UNIVERSIDAD PRIVADA ANTENOR ORREGO

FACULTAD DE MEDICINA HUMANA ESCUELA PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA

FARMACOLOGA BSICA

SEMINARIO: RESISTENCIA BACTERIANA A LOS ANTIBIOTICOS

INTEGRANTES
VILLAR BURGA ROSS ANYERY

DOCENTES

Dr. Galo G. Arvalo Benites

Dr. Vctor Coronado Izsiga

1. Definicin

La resistencia bacteriana se considera como la prdida de la sensibilidad de un microorganismo ante un antimicrobiano al que originalmente era susceptible. Este hecho involucra necesariamente la aparicin de un cambio permanente en el material gentico del microorganismo, que se transmite a sus descendientes, los que por este motivo resultan tambin insensibles al antimicrobiano en cuestin.

1. Definicin

Otras definiciones:
Nucleoide: Sirve para identificar a este DNA no confinado por una membrana. Plsmidos: Son pequeos fragmentos circulares de DNA, se encuentran en el citoplasma de una gran cantidad de bacterias. Transposones: Son secuencias de insercin de mayor tamao. Sensibilidad: Un microorganismo es sensible a un antibitico cuando se logra inhibir a dicho microorganismo sin tener que utilizar dosis txicas del medicamento.

1. Definicin

Antibitico: Sustancia qumica que tiene la propiedad de inhibir el crecimiento o destruir las bacterias y otros microorganismos. Resistencia: Un microorganismo es resistente a un antibitico cuando no es posible inhibirlo usando dosis no txicas del medicamento. Bacteriosttico: Son los antibiticos que permiten que el microorganismo se mantenga viable, pero impiden que se reproduzca (inhibidor del crecimiento). Bactericida: Son los antibiticos que pueden destruir a los microorganismos.

1. Definicin

Concentracin Inhibitoria Mnima: Expresa la mnima cantidad de antibitico necesaria para impedir el crecimiento bacteriano, en un ensayo de laboratorio (tcnica de disolucin) y medido por visin directa. Concentracin Bactericida Mnima: Tambin es un indicador de la mnima cantidad de antibitico, que reduce el recuento de microorganismos en un 99.9%, pero medidas en cultivos microbiolgicos. La resistencia a los bacterifagos: Es la resistencia de un mutante bacteriano a la infeccin por un bacterifago a cual la sepa madre tipo salvaje es susceptible.

2. Causas de Resistencia a los Antibiticos

Las causas que fomentan la aparicin de resistencias a los antibiticos son varias y diferentes segn los entornos; tambin puede ser una caracterstica intrnseca o resultado de la presin selectiva que surge en un ambiente alterado por el uso de antimicrobianos. Para comprender como se manifiesta la resistencia es importante conocer: Cmo son transportados al interior celular? Qu alteraciones provocan en la clula bacteriana? Qu caractersticas les confieren propiedades antibacterianas? Cul es su mecanismo de accin? A partir de ese conocimiento ser posible entender cmo ha evolucionado la bacteria para resistir y reproducirse en presencia del antimicrobiano.

Casos tpicos que generan resistencia bacteriana:

Automedicacin Falta de cumplimiento de la indicacin mdica Contacto de las bacterias con el ambiente hospitalario Uso abusivo de antibiticos. Prescripcin facultativa incorrecta Dosis inapropiadas del frmaco La presencia de ciertas enfermedades como el SIDA

3. Tipos de Resistencia Bacteriana:

Las bacterias, por su tremenda capacidad de adaptacin, pueden desarrollar mecanismos de resistencia frente a los antibiticos.

ENTRE ESTOS TENEMOS:

La resistencia natural La resistencia adquirida La resistencia cruzada La resistencia asociada

A) La resistencia natural
Es un carcter de una cepa que pertenecen a una misma especie bacteriana.

El conocimiento de las resistencias naturales permite: o Prever la inactividad de la molcula frente a bacterias identificadas (despus del crecimiento) o Frente a sospechosas (en caso de antiboterapia emprica). o Para la identificacin, puesto que ciertas especies se caracterizan por sus resistencias naturales.
Por ejemplo: Resistencia natural del Proteus mirabilis a las tetraciclinas y a la colistina. Resistencia natural de la Klebsiella neumoniae a las penicilinas (ampicilina, amoxicilina).

