MDULO: FRMACOS COMO MODIFICADORES DE SISTEMAS BIOLGICOS

Elaborado por: Mara del Roci Cruz Miranda Flor de Mara Garca Rodrguez Sandra Giovanna Olivares Olivares. Viviana Susana Reynoso Omaa Diana Villavicencio Gmez

Sealizacin qumica.
Comunicacin intercelular.
Las clulas responden a estmulos qumicos y fsicos tanto del

medio externo como de su interior.

Las clulas pueden interaccionar o comunicarse con otras

clulas, por medio de seales o mensajeros qumicos (neurotransmisores).

Los mecanismos de sealizacin qumica dependen de la distancias a la que transmite la seal:

a) sealizacin endocrina, clulas endocrinas especializadas segregan sus molculas seal, denominadas hormonas, las cuales viajan a travs del torrente circulatorio y actan sobre clulas diana que se hallan ampliamente distribuidas por todo el cuerpo.

b) sealizacin paracrina, las clulas segregan molculas seal que actan como mediadores qumicos locales, las cuales son tan rpidamente captadas, destruidas o inmovilizadas, que nicamente llegan a actuar sobre las clulas situadas en el entorno inmediato de la clula que los ha segregado. De esta manera, las seales paracrinas solamente afectan a las clulas diana ms cercanas.
c) sealizacin sinptica, exclusiva del sistema nervioso, las clulas segregan qumicos de muy corto alcance denominados neurotransmisores, que slo actan sobre la clula diana inmediata.

 COMPUESTOS ENDGENOS

Neurotransmisores
Metabolitos del acido araquidnico xido ntrico COMPUESTOS EXGENOS

Frmacos

Farmacologa del SNC

NEUROTRANSMISORES
Son molculas liberadas por terminaciones nerviosas,

que son captadas por receptores especficos localizados en la membrana de la clula postsinptica.

Pertenecen a alguna de las siguientes clases principales de compuestos qumicos:

steres (ejemplo, acetilcolina) Aminas (ejemplo dopamina, noradrenalina,

serototinina) Aminocidos (GABA, glicina)

Sinapsis
Es el conjunto de clulas y espacios en donde tiene lugar la transmisin del impulso nervioso. Esta estructura est formada por: (a) el terminal de una neurona denominada presinptica o regin presinptica (b) las crestas sinpticas de unos 20-30 nm (c) el cuerpo celular/dendrita o axon de la siguiente neurona (d)las clulas gliales

Estructura de una sinapsis

 La sinapsis qumica es la mas interesante desde el

punto de vista farmacolgico , que la mayor parte de los frmacos actan interfiriendo en la transmisin sinptica qumica.

Fases de transmisin en la sinapsis qumica

RECEPTORES POSTSINPTICOS

Aspectos susceptibles de la transmisin

sinptica a la modificacin por frmacos

Sntesis y almacenamiento
Liberacin Procesos de recaptacin

Enzimas intra/extra celulares que

catabolizan al transmisor La principales dianas en que actan los frmacos son: Receptores (postsinptica, presinptica o en otra neurona que mantenga conexin axoaxdica.

NEUROTRANSMISORES: Aminocidos Aqu se encuentran los siguientes neurotransmisores:

GABA (cido aminobutrico) Glicina

Glutamato

Estos neurotransmisores tiene un papel muy importante en sinapsis del SNC.

GABA (cido aminobutrico)

Es el neurotransmisor inhibidor por excelencia en alrededor del 30% de la sinapsis del cerebro y la mdula espinal.

Se biosintetiza a partir del glutamato siguiendo una ruta catalizada por la descarboxilasa de L-glutamato.

Inactivacin de GABA
La principal forma de inactivacin de GABA es: Mediante un transportador de sodio ubicado en las neuronas y la gla.
Otra formad e inactivacin es: Por el ataque enzimtico secuencial de la GABAtransaminasa (GABA-T) y de la semialdehdosuccinato-deshidrogensa

Receptores de cido aminobutrico

Estn ubicados tanto en astrocitos como en neuronas centrales. Existen tres subtipos de receptor GABA: Receptor GABAA Receptor GABAB Receptor GABAC

RECEPTOR
GABAA

NATURALEZA
Canal de cloruro

MODULADORES
Benzodiazepinas, barbitricos, as como alcoholes.

GABAB
GABAC

Receptor acoplado a protena G Canal cloruro

Ninguno
No se modula por Benzodiazepinas, barbitricos, as como alcoholes.

