AZITROMICINA

Azitromicina
Macrlidos de 15 tomos de C derivado semisinttico de la eritromicina y mejor que esta. Es mas estable que la eritromicina en medios cidos. Se utiliza en medicina humana oral o parenteral. PM = 785.02 Lipfila Solubilidad 39mg en 1ml de agua a pH neutro a 37C. En formas farmacuticas se encuentra como dihidratada y la potencia es marcada en anhidra.

Farmacocinetica
Absorcin: buena absorcin por va oral. IM, IV.

Distribucin: La CMI se alcanza ms fcilmente cuando el frmaco se administra en medio alcalino (pH 8). Distribuye a tejidos infectados. Vida media prolongada. Biodisponibilidad es 58% en gato, 90% en perro, 39 a 56% en cabras.

Farmacocintica
Distribucin: En un estudio se encontr que en pulmn, fmur, ojo, piel y tejido cerebral se concentra la mayor parte de la azitromicina 72 hrs. despus de haberse administrado. Se detectan concentraciones elevadas en pulmones cuando los niveles en suero o plasma disminuyen por debajo de mrgenes detectables. El frmaco persiste en polimorfonucleares hasta por 120 hrs, mientras que en plasma solo llega a detectarse 24 h. despus de la administracin. Concentraciones tisulares llegan a ser l00 veces mayores que la plasmtica, y en leucocitos de 200 a 300 veces mayores.

Farmacocintica
Metabolismo: heptico por la CYP34A, presenta un ciclo enteroheptico y sigue un metabolismo del primer paso. Metabolismo biliar. No interacta con el citocromo P450. Se han encontrado concentraciones muy altas en bilis sin modificar junto con 10 metabolitos formados por N y O- desmetilacin, por hidroxilacin de la desoxamina y del anillo aglucona, o por hidrolisis del conjugado cladinosa. Estos metabolitos no parecen tener actividad microbiolgica Eliminacin: principalmente por heces y menos por orina.

Farmacocintica en distintas especies animales

En gatos se distribuye bien aunque lentamente por los tejidos. Se producen concentraciones tisulares altas. En perros una dosis nica de azitromicina produce concentraciones tisulares altas, la relacin tejido-plasma es 100 - 1; la concentracin en ojo y en cerebro excede a la plasmtica en una concentracin de 20 -12 respectivamente. La concentracin pico en leucocitos polimorfonucleares llega a ser 27.3 g/ml, mientras que las concentraciones plasmticas son 0.72 g/ml, despus de una dosis de 10mg/kg. Potrillos: biodisponibilidad oral 40 60% ; VD 11.6-18.6 L/kg; T1/2 20-16 hrs. Se concentra en clulas broncoalveolares y liquido epitelial pulmonar. T1/2 de polimorfonucleares es 2 das. (biodisponibilidad en caballos adultos 1-7%) Cabras: T1/2 32.5 hrs IV, 45 hrs. IM; VD 34.5 L/kg; Depuracin 0.85 L/Kg/hra. Conejo: T1/2 24.1 hrs IV, 25 hrs IM (causa dao muscular). Ovejas: T1/2 48 hrs IV, 25.1 IM; VD 34.5 L/kg; Depuracin 0.52 L/Kg/hra. (Pumb, 2010)

Mecanismo de accin
La azitromicina se une a la peptidilfosfatasa del rRNA de 23S, la intensidad y numero de unin a ribosomas determina su efecto bacteriosttico o bactericida. Se concentra en el citoplasma de las clulas: fagocticas, macrfagos y polimorfonucleares, dicha concentracin es varias veces superior a la plasmtica; es esta caracterstica lo que le permite llegar al sitio de infeccin por migracin leucocitaria sin interferir con su actividad bactericida. Se libera de los tejidos infectados en tejidos cercanos va leucocitos. Tiene efecto anti inflamatorio al reducir la concentracin de citicinas. Tiene efecto aun en cepas resistentes a otros macrlidos. Es eficaz incluso cuando el nivel srico es inferior a la CMI

Espectro de accin
Es mas eficaz que la eritromicina contra gram +, H. Influenzae y Campilobacter sp. Activa contra Estafilococos, Moraxella sp, Moraxella catarrhalis Chlamydias sp, Chlamydia pneumoniae, Legionella sp, Streptococcus agalactiae, Mycobacterium avium, buena actividad contra bacterias sp y anaerobios gram +, Mycoplasma hamofelis, Rhodococcus, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes o Streptococcus agalactiae Contra gram negativos como: Haemophilus influenzae, Bordetella spp, Mycoplasma pneumoniae Borrelia burgdorferi y Toxoplasma sp. Tiene un efecto post antibitico de 8 hrs. o ms. Activa frente a productores de -lactamasas