B) La resistencia adquirida

Caracterstica propia de ciertas cepas, naturalmente sensible, cuyos genes ha sido modificados por mutacin o adquisicin. Son evolutivas, y su frecuencia depende a menudo de la utilizacin de los antibiticos, Contrariamente a las resistencias naturales. En el caso de numerosas especies bacterianas, y teniendo en cuenta la evolucin de las resistencias adquiridas, el espectro natural de actividad no es ya suficiente para guiar la eleccin de un tratamiento antibitico; en ese caso, se hace indispensable el antibiograma.

C) La resistencia cruzada

Los microorganismos resistentes a un determinado frmaco tambin pueden ser resistentes a otros frmacos que compartan un mismo mecanismo de accin. Existe entre agentes estrechamente relacionados desde el punto de vista qumico o con modos similares de accin o de unin. Por ejemplo: Macrlidos y Lincomicinas. tetraciclinas (resistencia oxacilina en los estafilococos con todos los beta-lactmicos). Puede afectar a antibiticos de familias diferentes, como en: La resistencia por la impermeabilidad a las ciclinas se cruza con la resistencia al coloranfenicol y al trimetoprima.

D) La resistencia asociada

Es cuando afecta a varios antibiticos de familias diferentes . Se debe a la asociacin de varios mecanismos de resistencia. Por ejemplo: La resistencia de lo estafilococos a la oxacilina frecuentemente asociada a quinolonas, aminoglucsidos, macrlidos y ciclinas. Con el fin de tener en cuenta la evolucin de las resistencias adquiridas y proporcionar datos tiles cuando deben proceder a: La eleccin emprica de una antibioterapia. La nocin de espectro clnico completa. La nocin de espectro natural.

D) La resistencia asociada

Este espectro clnico se incluye en el Resumen de las Caractersticas del Producto (RCP).
Este integra datos bacteriolgicos (espectro natural, frecuencia de las resistencias adquiridas), tambin datos farmacocinticos y clnicos las descritras son aquellas en las que se ha demostrado actividad clnica El espectro clnico se revisa regularmente para tener en cuenta la evolucin de las resistencias adquiridas.

4. Origen y Propagacin de la Resistencia:

A) Resistencia No Gentica o Natural: La mayor parte de los antibacterianos requieren bacterias en replicacin activa para mostrar sus acciones. Por lo tanto, los microorganismos metablicamente inactivos pueden ser fenotpicamente resistentes a los frmacos. Sin embargo, su descendencia es completamente susceptible. Las micobacterias con frecuencia sobreviven en los tejidos durante muchos aos despus que la infeccin ha sido limitada por las defensas del husped y no se multiplican.

4. Origen y Propagacin de la Resistencia:

Los microorganismos pueden perder la estructura blanco especfica de un frmaco durante varias generaciones y por tanto hacerse resistentes, as tenemos por ejemplo: Los microorganismos susceptibles a la penicilina pueden cambiar a formas L-deficientes de pared celular durante la administracin de penicilina. La ausencia de la pared celular les confiere resistencia a los inhibidores de la pared celular (penicilinas, cefalosporinas) que pueden resistir durante varias generaciones.

4. Origen y Propagacin de la Resistencia:

Los microorganismos pueden causar infeccin en sitios inaccesibles a los antimicrobianos o donde stos son inactivos. Los aminoglucsidos como la gentamicina no son eficaces en el tratamiento de la fiebre entrica por salmoneras, puesto que stas son intracelulares. De manera similar, slo los frmacos que ingresan a la clula son eficaces en el tratamiento de la enfermedad de los legionarios debido a la localizacin intracelular de la Lefionella pneumophila.

4. Origen y Propagacin de la Resistencia:

B) Resistencia Gentica:
a) Cromosmica: Se desarrolla como resultado de una mutacin espontnea en un locus que controla la susceptibilidad a un antimicrobiano determinado. La presencia de un antimicrobiano sirve como un mecanismo de seleccin al suprimir los mecanismos susceptibles y favorecer el crecimiento de los mutantes resistentes al frmaco.