GLICINA
Es el transmisor inhibidor ms importante en la sinapsis de la mdula espinal.
Acta sobre un canal de cloruro localizado en la mdula espinal. El nico ligando endgeno que acta como bloqueante es el agente convulsivo estricnina.

GLUTAMATO
Es el neurotransmisor excitador ms importante del SNC, considerndose que es utilizado por ms del 40% de sus sinapsis.

Biosntesis
Por transaminacin del -oxoglutarato generado en el

ciclo de Krebs o bien a partir de la glutamina sintetizada en la gla, que es transportada al terminal nervioso y convertida localmente en glutamato.

Receptores del glutamato

Existen cuatro tipos de receptores que median la accin excitatora del glutamato.
NMDA 2. AMPA 3. Kainato 4. mGluR1-mGluR8
1.

NEUROTRANSMISORES: Monoaminas
DOPAMINA

Es una catecolamina con una distribucin restringida a determinadas reas del SNC. Se encuentra en: terminaciones nerviosas, situadas en los ganglios basales, la corteza cerebral y el hipotalamo

Los cuerpos celulares de las neuronas , forman un compleja red de sistemas dopaminrgicos.
Sistema nigroestriado 2. Sistema mesolmbico y mesocortical 3. Sistema tuberoinfundibular
1.

RECEPTORES DE DOPAMINA
Existen cinco tipos de receptores D1-D5, estos se acoplan a protenas Gs y Gi.
Receptor D1: Son D1 y D5 que se acoplan a la Gs. Receptor D2: Son D2, D3 y D4 acopados a la protena Gi.

RECEPTO MACANISMO DE FUNCIONES R TRANSDUCCIN D1 Protenas Gs. Acciones postsinpticas de la Aumento del AMPc dopamina D2 Protenas Gs. Bloqueo de la descarga de Aumento del AMPc neuronas dopaminrgicas. Inhibicin presinptica de la sntesis y liberacin de acetilcolina. Estimulacin de la emesis.

Aspectos funcionales y farmacolgicos

La sensibilidad a la dopamina de los receptores D1 y D2 es diferente. Los autorreceptores son 5-10 veces ms sensibles que los receptores postsinpticos. Por lo que la dosis de la dopamina producir distintos efectos.
Altas: Aumenta la funcin dopaminrgica Bajas: Disminucin de la funcin depaminrgica.

SEROTONINA
Tambin se le conoce como5-hidroxitriptamina (5-HT).
Es un mediador inicialmente caracterizado en la periferia como agente vasoconstrictor y como activador de la movilidad intestinal y funcin plaquetaria.

Receptores serotonina
Se consideran siete familias (5-HT1 a 5-HT7), que engloban varios subtipos diferentes de receptores.
Todos los receptores de 5-Ht, con excepcin de los 5HT3, estn acoplados a protenas G.

HISTAMINA
Son neuronas magnocelulares localizadas en una

regin del hipotlamo posterior, denominada ncleo tuberomamilar.

La mayor parte de estas neuronas contienen enzimas

implicadas en la sntesis de otras aminas neurotransmisoras y numerosos neuropeptidos.

Receptores
Receptor H1:Acoplados positivamente a la fosfolipasa C

Receptor H2:Acoplados positivamente a la

adenililciclasa
Receptor H3: Acoplados negativamente a la

adenililciclasa

 Antagonistas H1: Bloquean la accin perifrica de la

hismamina y como agentes inductores del sueo.

Antagonistas H2: Usados para controlar la secrecin

cida del estomago.

Antagonistas H3: Estudia su usa para enfermedades

neurodegenerativas en el aprendizaje.

ACETILCOLINA
La caracterizacin como neurotransmisor en el SNC es

relativamente reciente y data de la demostracin de antagonistas nicotnicos bloqueaban la excitacin de la clulas espinales de Renshaw.
Se han caracterizado circuitos colianrgicos locales en

el cuerpo estriado, que estn implicados en la regulacin del movimiento.

 Los efectos de la acetilcolina estn mediados por

receptores nicotnicos y muscarnicos.

Los receptores nicotnicos estn conformados por

subunidades y . Estos se distribuyen de manera muy heterognea en las diversas regiones del SNC.

Metabolitos del cido araquidnico

Son mediadores qumicos de la inflamacin y son

producidos localmente por clulas en el sitio de la inflamacin.

Metabolitos de AA: prostaglandinas, leucotrienos y lipoxinas

-Tambin llamados eicosanoides. -Afectan a varios procesos biolgicos: inflamacin y hemostasia. -Pueden mediar todas las etapas de la inflamacin. -Su sntesis aumenta en el sitio de respuesta inflamatoria.

