FISIOPATOLOGIA DE GANGLIOS BASALES

FISIOLOGIA DE GANGLIOS BASALES La principal funcin de los ganglios basales es: La realizacin automtica de actos motores previamente aprendidos

FISIOLOGIA DE GANGLIOS BASALES

Ante un movimiento determinado el Globo Palido interno (GPi) suele descargar despus que se inicie la actividad EMG Ante una secuencia de movimientos la actividad del GPi muestra cambios fsicos que ocurren despus del inicio del movimiento y antes del siguiente movimiento

FISIOLOGIA DE GANGLIOS BASALES

La respuesta del GPi ante la estimulacin de la corteza motora es principalmente excitatoria (85%) En forma simultnea, descargas tnicas de un grupo de neuronas del GPi induce inhibicin de otras proyecciones tlamo - corticales que aseguran que otros movimientos no interfieran con la accin principal

FISIOLOGIA DE GANGLIOS BASALES

Esta funcin dual facilitadora inhibitoria puede estar mediada respectivamente por el circuito directo e indirecto
Estos circuitos permiten que los ganglio basales, a travs de GPi, provean la codificacin temporoespacial necesaria hacia el nivel cortical para ejecutar un patrn de movimiento dado

ORGANIZACIN FUNCIONAL DE LOS GANGLIOS BASALES

2 Conceptos principales Los Ganglios Basales son parte de un extenso circuito cortico basal tlamo cortical que estn anatmica y funcionalmente separados en paralelo Organizacin dual de las proyecciones estriadopalidales (a travs del circuito directo e indirecto mediados por dopamina) sobre poblaciones distintas y separadas de neuronas estriatales GABArgicas

ORGANIZACIN FUNCIONAL DE LOS GANGLIOS BASALES

Este circuito motor incluye las reas motoras precentrales (rea 4, 6, y motora suplementaria) y reas somatosensitivas postcentrales (rea 3a - b, 2 y 1) que proyectan impulsos excitatorios al putamen Las vas de salida desde el putamen hacia GPi y sustancia nigra reticutada (SNr) se efecta a travs de 2 proyecciones diferentes que nacen de poblaciones neuronales separadas formando los circuitos directo e indirecto

CIRCUITO DIRECTO E INDIRECTO

CIRCUITO DIRECTO

El circuito directo es una va monosinptica inhibitoria (mediada por GABA, sustancia P, y Dynorphin) que va del putamen a GPi

CIRCUITO INDIRECTO
El circuito indirecto nace de neuronas putaminales inhibitorias (mediadas por GABA y Encefalinas) que van hacia el globo palido externo (GPe) el que enva proyecciones inhibitorias GABArgicas a la regin sensoriomotora del ncleo subtalmico (NST), el que enva estmulos excitatorios directamente al GPi y SNr

A travs de GPi/SNr se envan impulsos inhibitorios GABArgicos hacia:

Tlamo ventrolateral y anterior (VL/VA) y de ah a las reas corticales motoras mediado por estmulos excitatorios
Tronco cerebral (ncleos pednculopontinos, colculo superior y tegmento mesopontino); estos ncleos proyectan hacia ganglios basales va NST inputs GABA, colinrgicos y glutamatrgicos, los que juegan un rol en la postura y otros mecanismos de control motor (va neuronas reticuloespinales)

FUNCION EN ESTADO DE NORMALIDAD

Neuronas del GPi y SNr tienen un patrn de descarga tnica alta similar Activacin de va directa produce inhibicin de GPi y SNr, que se traduce en deshinibicin del tlamo, facilitando la excitacin talmica hacia las reas motoras precentrales

El efecto de esta va ser un feedback positivo para el movimiento iniciado corticalmente

FUNCION EN ESTADO DE NORMALIDAD

Activacin de va indirecta produce inhibicin de GPe y secundariamente facilitacin de NST el que enva impulsos excitatorios hacia GPi/SNr producindose inhibicin de tlamo y ncleos de tronco cerebral El efecto final de esta va ser un feedback negativo para el movimiento (inhibicin de movimientos no deseados o como seal para detener un movimiento)

FUNCION EN ESTADO DE NORMALIDAD

La dopamina modula los efectos glutamatrgicos de las proyecciones de la corteza ejerciendo un efecto dual sobre neuronas estriatales: excitando D1 en la va directa e inhibiendo D2 en la va indirecta

FUNCION EN ESTADO DE NORMALIDAD

Limitaciones del modelo

La simplicidad de considerar que dopamina excita o inhibe directamente neuronas estriatales, ya que lo que hara sera modular la interaccin de glutamato y receptores dopaminrgicos No considera la inervacin dopaminrgica de regiones extra estriatales, incluyendo a GPe, GPi, SNr y NST