4. Origen y Propagacin de la Resistencia:

a) Cromosmica: Los mutantes cromosmicos son mas resistentes en virtud de los cambios en un receptor estructural para el frmaco. La protena p12 sobre la subunidad 30s del ribosoma bacteriano sirve como receptor para la unin de las estreptomicinas. La mutacin en el gen que controla dicha protena estructural produce resistencia a la estreptomicina.

4. Origen y Propagacin de la Resistencia:

b) Extracromosmica:

Las bacterias casi siempre contienen elementos genticos extracromosmicas denominados plsmidos; algunos plsmidos llevan genes para la resistencia a uno y a menudo varios frmacos antimicrobianos.

Los genes del plsmido de resistencia antimicrobiana con frecuencia controlan la sntesis de enzimas capaces de destruir a dichos frmacos. Por tanto, los plsmidos generan resistencias a las penicilinas y a las cefalosporinas gracias a los genes que poseen para la sntesis de B-lactamasa.

4. Origen y Propagacin de la Resistencia:

b) Extracromosmica: Los plsmidos codifican enzimas que acetilan, adenilan o fosforilan varios aminoglucsidos; enzimas que determinan el transporte activo de las tetraciclinas a travs de la membrana celular; y otras enzimas.

La resistencia se adquiere por una mutacin y se transmite en sentido vertical, por seleccin, a las clulas hijas.

4. Origen y Propagacin de la Resistencia:

b) Extracromosmica: Este fenmeno se adquiere por transferencia horizontal de los determinantes de resistencia de una clula donante, a menudo de otra especie bacteriana por: Transformacin. Transduccin. Conjugacin.

4. Origen y Propagacin de la Resistencia:

b) Extracromosmica: La resistencia adquirida por transferencia horizontal se disemina de modo rpido y amplio por diseminacin clonal de una cepa con resistencia propia o por nuevos intercambios genticos entre la cepa resistente y otras cepas sensibles. Todas las cepas de Staphylococcus aureus resistentes a meticilina al parecer derivan clonalmente de una o pocas cepas ancestrales, que adquirieron mec A, el gen que codifica la protena de poca afinidad para unin con penicilina que confiere la resistencia a la meticilina, por medio de transferencia gentica horizontal infrecuente, de especie donante desconocida.

4. Origen y Propagacin de la Resistencia:

b) Extracromosmica: La resistencia adquirida por transferencia horizontal se disemina de modo rpido y amplio por diseminacin clonal de una cepa con resistencia propia o por nuevos intercambios genticos entre la cepa resistente y otras cepas sensibles. Todas las cepas de Staphylococcus aureus resistentes a meticilina al parecer derivan clonalmente de una o pocas cepas ancestrales, que adquirieron mec A, el gen que codifica la protena de poca afinidad para unin con penicilina que confiere la resistencia a la meticilina, por medio de transferencia gentica horizontal infrecuente, de especie donante desconocida.

4. Origen y Propagacin de la Resistencia:

c) Conjugacin: Recibe este nombre la transferencia de genes de una clula o germen a otro por contacto directo a travs de un pelo sexual o puente. En la actualidad, se le ha reconocido como un mecanismo de extraordinaria importancia para la perpetuacin de la resistencia a antibiticos porque gracias a este fenmeno puede transferirse el DNA que codifica la resistencia a mltiples frmacos.

4. Origen y Propagacin de la Resistencia:

d) Transduccin: Esta surge por la intervencin de un bacterifago (virus que infecta bacterias) que contiene DNA bacteriano incorporado dentro de su cubierta protenica. Si el material gentico mencionado incluye un gen que codifica la resistencia medicamentosa, una bacteria recin infectada puede adquirir resistencia a dicho compuesto y ser capaz de transmitir el rasgo a sus clulas hijas.

4. Origen y Propagacin de la Resistencia:

d) Transduccin: La transduccin es particularmente importante en la transferencia de resistencia a antibiticos en cepas de Staphylococcus aureus, situacin en que algunos fagos transportan plsmidos (piezas de DNA extracromosmico de rplica autnoma) que codifican a la penicilinasa, en tanto que otros transfieren genes que codifican la resistencia a eritromicina, tetraciclina o cloranfenicol.