Prostaglandina

Acido araquidnico
Acido graso poliinsaturado de 20 tomos de C ( con cuatro enlaces dobles).

Derivado del cido linoleico de la alimentacin

Presente en el organismo como componente de la membrana celular.

El AA es liberado de los fosfolipidos por medio de fosfolipasas celulares

Que es activada por estimulos mecanicos quimicos o fsicos o por mediadores inflamatorios como C5a

Va ciclooxigenasa: PGD2, PGE2 Y LA PGF2

PGD2 principal metabolito de la va ciclooxigen asa en clulas cebadas Causan vasodilataci n y la formacin de edema. Las PG estn implicadas en la patgenia del dolor y la fiebre en la inflamacin : PGD2 aumenta la sensibilidad del dolor a una variedad de estmulos e interacta con las citocinas para causar fiebre

XIDO NTRICO
Da lugar a muchas acciones por su variedad de reacciones y de sus derivados, tiene la capacidad de producir efectos opuestos en funcin de su concentracin.
El NO en bajas concentraciones interacciona directamente con sus

molculas diana, teniendo funciones reguladoras, protectoras y antiinflamatorias. 450, la NOS, la hemoglobina, la citocromo-oxidasa y la catalasa, entre otras.

Puede modificar la funcin de otras enzimas como el citocromo P-

El NO es capaz de inhibir reacciones oxidativas catalizadas por hierro. El NO tambin puede unirse directamente a radicales libres de alta

energa, debido a la existencia de un electrn desapareado en su molcula.

ngel Ponferrada Daz, bajo la direccin de los doctores: Juan Carlos Leza C., Luis Alberto Menchn V., Carlos Prez de O. Mecanismos de disfuncin de la barrera mucosa e inflamacin en el colon de ratas tras exposicin al estrs. Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madrid. Madrid, 2006.

XIDO NTRICO
En concentraciones suprafisiolgicas, es capaz de interaccionar con

oxgeno molecular (O2) o anin superxido (O2-), producindose diversas molculas responsables de los procesos inflamatorios. especies reactivas como el trixido de nitrgeno (N2O3). la presin arterial produciendo un tono vasodilatador. dependiente de GMPc.

La oxidacin del NO en un medio acuoso da lugar a la formacin de A nivel cardiovascular interviene en la regulacin del flujo sanguneo y El NO inhibe la agregacin plaquetaria por un mecanismo Inhibe la adhesin de las plaquetas a la pared vascular. En el Aparato respiratorio produce vasodilatacin e interviene en la

motilidad broncociliar y en la secrecin bronquial de moco.

ngel Ponferrada Daz, bajo la direccin de los doctores: Juan Carlos Leza C., Luis Alberto Menchn V., Carlos Prez de O. Mecanismos de disfuncin de la barrera mucosa e inflamacin en el colon de ratas tras exposicin al estrs. Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madrid. Madrid, 2006.

XIDO NTRICO
En el sistema nervioso central se ha implicado en los procesos de

memoria y aprendizaje, visin y olfato.

En el sistema nervioso perifrico constituye uno de los principales

mediadores del sistema no adrenrgico no colinrgico.

En el tracto gastrointestinal se encuentra implicado en el transporte de

agua y electrolitos siendo capaz de favorecer su reabsorcin por accin directa e indirecta sobre los enterocitos. regula la inmunidad intestinal.
por parte de los fibroblastos.

modula la reparacin tisular al incrementar el depsito de colgeno favorece la liberacin de ATP, que logra una hiperpolarizacin de la

membrana plasmtica al reducir la concentracin intracelular de calcio.

ngel Ponferrada Daz, bajo la direccin de los doctores: Juan Carlos Leza C., Luis Alberto Menchn V., Carlos Prez de O. Mecanismos de disfuncin de la barrera mucosa e inflamacin en el colon de ratas tras exposicin al estrs. Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madrid. Madrid, 2006.

NO es sintetizado en la clula endotelial al activarse una enzima que cataliza la conversin de L-arg a L-citrulina y NO.

Dadores de NO

L-arg

NO L-cit NO NOS
Calmodulina dep.

G C GTP GMP c GMPc- PK Bomba de calcio

A-Ch

Adriana Fernndez lvarez, Vernica Abudara, Francisco R. Morales. El xido Ntrico como Neurotransmisor y Neuromodulador. Neurofisiologa Celular. Departamento de Fisiologa. Universidad de la Repblica Montevideo. Uruguay, 1999.