No considera el rol de interneuronas estriatales colinrgicas y la existencia de interneuronas dopaminrgicas

No considera diferencias anatmicas y funcionales entre neuronas originadas en el estriosoma y matriz del estriado No considera la importancia de regiones como ncleo pedncuopontino y complejo centromediano parafascicular en el tlamo

FISIOPATOLOGIA DE GANGLIOS BASALES: ENFERMEDAD DE PARKINSON

La caracterstica esencial es la hiperactividad del NST y el aumento de la actividad neuronal de GPi/SNr que lleva a una excesiva inhibicin tlamo cortical y sistema motor del tronco cerebral
La reduccin de la activacin de receptores dopaminrgicos causada por la deficiencia dopaminrgica, reduce la inhibicin de la va indirecta y disminuye la excitacin de la va directa

ENFERMEDAD DE PARKINSON
Disminuida activacin de la va directa causa una reduccin en la inhibicin de GPi/SNr. El resultado es un exceso de activacin de output de ganglios basales que lleva a una sobre inhibicin talmica y sistemas motores

Inhibicin reducida de la va indirecta lleva a un exceso de inhibicin de GPe, desinhibiendo al NST y aumentando la excitacin de GPi/SNr

ENFERMEDAD DE PARKINSON
CORRELACION CLINICA

La excesiva inhibicin tnica sobre tlamo y la reducida activacin cortical seran responsables de la hipoquinesia

Oscilaciones fsicas y descargas hipersincrnicas en tlamo, NST, GPi y GPe se relacionan con el estado parkinsoniano y posiblemente con temblor

ENFERMEDAD DE PARKINSON
FORTALEZAS DEL MODELO

Se demostr que la deficiencia dopaminrgica aumenta la expresin de receptores D2 y ARNm proencefalina en neuronas de la va indiecta, y disminuye la expresin de ARNm que codifica receptores D1, sustancia P y Dynorphin en neuronas de la va directa Lesiones de NST y GPi produce marcada mejora en el control motor en modelos animales MPTP Estimulacin profunda de alta frecuencia en estas reas hiperactivas restaura la actividad tlamo cortical y produce dramtico beneficio en pacientes parkinsonianos

ENFERMEDAD DE PARKINSON
LIMITACIONES DEL MODELO

No explica otras manifestaciones motora ms complejas que no afectan a todos los pacientes (movimientos automticos complejos, freezing, temblor) Se cuestiona el rol del GPe en el origen de la hiperactividad del NST

Lesiones de tlamo no producen parkinsonismo

Palidotoma interna unilateral en humanos sanos no produce ningn dficit motor

FISIOPATOLOGIA DE GANGLIOS BASALES: DISKINESIAS (COREA - BALISMO)

El mecanismo propuesto es la actividad reducida de neuronas del NST, GPe y GPi/SNr produciendo una desinhibicin del tlamo que induce una excesiva estimulacin de las reas motoras corticales

COREA BALISMO DISQUINESIA INDUCIDO POR L-DOPA

El origen de las disquinesias requiere de seales errneas desde GPi a la corteza va tlamo Son una consecuencia de una disrupcin de la funcin rutinaria normal de los ganglios basales El patrn anormal de la actividad neuronal transmitida desde GPi al tlamo y luego a las reas motoras corticales, produce seales de ruido en el sistema llevando a la activacin involuntaria de fragmentos de movimiento que se introducen en el sistema motor normal

DISKINESIAS (COREA - BALISMO)

LIMITACIONES DEL MODELO Lesiones de GPi en personas sanas no induce disquinesia

La palidotoma en parkinsonianos atena las disquinesias inducidas por L-dopa Lesiones bilaterales de GP (intoxicacin por CO) no producen disquinesia sino parkinsonismo

ENFERMEDAD DE PARKINSON
FISIOPATOLOGIA El sistema dopaminrgico nigroestriado opera tnicamente y los circuitos internos de los ganglios basales se encargan de mantener estabilizado al sistema de control motor La disminucin dopaminrgica lleva a un gran aumento de la sincronizacin y oscilacin de la actividad neuronal

ENFERMEDAD DE PARKINSON

Cuando existe disminucin dopaminrgica la administracin intermitente de L-dopa puede actuar como desestabilizante al exponerse a concentraciones no reguladas Estas oscilaciones entre perodos de actividad dopaminrgica extremadamente bajas y excesivamente altas puede forzar a los ganglios basales a una adaptacin anormal Este patrn pulstil lleva a una disregulacin de genes y protenas y alteracin de los patrones de descarga neuronal, induciendo la aparicin de disquinesias