II CURSO DE FARMACIA CLINICA Y FARMACOTERAPIA

FARMACOCINTICA
Presentado por:

Mg. Luis Alberto Rojas Ros

FARMACEUTICO CLINICO

Farmacocintica
La farmacocintica estudia el curso temporal de

las concentraciones y cantidades de los frmacos, y de sus metabolitos, en los lquidos biolgicos, tejidos y excretas, as como su relacin con la respuesta farmacolgica, y construye modelos adecuados para interpretar estos datos. La farmacocintica clnica se marca como objetivo alcanzar y mantener la concentracin plasmtica necesaria para conseguir el efecto teraputico sin llegar a producir efectos txicos.

Farmacocintica
Farmacocintica refiere a la dinmica de los movimientos de drogas a travs del sistema biolgico. Incluye: Absorcin Distribucin Metabolismo Eliminacin

Farmacocintica: ADME

Farmacocintica: absorcin despus de administracin oral, s.c. e i.m.

Disponibilidad de las drogas

The disposition of chemicals entering the body (from C.D. Klaassen, Casarett and Doulls Toxicology, 5th ed., New York: McGraw-Hill, 1996).

LUGAR DE ACCIN RECEPTORES

TEJIDO DE RESERVORIO

Unido

Libre

Libre

Unido

ABSORCIN

Droga Libre Droga Unida

CIRCULACIN SISTMICA

EXCRECIN

BIOTRANSFORMACIN

Relacin entre la dosis, la concentracin plasmtica y el efecto

Para que un frmaco produzca sus efectos teraputicos o txicos, debe alcanzar un intervalo preciso de concentraciones en la biofase, es decir, el medio en que interacta con sus receptores. Debajo de este intervalo, no se observar ningn efecto farmacolgico o ste ser subteraputico; por encima, el efecto puede ser excesivo o pueden aparecer otros efectos no deseados.

Perfil de concentracin en Plasma vs. tiempo de una sola dosis de una droga por va oral

Concentracin Plasma

a) Concentracin mnima eficaz (CME): aqulla por encima de la cual suele observarse el efecto teraputico. b) Concentracin mnima txica (CMT): aqulla por encima de la cual suelen observarse efectos txicos. El cociente entre la CMT y la CME definen el ndice teraputico del frmaco: cuanto mayor sea este ndice, ms fcil ser conseguir efectos teraputicos sin producir efectos txicos. c) Perodo de latencia (PL): tiempo que transcurre desde la administracin hasta el comienzo del efecto farmacolgico, es decir, hasta que la concentracin plasmtica alcanza la CME.

d) Intensidad del efecto: para muchos frmacos guarda relacin con la concentracin mxima que se alcance, pero la concentracin en los tejidos puede variar en funcin de la unin a las protenas del plasma, el flujo sanguneo regional o la afinidad del frmaco por un determinado tejido. Al haberse alcanzado el efecto mximo, el aumento de las concentraciones plasmticas no aumenta la intensidad del efecto sino su duracin. Si la concentracin plasmtica supera la CMT, se producirn efectos txicos cuya intensidad tambin depender de la concentracin mxima alcanzada.

e) Duracin de la accin: tambin llamado tiempo eficaz (TE), es el tiempo transcurrido entre el momento en que se alcanza la CME y el momento en que desciende por debajo de sta. Hay frmacos, como los que se acumulan en los tejidos y aquellos que tienen accin diferida o irreversible, en los que el efecto se prolongar ms all de sus niveles plasmticos.

Concepto de absorcin
El proceso de absorcin comprende los procesos de liberacin del frmaco de su forma farmacutica, su disolucin, la entrada de los frmacos en el organismo desde el lugar de administracin, los mecanismos de transporte y la eliminacin presistmica, as como las caractersticas de cada va de administracin, la velocidad y la cantidad con que el frmaco accede a la circulacin sistmica y los factores que pueden alterarla. El conocimiento de las caractersticas de absorcin de un frmaco es til para seleccionar la va de administracin y la forma farmacutica ptimas para cada caso, as como para conocer las repercusiones que pueden tener sobre la respuesta la existencia de factores que alteran la velocidad de absorcin o la cantidad absorbida.

Absorcin de las drogas:

Para que una droga cumpla su accin farmacolgica en el sitio de accin es necesario, que sufra los mecanismos de la absorcin. Esto implica obligadamente el pasaje de dicha droga a travs de membranas biolgicas semipermeables para finalmente alcanzar la sangre. Desde la sangre se distribuyen, circulan, se metabolizan y finalmente los metabolitos o molculas de la misma droga inalterada sufren el proceso de la excrecin. Slo una parte muy limitada de la teraputica corresponde a drogas que actan localmente (Teraputica local), sobre todo en dermatologa por aplicacin tpica para efectos locales en piel y mucosas o en gastroenterologa con frmacos que actan en la luz intestinal como los anticidos.