NO como neurotransmisor
NO es una molcula gaseosa liposoluble, reactiva y difusible. Difunde libremente hacia las clulas blanco. CP=1.3 x10-5 cm2s-1 en

liposomas hasta 0.4 x10-5 cm2s-1 en eritrocitos a 20c.

Adriana Fernndez lvarez, Vernica Abudara, Francisco R. Morales. El xido Ntrico como Neurotransmisor y Neuromodulador. Neurofisiologa Celular. Departamento de Fisiologa. Universidad de la Repblica Montevideo.

Sntesis de NO
La vida media del NO en los sistemas biolgicos (6-8 segundos en solucin buffer pH 7.4, eq. Con O2 y CO2) es prolongada si se compara con

la duracin de la corriente sinptica mediada por receptores ionotrpicos (dcimas de milisegundos).

NADP H FAD FMN Hem o

Adriana Fernndez lvarez, Vernica Abudara, Francisco R. Morales. El xido Ntrico como Neurotransmisor y Neuromodulador. Neurofisiologa Celular. Departamento de Fisiologa. Universidad de la Repblica Montevideo.

Receptores biolgicos del NO

El receptor esencial es la GC citoplasmtica. Es muy abundante en el

ncleo estriado y aecumbens del SNC. La neocorteza, el cerebelo, el bulbo olfatorio y zonas del tronco enceflico. Su actividad causa un aumento de GMPc a partir de GTP, y desencadena una serie de reacciones.

Adriana Fernndez lvarez, Vernica Abudara, Francisco R. Morales. El xido Ntrico como Neurotransmisor y Neuromodulador. Neurofisiologa Celular. Departamento de Fisiologa. Universidad de la Repblica Montevideo.

Blancos celulares de accin del NO

Adriana Fernndez lvarez, Vernica Abudara, Francisco R. Morales. El xido Ntrico como Neurotransmisor y Neuromodulador. Neurofisiologa Celular. Departamento de Fisiologa. Universidad de la Repblica Montevideo.

Resumen
Procesos que ocurren en la transmisin nitrinrgica en el SNA: El influjo de

Ca++ a la terminal presinptica que ocurre durante la llegada del potencial de accin, activa la NOS atreves de la calmodulina. El NO sintetizado en la

terminal sinptica difunde hacia el espacio extracelular y las clulas efectoras.

En ellas se activara la GC, determinando un aumento de GMPc intracelular, que activa a GMP-PK, determina la fosforilacin de protenas, que influyen en la relajacin a travs de un aumento el secuestro de Ca++ (fosforilando bombas para ste in).

El NO en el SNC: Se ha despertado el inters como mensajero neuronal, a

partir del descubrimiento de neuronas que sintetizan NO en el SNC. Donde diferentes sistemas neuronales utilizan al NO como neurotransmisor.

 El cido acetilsaliclico y la mayora de los frmacos antiinflamatorios no esteroideas (AINE), como el ibuprofeno, inhiben la actividad de la ciclooxigenasa y, de este modo, toda la sntesis de PG( de ah su eficacia en el tratamiento del dolor y la fiebre).

FRMACOS ANTIINFLAMATORIOS

Hay dos formas de enzima ciclooxigenasa, denominadas COX-1 y COX-2. La COX-1, se expresa en la mucosa gstrica y las PG mucosas generadas por COX-1 protegen frente al dao inducido por el cido

As, la inhibicin de las ciclooxigenasas por el cido acetilsalicilico y otros frmacos antiinflamatorios no esteroideos (que inhiben tanto la COX-1 como la COX2)

Efecto analgsico y antipirtico al inhibir a la ciclooxigenasa y reducir la formacin de

y consiste en la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas y a su capacidad de disminuir la actividad de otras sustancias

ibuprofeno

Precursores de las prostaglandinas derivadas del cido araquidnico

El efecto analgsico se debe a una accin perifrica

FRMACOS ANTIINFLAMATORIOS
NOMBRE GENRICO AINE Diclofenac de potasio Diclofenac de sodio Diclofenac de sodio con misoprostol Diflunisal Etodolac Fenoprofen de calcio Flurbiprofeno Ibuprofeno Indometacina Ketoprofeno Meclofenamato de sodio Mefenamic cido Meloxicam Nabumetone Naproxeno
N

NOMBRE COMERCIAL Cataflam Voltaren, Voltaren XR Artrotec Dolobid Lodine, Lodine XL Nalfon Aine Receta: Motrin Sin receta: Advil, Motrin IB, Nuprin Indocin, Indocin SR Receta: Orudis, Oruvail Sin receta: Actron, Orudis KT Meclomen Ponstel Mobic Relafen Naprosyn, Naprelan