Resistencia
Casi nunca presenta resistencia cruzada solo con sepas gram positivas resistentes a eritromicina, incluyendo Enterococus sp y la mayoria de las cepas Estafilococos meticilina-resistentes. La resistencia consiste en una bomba activa de expulsin del frmaco hacia el exterior de la bacteria (no afecta a los de 16C). Produccin de enzimas desactivadoras, enzima que metila los lugares de los ribosonas a los que se une la azitromicina de este modo se impide la union a la subunidad 50S del ribosoma

Resistencia

Efectos adversos
Menos efectos GI que la eritromicina. Reacciones locales solo IV. Segn la FDA el frmaco se administra durante el embarazo en seres humanos, ya que es categora B. En caso de neumona producida por R. equi es til en combinacin con rifampicina. Aunque no inhibe el citocromo P-450 tener precaucin cuando se administra con frmacos que tienen este tipo de metabolismo. Sobredosis: vomito, diarrea y calambres gastrointestinales.

Efectos adversos
Categora B: Los estudios en animales no han mostrado riesgos para el feto, pero no hay estudios adecuados en mujeres embarazadas; o los estudios en animales han demostrado un efecto adverso pero estudios adecuados en mujeres embarazadas no han demostrados riesgo par el feto en el primer trimestre de gestacin y no hay evidencia de riesgo en los trimestres restantes.

Contraindicaciones
Utilizar con cautela en deterioro heptico

Interacciones
Anticidos (que contienen magnesio o aluminio) reducen velocidad de absorcin de azitromicina. Cisaprida: contraindicado administrar junto con otros macrlidos. Digoxina: no hay datos de azitromicina pero otros macrlidos aumentan los niveles de digoxina. Pimocida: Ha ocurrido muerte sbita.

Posologa
Caninos: 5 a 15 mg/kg Felinos: 5 a 15 mg/kg Equinos: 10 mg/kg debido a los altos niveles broncoalveolares y liquido epitelial pulmonar. Conejos: 15 a 30 mg/kg

Sal de azitromicina utilizada para formulaciones farmacuticas

Azitormicina dihidrato

Sal de azitromicina utilizada para formulaciones farmacuticas

Azitormicina dihidrato

Sal de azitromicina utilizada para formulaciones farmacuticas

Azitormicina dihidrato

Sal de azitromicina utilizada para formulaciones farmacuticas

Azitormicina dihidrato

Azitormicina dihidrato

Sal de azitromicina utilizada para formulaciones farmacuticas

http://www.vademecum.es/medicamentos-principio-activo-azitromicina_2785

Sal de azitromicina utilizada para formulaciones farmacuticas

Invencin de Monohidrato L-maleato de Azitromicina
La azitromicina dada a conocer en las anteriores patentes est en la forma de anhidrato o monohidrato cristalino sumamente higroscpico e inestable, que no es adecuado para la formulacin farmacutica. La presente invencin versa acerca de un monohidrato de L-malato de azitromicina cristalino compuesto de una molcula de azitromicina, de dos molculas de cido L-mlico y de una molcula de H2O, acerca de un procedimiento para prepararlo y acerca de una composicin farmacutica que lo contiene.

Sal de azitromicina utilizada para formulaciones farmacuticas

Sal de azitromicina utilizada para formulaciones farmacuticas

Dihidrato de azitromicina tiene una reducida solubilidad en el agua de 1,1 mg/ml a 37C, lo que afecta de manera adversa la tasa de liberacin y la adsorcin del frmaco in vivo cuando se administra una composicin farmacutica de dosificacin elevada, como en forma de cpsula o de comprimido, y, por ello, se usa con un agente de solubilizacin para potenciar la tasa de adsorcin del frmaco in vivo cuando se requiere, por ejemplo, una administracin inyectable. Los presentes inventores se han esforzado por desarrollar una sal de adicin cida de azitromicina mejorada y hallaron una sal de azitromicina cristalina que tiene estabilidad, solubilidad y no higroscopicidad muy mejoradas con respecto al dihidrato de azitromicina conocido que es la monohidrato de L-maleato de azitromicina.

Sal de azitromicina utilizada para formulaciones farmacuticas

Sal de azitromicina utilizada para formulaciones farmacuticas

Sal de azitromicina utilizada para formulaciones farmacuticas

El monohidrato de L-malato de azitromicina cristalino de la frmula (I) Tiene una hidrosolubilidad mucho ms elevada que el dihidrato conocido de azitromicina, que es el nico ingrediente farmacutico usado hasta la actualidad en la tcnica, y, por ello, tiene un perfil farmacocintico de azitromicina muy mejorado, adecuado para formular una composicin mejorada de la misma para tratar infecciones microbianas diversas.