Mecanismos absorcin
Es sumamente importante conocer los mecanismos por los cuales las drogas atraviesan las membranas celulares ya que de dichos procesos depender, que la droga adquiera finalmente la concentracin ms conveniente en los sitios de accin. Los procesos de absorcin de las drogas comprenden los siguientes mecanismos: 1. Absorcin pasiva o transporte pasivo. 2. Filtracin o difusin acuosa o absorcin convectiva. 3. Transporte activo. 4. Difusin facilitada. 5. Pinocitosis. 6. Absorcin por asociacin de pares de iones.

Factores Que Modifican Absorcin

Solubilidad: es ms rpida la absorcin cuando est en solucin acuosa, menor en oleosa y menor an en forma slida. Cintica de Disolucin de la Forma Farmacutica del Medicamento. De la misma depende la Velocidad y la Magnitud de la Absorcin del principio activo. Concentracin del frmaco: a mayor concentracin, mayor absorcin. Circulacin en el sitio de absorcin: a mayor circulacin, mayor absorcin. Superficie de absorcin: a mayor superficie, mayor absorcin, ej. mucosa respiratoria o peritoneal de gran superficie, gran absorcin. Va de administracin: Tambin influye la absorcin.

Parmetros farmacocinticos
1. Volumen Aparente de Distribucin 2. Vida Media Plasmtica 3. Vida Media de Eliminacin. 4. Clearance Sistmico o Total. 5. Clearance Heptico. 6. Clearance Renal. 7. Concentracin Estable o Steady State. 8. Biodisponibilidad.

Distribucin La distribucin es el proceso por el cual las molculas de un frmaco absorbido son transportadas en la sangre disueltas en el plasma, fijadas a las protenas plasmticas o unidas a las clulas sanguneas. La unin de los frmacos a las protenas del plasma es muy variable, haciendo que el porcentaje de frmaco libre que pasa a los tejidos flucte desde el 100 % del atenolol al 0,1 % del flurbiprofeno. La fijacin a la albmina es la ms frecuente e importante. Aunque la carga de la albmina a pH de 7,4 es negativa, fija tanto frmacos cidos como bases mediante enlaces inicos y, ocasionalmente, enlaces covalentes.

Transporte y distribucin de las drogas en el organismo: Una vez que el frmaco sufri los procesos de la absorcin, ingresa a la sangre y en el plasma sanguneo se liga a protenas en parte y el resto circula en forma de molculas libres. La unin a las protenas es usualmente lbil y reversible, generalmente a travs de enlaces inicos, puentes o en fases de hidrgeno, fuerzas de Van der Walls y raramente enlaces covalentes. La fraccin ligada a las protenas guarda siempre un equilibrio con la fraccin libre.

Transporte y distribucin de las drogas en el organismo:

Debe considerarse que solo esta fraccin de molculas libres puede atravesar las membranas que separan los distintos compartimientos, por lo que de ella dependen los efectos teraputicos. Cuando molculas de la fraccin libre salen del plasma y se distribuyen en el organismo, una fraccin equivalente de molculas se desliga de las protenas y pasa a reemplazar a las molculas de la fraccin libre. De esa manera la proporcin fraccin ligada/fraccin libre se mantiene constante aunque la concentracin total vaya disminuyendo progresivamente en el plasma.

 Las drogas que son cidos dbiles en general se unen en el plasma a la albmina. En cambio las molculas de drogas que son de carcter bsico, se transportan habitualmen1e ligadas a la glucoprotena cida alfa-1. Estas drogas bases dbiles son algunas muy importantes como l propranolol, la lidocana, la quinidina, el prazosin, imipramina, metadona, verapamilo y otras. Algunas otras drogas se transportan en plasma unidas a globulinas, aunque esta unin no es muy frecuente.

 Usualmente el frmaco reacciona con la protena transportadora en varios puntos de su molcula a travs de los distintos tipos de enlace mencionados. El grado o proporcin de fijacin a las protenas depende de cada droga en particular y constituye una caracterstica de la misma. Generalmente el porcentaje de molculas que circulan como fraccin ligada a protenas es mucho mayor que el correspondiente a la fraccin libre.

Importancia de los niveles plasmticos de las drogas

La fraccin de drogas fijadas a las protenas plasmticas se encuentra prcticamente sin actividad o farmacolgicamente inerte. Los efectos farmacolgicos dependen, de los niveles de la fraccin de molculas libres que es la que puede pasar las membranas, llegar a los sitios de accin, biotransformarse y excretarse. Como esta fraccin guarda un equilibrio con la fraccin ligada, la de1erminacin de los niveles plasmticos totales puede tener utilidad teraputica. En general, se considera que el efecto biolgico est en relacin con la concentracin del frmaco en plasma.

