN ACROMEGALIE

1. Boala controlata: GH dupa TTOG <1mcg/l Observatie sub tratamentul in curs IGF normal sau fara tratament Absenta activitatii clinice a bolii Evaluare periodica cu reconsiderarea alternativei terapeutice

2. Boala inadecvat controlata: GH dupa TTOG >1mcg/l IGF crescut Absenta activitatii clinice a bolii 3. Boala necontrolata: GH dupa TTOG >1mcg/l IGF crescut Prezenta activitatii clinice a bolii

Schimbarea terapiei sau adaugarea unei noi trepte urmata de evaluare periodica

CURABILITATE N ACROMEGALIE CONSENS?

Boal

clinic inactiv biochimice:

Criterii

Consens 2000 (Giustina et al. JCEM)

GH oarecare < 0.4 ng/ml + IGF 1 normal

nadir GH n TTOG < 1 ng/ml (RIA) + IGF1 normal AACE guidelines 2004 (Cook, DM et al, Endocr. Pract.) nadir GH n TTOG < 1 ng/ml (?) + IGF1 normal Consens 2005 (Melmed et al. JCEM) nadir GH n TTOG < 0.4 ng/ml (IRMA)+ IGF1 normal

MANAGEMENTUL ACROMEGALIEI N ROMNIA

ADENOM HIPOFIZAR SECRETANT DE GH Chirurgie transsfenoidal

Boala controlat Terapie medical

Agoniti dopaminergici SSA

Boala inadecvat controlat Radioterapie

Boala inadecvat controlat

Terapie medical

GHA

AACE Management of Acromegaly

GH- Producing Pituitary Adenoma Microadenoma Macroadenoma: Mass effect, visual loss headache Select Patients

Transsphenoidal Surgery
GH<1 IGF1 N GH>1 IGF1

Somatostatin analogs (SSA)

GH<1 IGF1 N GH<1 IGF1 N

Monitor

SSA
GH >1 IGF1

Monitor

GH antagonist (GHA)
GH >1 IGF1

GHA
GH >1 IGF1

Radiotherapy

Endocr. Pract., 2004

PROLACTINOMUL

Diagnostic diferential al hiperprolactinemiilor

1. Droguri ce stimuleaza secretia de PRL: neuroleptice
antidepresive, metoclopramid, domperidom, metildopa, rezerpina, verapamil, labetalol, estrogeni, fenitona, apomorfina, heroina, metadona, morfina, cimetidina

2. Insuficienta

renala cronica 3. Ciroza hepatica 4. Hipotiroidia (exces de TRH) 5.Tumori hipofizare Prolactinom/somatomamotropiom Adenom clinic nesecretant (compresie tija)
(PRL<100ng/ml in prezenta unui macroadenom)

6.Leziuni hipotalamice (tumori, chisturi) (deficit dopaminergic) 7. Boli infiltrative 8. Empty sella 9. Macroprolactinemia

Tratamentul prolactinoamelor
Obiective: - reducerea volumului tumoral - refacerea functiei gonadale - normalizarea hiperprolactinemiei De electie: agonisti dopaminergici Bromocriptina 7,5 mg 15 mg/zi Cabergolina 0,5 3 mg /saptamana Quinagolid 0.15-0.75 mg/zi Tratament chirurgical: In formele rezistente la agonisti dopaminergici Macroprolactinoame cu compresie optochiasmatica

PROLACTINOAMELE SI SARCINA
Menstre ovulatorii dupa 1-3 luni de tratament la 57-100% ! Ovulatia precede menstruatia! Rata de sarcina la pacientele tratate: 37-81% In sarcina riscul cresterii tumorale: 5% in microprolactinoame 15-25% in macroprolactinoame (e preferabila reducerea volumului tumoral inaintea obtinerii sarcinii) Atitudinea terapeutica in sarcina: oprirea administrarii de agonisti dopaminergici cu monitorizarea clinica (incusiv ex. CV), mai ales in macroprolactinoame si reintroducerea tratamentului in contextul semnelor de compresie optochiasmatica sau altor complicatii neurologice