4. Origen y Propagacin de la Resistencia:

e) Transformacin: El mtodo de transferencia de informacin gentica que se coment incluye la incorporacin de DNA (libre en el entorno), en la bacteria. La transformacin es la base molecular de la resistencia a la penicilina en neumococos y Neisseria. Los neumococos resistentes a penicilina producen protenas alteradas que se unen a dicho antibitico (PBP) y que tienen muy poca afinidad por dicha penicilina.

4. Origen y Propagacin de la Resistencia:

e) Transformacin: El anlisis de secuencia de nucletidos, en los genes que codifican estas PBP alteradas indica que son mosaicos, en los cuales s han importa do bloques de DNA heterlogo de una especie de estreptococo desconocida, aunque quiz muy similar, y han sido incorporados en el gen autctono o residente de PBP por recombinacin homloga.

5. Mecanismos de resistencia bacteriana

A) Disminucin de la Permeabilidad Celular hacia el Antibitico: a) Modificacin de una barrera preexistente: Las bacterias Gram-negativas en su mayoria poseen una barrera natural que hace insensibles a antibiticos, no todas las Gram-negativas son igualmente impermeables a los mismos antibiticos, lo que las subclasifica segn la caracterstica antes mencionada Menos impermeables: Haemophilus y Neisseria. Intermedias:las Enterobacterias. Insensibles: Pseudomonas.

5. Mecanismos de resistencia bacteriana

b) Mecanismo de extrusin activa del antibitico El efecto inhibidor de las tetraciclinas depende de la acumulacin activa de este tipo de antibiticos por parte de las bacterias. Ciertos plsmidos R poseen transposones (como el Tn10 o el Tn1721) que codifican un sistema para "bombear" tetraciclina desde el interior bacteriano hacia el exterior, en contra del gradiente de concentracin. Igualmente se conocen resistencias a sulfamidas dependientes de un mecanismo especfico de impermeabilidad.

5. Mecanismos de resistencia bacteriana

c) Alteracin del mecanismo de transporte del antibitico Cuando el antibitico accede al interior bacteriano por algn mecanismo de transporte especfico, una mutacin que afecte a dicho sistema de transporte supondr una mayor resistencia al antibitico. Por ejemplo: En E. coli, la cicloserina entra aprovechando el sistema de transporte dela valina o la glicocola. Determinados mutantes incapaces de transportar estos aminocidos son resistentes a la cicloserina.

5. Mecanismos de resistencia bacteriana

B) Inactivacin Enzimtica del Antibitico:
Este tipo de mecanismo depende en muchos casos de plsmidos R. Los ejemplos tpicos son: - Las resistencias a -lactmicos. - La resistencia al cloranfenicol. - Las resistencias a aminoglucsidos. Les permite que el antibitico sea inactivado antes de que llegue a la membrana citoplsmica, donde se localizan las protenas diana

5. Mecanismos de resistencia bacteriana

C) Resistencia por Intercambio Gentico:
Los factores R pertenecientes al plsmido R pueden contener informacin para brindar resistencia a varios antimicrobianos a la vez y esto ocurre muy rpidamente, en un solo paso; conjugacin es un importante mecanismo de adquisicin de resistencia microbiana y consiste en el pasaje de genes (plsmidos R) desde una bacteria resistente a una sensible, mediante acoplamiento directo entre las bacterias mediante la formacin de un pili sexual.

5. Mecanismos de resistencia bacteriana

D) Modificacin Qumica de la Diana sobre la que acta el

Antibitico: Es la supresin o la alteracin de la protena receptora de la subunidad 30S ribosomal. La resistencia por modificacin de la diana es poco frecuente, afecta a la estreptomicina y se presenta por una mutacin que altera la protena S12 de la subunidad 30S del ribosoma bacteriano. Las modificaciones en la protena L6 del ribosoma pueden causar resistencia a gentamicina.

6. Resistencia a los diferentes grupos farmacolgicos

Penicilinas:
Inhiben la sntesis de la pared celular de las bacterias susceptibles al unirse a protenas estructurales como las PBP (Protena fijadora de penicilina), localizadas sobre la superficie de la membrana citoplasmtica. Mientras que stos penetran con facilidad la envoltura de las bacterias grampositivas; en el caso de los grmenes gramnegativos, slo pueden ingresar a travs de las porinas ubicadas en la bicapa lipdica externa.