FACTORES QUE AFECTAN LA DISTRIBUCION Caractersticas fisicoqumicas del frmaco Flujo sanguneo Fijacin a protenas Fijacin a grasa Distribucin a reas especiales Barrera hematoenceflica Barrera placentaria

 La distribucin tisular depende de caractersticas del frmaco, del rgimen de dosificacin y de la situacin fisiopatolgica del paciente. Las propiedades fisicoqumicas (peso molecular, coeficiente de distribucin, pKa) y las propiedades farmacocinticas (volumen de distribucin, grado de fijacin a protenas plasmticas, velocidad de eliminacin) condicionan el acceso a diferentes rganos y tejidos corporales y pueden llegar a comprometer el xito de un tratamiento en procesos de localizacin extravascular.

Distribucin Factores: Flujo sanguneo Permeabilidad de las biomembranas al frmaco Fijacin a protenas plasmticas y a elementos tisulares

BIODISPONIBILIDAD
Concepto ampliamente utilizado en la actualidad, expresa la fraccin de la dosis administrada que accede en forma inalterada a la circulacin sistmica y la velocidad a que dicho acceso se produce. La biodisponibilidad de un frmaco no depende slo de la absorcin sino tambin de aquellos procesos que disminuyen su exposicin sistmica, como el metabolismo pre-sistmico, al que se denomina, genricamente, efecto del primer paso.

Biodisponibilidad

La biodisponibilidad de un frmaco indica la velocidad y la cantidad de la forma inalterada de un frmaco que accede a la circulacin sistmica y, por lo tanto, est disponible para acceder a los tejidos y producir un efecto. La cantidad absorbida suele valorarse mediante el rea bajo la curva (AUC) de concentraciones plasmticas o la fraccin de absorcin biodisponible (f), y la velocidad de absorcin por la forma de esa curva expresada por la concentracin mxima (Cmx) y el tiempo en que se alcanza (tmx).

Vida media plasmtica

Vida media plasmtica: (o vida media de eliminacin). Tiempo necesario para eliminar el 50% del organismo del frmaco administrado. Tambin puede definirse como el tiempo que tarda la concentracin plasmtica en reducirse a la mitad.

Volumen aparente de distribucin (Vd), (V)

Parmetro farmacocintico que relaciona la dosis administrada con la concentracin plasmtica resultante. Se considera al organismo como un nico compartimiento homogneo en el que se distribuye el frmaco. Por lo tanto, el volumen de distribucin (Vd) no es un volumen real sino un volumen aparente que relaciona la cantidad total del frmaco que hay en el organismo en un determinado momento con la concentracin plasmtica:
Vd = Cantidad de frmaco Concentracin plasmtica

Volumen aparente de distribucin (Vd)

Dicho de otra forma, el volumen aparente de distribucin de un frmaco es el volumen en que tendra que haberse disuelto la dosis administrada de un frmaco para alcanzar la concentracin plasmtica observada, depender de la distribucin real del frmaco, de su unin a las protenas del plasma y de su unin a los tejidos

Clearance o depuracin
Clearance o depuracin: Es la depuracin o eliminacin de un frmaco por unidad de tiempo, generalmente constante dentro de las concentraciones teraputicas. Clearance sistmico o total: Es el ndice o depuracin de una droga por unidad de tiempo, por todas la vas.

El Cl no indica la cantidad de droga que se elimina sino el volumen de plasma del que es eliminado la droga por minuto. Cl renal + Cl heptico + otros Cl = Cl sistmico.

Clearance heptico
Clearance heptico: es la eliminacin por biotransformacin metablica y/o eliminacin biliar. Los frmacos que poseen gran clearance heptico como: Clorpromazina, imipramina, diltiazem, morfina, propranolol, siendo importante el flujo sanguneo heptico, toda modificacin del mismo modifica el clearance.

Excrecin renal
Los frmacos pueden excretarse del organismo en forma inalterada o en forma de metabolitos (> polares). A nivel glomerular: es la resultante de la ultrafiltracion, reabsorcin y secrecin. A nivel del tbulo renal: Secrecin Tubular: mecanismo Na+ dependientes Bases orgnicas (colina, comp. de amonio cuaternario, pralidoxima) cidos orgnicos (penicilinas, cefalosporinas, tiazidas, metilxantinas)

Clearance renal:
Clearance renal: cantidad de plasma depurado por unidad de tiempo, del frmaco. Interviene la filtracin glomerular, la secrecin activa y la reabsorcin

Influencia del pH en la eliminacin urinaria de los frmacos

El estado de ionizacin de los frmacos en el fluido tubular determina la intensidad de su eliminacin urinaria. Frmacos muy ionizados no pasan por reabsorcin pasiva (ej. cidos dbiles en un medio alcalino o bases dbiles en un medio cido). Utilidad: excrecin renal de frmacos en casos de intoxicacin.

FIN