BOALA CUSHING
(adenom hipofizar corticotrop)

Diagnostic paraclinic in boala Cushing

1. Probarea excesului de cortizol: cortizol liber urinar 2. Alterarea ritmului nictemeral: Cortizol 9a.m.vs. cortizol 12 p.m.>50nmol/l 3. Testul de supresie la Dexametazona Overnight 1mg; DXM 2x2 DXM 8x2 4. Dozare ACTH 5. Cateterizare de sinus pietros inferior cu dozare ACTH si cortizol dupa stimulare cu CRH (100mcgi.v.) gradient central:periferic>2 fara CRH gradient central:periferic>3 dupa CRH 6. RMN hipofizar

Diagnosticul diferential in boala Cushing Hipercorticism ACTH dependent (80%): Boala Cushing Sdr. Cushing paraneoplazic (secr ectopica de ACTH/CRH) Hipercorticism ACTH independent (20%): Sdr. Cushing adrenal (adenom/ carcinom CSR) Iatrogen Hiperplazia adrenocorticala nodulara

Tratamentul bolii Cushing

1. De electie: adenomectomia transsfenoidala

2. Radioterapia hipofizara
3. Suprarenalectomia bilaterala 4. Inhibitori de steroidogeneza: (metirapona, ketoconazol, etomidat, mitotane)

TIROTROPINOAME
Tumori rare 1% din adenoamele hipofizare; Secreta TSH sau TSH+GH sau TSH+PRL 90% din ele sunt macroadenoame Dg: - hipertiroidism cu TSH crescut sau inadecvat normal - alfa subunitati :TSH >1 - test la TRH: nu creste TSH dupa adm. TRH;
(diferentiaza de sdr. rezistenta la hormoni tiroidieni)

Tratament: chirurgical vindeca 1/3, amelioreaza 2/3; radioterapia adjuvanta chirurgiei agonisti de somatostatina (octreotide) N.B. Se va evita administrarea de antitiroidiene de sinteza!

GONADOTROPINOAME
Secretie de FSH/ LH/subunitati alfa Cel mai adesea clinic nefunctionale Manifestari clinice: Sdr. mecanic tumoral Insuficienta hipofizara Diagnostic. Detectarea secretiei de gonadotropi crescuti in plasma (mai ales FSH) e ocazionala Asocierea valorilor crescute de FSH cu scaderea ACTH/cortizol si sau TSH/tiroxina ridica suspiciunea de gonadotropinom in prezenta unui macroadenom. Dg cert e cel imunohistochimic Management chirurgical si radioterapie Urmarire a nivelului plasmatic de FSH/LH (daca era crescut initial)

ADENOAME HIPOFIZARE CLINIC NESECRETANTE

Clinic: - sdr. mecanic tumoral: cefalee, defecte CV, oftalmoplegie, etc. - hipopituitarism: cel mai adesea hipogonadism - asimptomatice, descoperite intamplator Dg: - RMN hipofizar - PRL pentru excluderea unui prolactinom (terapie esential diferita!!) - nivelul hipopituitarismului. - imunohistochimic: negativ (adenoame nule) ACTH (adenoame corticotrope silentioase) hormoni gonadotropi sau subunitati alfa

TRATAMENTUL ADENOAMELOR HIPOFIZARE CLINIC NESECRETANTE

1. Chirurgical
2. Radioterapie 3. Medical: substitutiv al insuficientei hipofizare

CRANIOFARINGIOMUL
Tumor disembrioplazic derivat din resturi ale pungii Rathke Localizare: supraselar/ intraselar sau mixt Cea mai frecvent tumor intracranian la copii. Histologic: epitelii papilare scuamoase, calcificri sau poriuni chistice hCG prezent in fluidul chistic Clinic: sdr. hipertensiune intracranian la copii modificri de cmp vizual diabet insipid hipopituitarism (de obicei nanism, pubertate intzrziat obezitate Imagistic: mas tumoral cu zone chistice i calcificri Tratament: chirurgical asociat cu radioterapie