Sal de azitromicina utilizada para formulaciones farmacuticas

Ensayo de hidrosolubilidad El monohidrato de L-malato de azitromicina de la presente invencin y el dihidrato de azitromicina fueron disueltos en agua desionizada y en una disolucin tampn de cido fosfrico (pH 7) hasta la saturacin, respectivamente. La hidrosolubilidad de cada una de las soluciones saturadas fue analizada mediante HPLC conforme al procedimiento descrito en la Farmacopea de EE. UU. para determinar la cantidad de azitromicina disuelta. Los resultados se muestran en la Tabla 4.

Sal de azitromicina utilizada para formulaciones farmacuticas

Puede administrarse mediante aplicacin por va oral una composicin farmacutica que comprende el monohidrato de L-malato de azitromicina cristalino de la invencin. Para su administracin oral, la composicin farmacutica de la presente invencin puede ser en forma de comprimidos, cpsulas, polvos en una nica dosis o en dosis divididas. Tal composicin puede contener vehculos, diluyentes o excipientes farmacuticamente aceptables, tales como agentes aglutinantes, agentes de carga, agentes tampn, agentes lubricantes, desintegrantes, agentes edulcorantes, odorantes, tensioactivos y agentes de recubrimiento.

Sal de azitromicina utilizada para formulaciones farmacuticas

Polvo de azitromicina para la administracin oral por suspensin Se prepar un polvo para la administracin oral usando los siguientes ingredientes:

Sal de azitromicina utilizada para formulaciones farmacuticas

Medicin de los cambios en funcin del tiempo de la concentracin de azitromicina en sangre (ensayo farmacocintico) Los efectos farmacocinticos in vivo del monohidrato de L-malato de azitromicina que tiene una hidrosolubilidad mejorada fueron sometidos a ensayo usando perros sabuesos y se compararon con los del dihidrato de azitromicina. Especficamente, doce perros sabuesos Marshall (Pekn, peso medio: 9,50,5 kg) fueron divididos en dos grupos, cada uno de los cuales consista en seis perros. Se hizo que cada uno de los perros separados ayunase durante 16 horas, y luego se le administr una nica dosis de 20 mg/kg del monohidrato de L-malato de azitromicina de la invencin (grupo de ensayo) o de dihidrato de azitromicina (grupo de control) contenida en una cpsula de gelatina. Despus de la administracin, se recogieron peridicamente muestras de sangre, seguido por la separacin del suero de la misma. Las muestras de azitromicina extradas del suero fueron sometidas a anlisis de LC/MS/MS para medir la cantidad de azitromicina que contenan y para calcular los parmetros farmacocinticos. Los resultados se muestran en la Tabla 7 y en le Fig. 7.

Sal de azitromicina utilizada para formulaciones farmacuticas

Bibliografa

Sumano Lpez Hctor, Ocampo Camberos Luis y Col. FARMACOLOGIA VETERINARIA; 3ra Edicin; Editorial Mc Graw Hill; Mexico D.F. 2006; Pg. 263 a Sumano Lpez Hctor, Gutirrez Olvera L. y Col]; 2010. Farmacologa clnica en aves comerciales; 4ta edicin; Editorial Mc Graw Hill; Mxico 2010: Pg. 156-179. http://www.vademecum.es/medicamentos-principio-activo-azitromicina_2785_4 fecha de consulta 03/05/2013. Plumb Donal C., Pharm D.; Manual de Farmacologa Veterinaria; 6ta edicin; Editorial Intemedica: Argentina 2010; Pg: 112 a 114. PATENTE. Resumen: Un monohidrato de L-malato de azitromicina cristalino de la frmula (I): Solicitante: HANMI PHARM. CO., LTD. Nacionalidad solicitante: Repblica de Corea. Direccin: 893-5 HAJEO-RI, PALTAN-MYEON,HWASEONG-GUN, KYUNGKI-DO 445-9. Inventor/es: KWON,BO SUNG, KIM,EUN SOOK, KIM,HEE CHEOL, YUN,SANGMIN, KO,MYOUNG-SIL, SONG,TAE HUN, KIM,HAN KYONG, SUH,KWEE HYUN GREENVILLE APT. 101-204,-, LEE,GWANSUN. Fecha de Publicacin de la Concesin: 24 de Febrero de 2010. Clasificacin Internacional de Patentes: C07H17/08 (..Heterociclos que contienen ocho o ms miembros cclicos, p. ej. eritromicinas [2]). Clasificacin PCT: C07H17/08 (..Heterociclos que contienen ocho o ms miembros cclicos, p. ej. eritromicinas [2]).