Trombosis en hemoglobinuria paroxstica nocturna HNP

ARIANA IGLESIAS ADRIANA LUZURIAGA FANNY GIMENEZ- MARIA FERNANADA ZURITA JESSICA GALARZA

Incidencia de la trombosis
El tromboembolismo es la causa ms frecuente de mortalidad en pacientes con PNH y del 40% al 67% aproximadamente de las muertes de las cuales se conoce la causa. Adems, 29% a 44% de los pacientes con HPN se han reportado por tener al menos un evento tromboemblico durante el curso de su enfermedad. El anlisis de datos arrojo que aproximadamente en el 19% de los pacientes, visceral (hepticas, mesentricas, portal, esplnica, vena cava inferior) la trombosis procede del diagnstico PNH. Los pacientes con trombosis tienen una tasa de supervivencia de 40% en 4 aos. El riesgo relativo de muerte se incrementa a los cinco aos en un rango de rango 0-24 despus del diagnstico.

Lugares donde pueden ocurrir trombosis

Trombosis en PNH puede ocurrir en cualquier sitio. Los sitios comunes incluyen las venas intrabdominales y cerebrales, por razones todava desconocidas, siendo esta trombosis una causa importante de morbilidad y mortalidad.

Trombosis de la vena heptica (sndrome de Budd-Chiari) es reconocida como uno de los sitios ms comunes de la trombosis y afecta a 7,5% a 25% de los pacientes con PNH y puede llevar a insuficiencia heptica y as puede ser una causa frecuente de mortalidad en PNH
Trombosis del seno sagital, seno lateral, del seno cavernoso y Seno sigmoideo pueden dar sntomas neurolgicos y signos como dolor de cabeza intenso, vmitos, convulsiones, alteracin el nivel de conciencia, papiledema, parlisis del nervio craneal de VI y VII, trombosis de la vena retiniana central y cerebelosa, se requiere el diagnstico y una alta suspicacia clnica.

 Trombosis venosa duodenal se asocia con hiperplasia endotelial papilar, ulceracin y a una masa en la tercera porcin del duodeno. La trombosis de la vena o arteria renal es infrecuente, pero puede resultar en otra causa de insuficiencia renal en estos pacientes. Trombosis venosa profunda de las extremidades inferiores es ms frecuente en pacientes con PNH que en la poblacin general y se ha divulgado en aproximadamente en la tercera parte de pacientes. Es importante reconocer que la trombosis arteriales tambin solo aumentan en pacientes con PNH, y frecuentemente con las arterias cerebrales y coronarias y apoyado por un anlisis reciente.

Cuando debemos realizar test para PNH en pacientes que presenta trombosis
Debera considerarse las pruebas para la HPN por citometra de flujo en los pacientes con trombosis inexplicables y los que:
son jvenes presentan una trombosis en un sitio inusual (por ejemplo, las venas intraabdominales, venas cerebrales, venas cutneas), tienen evidencia de hemlisis. tener alguna citopenia

Mecanismos de trombosis en la HPN

Hay una relacin intrnseca entre la cascada de coagulacin y el sistema de complemento. La activacin plaquetaria, la hemlisis mediada por el complemento, el deterioro en la biodisponibilidad de oxido ntrico, el deterioro en el sistema fibrinolitico y los mediadores inflamatorios, son todos mecanismos propuestos de ser los responsables en el riesgo trombotico al que estn sometidos los pacientes con HPN.

Activacin de Plaquetas
Se sabe que la activacin plaquetaria es la que inicia la formacin del coagulo y es las causa ms importante de la trombosis asociada con HPN. La ausencia de CD55 en las plaquetas de los pacientes con HPN las hace susceptibles a ser atacadas por el complemento.

La activacin del complemento puede resultar en lisis plaquetaria o en una eliminacin de las plaquetas y esto puede contribuir en un menor grado a la trombocitopenia. Cuando el complemento ataca a las plaquetas esto resulta en cambios morfolgicos y en la liberacin del complejo de ataque a la membrana.

 La ausencia de CD59 en las plaquetas probablemente a un aumento del riesgo trombtico venoso y arterial. La activacin plaquetaria tambin interacta con los neutrfilos y promueve la formacin del cogulo ya que libera serin proteasas y nucleosomas que sinrgicamente van a activar el factor X. Tambien la deplecin de NO, la toxicidad de la hemoglobina libre, incrementan el oxigeno reactivo causando stress oxidativo , la generacin de trombina la cual va a activar a las plaquetas y por ende causa disfuncin endotelial.

 Sin embargo la activacin plaquetaria no parece ser una causa importante de trombocitopenia, pero hay que considerar que la disminucin de plaquetas puede ser indicador de que una trombosis est ocurriendo, hay que considerar que la disminucin de plaquetas tambin puede ser debido a hiperesplenismo por consecuencia de sndrome de Bud-Chiari, enfermedad heptica o a una sensibilidad aumentada de los progenitores megacariocitarios en la HPN. Por eso hay que tener en cuenta que el fallo de la medula sea no debe ser considerada la nica causa de trombocitopenia en pacientes con HPN.

Hemolisis Intravascular, Deplecin de NO, Toxicidad de Hemoglobina libre.

Los eventos tromboticos han sido asociados con hemolisis incrementada y la hemolisis intravascular es uno de los principales contribuyentes a causar tromboembolismo en este desorden. La hemolisis, la toxicidad de la hemoglobina libre, y la deplecin de NO ha sido implicada en la iniciacin de la activacin plaquetaria . El oxido ntrico limita la agregacin plaquetaria, modula la proliferacin endotelial y tiene propiedades antiinflamatorias. La deplecin de NO se asocia a activacin plaquetaria y en un incremento en la expresin de la selectina P soluble y esto conlleva a la activacin del sistema de complemento. El NO tambien interactua con componentes de la cascada de la coagulacin para regular la formacin del coagulo, por ejemplo se ha demostrado que el NO qumicamente modifica e inhibe el factor XIII.

Deficiencia o ausencia de otro GPI asociado a proteinas U-par, heparan sulfato,TFPI y proteinasa 3
Upar es una proteina tipo GPI, que se ecnuentra ausente en los monocitos y granulocitos de la HPN. Se encarga de ligar pro uroquinasa (uPA) a la superficie celular convirtiendo la plasmina en plasminogeno dando como resulatado la lisis del cogulo. Ausencia de uPA da como resultado el aumento de la tendecia a la formacion de trombos debido a una inadecuada fibrinolisis y tambien a una reducida disolucion del cogulo.

 El heparan sulfato tambin es una protena ligada a GPI y se reduce por marcadores como la interleucina 1 y el factor de necrosis tumoral, su deficiencia contribuira a un estado de hipercoaguabilidad en HPN. TFPI es liberado por el endotelio es un potente anticoagulante que inhibe la formacin del coagulo inhibiendo al factor Xa y VIIa. Deficiencia de PR3en granulocitos se ha encontrado en la HPN, la PR3 disminuye la activacin plaquetaria mediada por trombina.

Disfuncin endotelial
La hemoglobina libre y su degradacin oxidativa a producto hemo puede activar las clulas endoteliales y producir inflamacin y coagulacin y tambien incrementar el factor productor de tejidos liberar la molecula de alto peso: el factor de Von Willebrand.

Otros mecanismos pro coagulantes mediados por el complemento

La activacin del complemento juega un rol mayoritario en la inflamacin vascular. C5a puede resultar en un proceso pro inflamatorio y protrombotico debido a la generacin de citocinas proinflamatorias como la IL6, IL8 y el factor de necrosis tumoral alfa. La IL6 promueve la formacin de trombos. La protena C y S son anticoagulantes y se ha demostrado una ausencia de estas en pacientes con HPN.

Manejo de la trombosis en pacientes con hemoglobinuria paroxstica nocturna

Tratamiento agudo de la trombosis

El tratamiento agudo en pacientes con PNH es de carcter urgente debido a la alta probabilidad de mortalidad o discapacidades que pueden surgir dependiendo de la localizacin y magnitud del evento tromboemblico

Tratamiento agudo de la trombosis

Se debe Comenzar el tratamiento con el anticuerpo monoclonales eculizumab Luego con heparina (mantener los niveles anti-Xa entre 0.5 para la heparina no fraccionada y 1 para la heparina de bajo peso molecular) Continuar con antagonistas de la vitamina K para el tratamiento extendido si ni hay contraindicaciones

Consideraciones
Podra ocurrir hemlisis, o exacerbarse en el inicio de administracin de heparina debido a que a dosis bajas se activa la va del complemento El uso de eculizumab durante el manejo del paciente con trombosis aguda reduce la incidencia de la formacin de nuevos cogulos. El trasplante de hgado est contraindicado debido a la alta probabilidad de trombosis en pacientes con un Sndrome de Budd-Chiari previo.

Prevencin de la trombosis
Prevenir la trombosis en pacientes con PNH es un objetivo principal debido a que reduce tanto la morbilidad como mortalidad asociada a este cuadro. Considerando que los mecanismos de la trombosis en la PNH son causados por una activacin plaquetaria directamente por el complemento, la modulacin de esta cascada es vital para evitar complicaciones.

 Ecualizumab, es el agente de eleccin en el tratamiento de la PHN a largo plazo :

Niveles disminuidos de fragmentos de la protrombina Externalizacin de los fosfolpidos de la membrana que resultan en una alteracin pro coagulante de las clulas rojas.