6. Resistencia a los diferentes grupos farmacolgicos

Penicilinas:
Los mecanismos de resistencia a las penicilinas son: a) Modificacin de las protenas fijadoras de penicilina: Este mecanismo impide la unin de la penicilina a su sitio de accin y puede ocurrir por mutacin de los genes que codifican para estos pptidos o por la adquisicin de genes extraos que dan menor afinidad por los antibiticos -lactmicos. Este mecanismo de resistencia es importante en cocos gram positivos, documentado en bacterias gram negativas como las distintas especies de Neisseria y Haemophilus influenzae.

6. Resistencia a los diferentes grupos farmacolgicos Penicilinas:

6. Resistencia a los diferentes grupos farmacolgicos Penicilinas:

b) Impermeabilidad de la pared: Consiste en la modificacin de las porinas de la cpsula externa (como resultado de mutaciones cromosmicas), de manera que la penetracin del antibitico es ms difcil y se reduce en gran medida la cantidad del mismo que puede interactuar con las protenas fijadoras de penicilina.

Grmenes como E. coli y Pseudomonas aeruginosa presentan alteraciones de porinas, que impiden el ingreso de -lactmicos, imipenem y quinolonas.
Cuando ocurre para una porina compartida por varios medicamentos, la resistencia suele ser mltiple. En otras ocasiones, la porina es especfica para determinado agente y por lo tanto, la resistencia tambin, como el caso de la resistencia de Pseudomonas aeruginosa a los compuestos de tipo carbapenem.

6. Resistencia a los diferentes grupos farmacolgicos Penicilinas:

6. Resistencia a los diferentes grupos farmacolgicos Penicilinas:

c) Produccin de -lactamasas:
Es el ms importante de resistencia a los -lactmicos. Estas enzimas son codificadas bien sea por genes de los cromosomas o por plsmidos extracromosomales y su produccin puede ser constitutiva (cuando se hace de manera constante) o inducible, es decir, luego de la exposicin de la bacteria al antibitico. Las -lactamasas actan rompiendo el enlace amdico del anillo betalactmico, previa unin al grupo carboxilo, perdiendo la capacidad de unirse a las PBP y se generan compuestos inactivos, como cido peniciloico.

6. Resistencia a los diferentes grupos farmacolgicos Cefalosporinas

Son de la familia de -lactamicos estos son antibiticos semisintticos bactericidas que actan impidiendo la sntesis de la pared celular bacteriana, a travs de la inactivacin de una o varias protenas que ligan penicilina (PBP). Al ser de la misma familia que el de las penicilinas (-lactamicos) presenta el mismo tipos de resistencia bacteriana q son:
a) Modificacin de las protenas fijadoras de penicilina b) Impermeabilidad de la pared c) Produccin de -lactamasas

6. Resistencia a los diferentes grupos farmacolgicos Aminoglucosidos

Los aminoglucsidos son antibiticos bactericidas que actan a nivel de ribosomas en el subunidad 30S bacteriana, y por ende, a nivel de sntesis de protenas.
A pesar de actuar sobre la sntesis proteica, por lo que se tendera a clasificar como bacteriostticos, su efecto es tan potente y de forma irreversible en la subunidad 30S, que son considerados como bactericidas. Los mecanismos de resistencia a estos frmacos son: - Inactivacin Enzimtica del Antibitico - Alteracin del sitio Blanco - Membrana Externa

6. Resistencia a los diferentes grupos farmacolgicos

Aminoglucosidos
a) Inactivacin Enzimtica del Antibitico:
Los aminoglucsidos son un grupo amplio y abundante de antibiticos, por lo que no es sorprendente que las bacterias hayan evolucionado distintos mecanismos para inactivarlos. Se pueden agrupar en tres tipos:

- Fosforilacin. - Adenilacin. - Acetilacin.

Las fosforilaciones y adenilaciones se dan sobre grupos -OH susceptibles, mientras que las acetilaciones recaen sobre determinados grupos -NH2. Entre las principales enzimas responsables de catalizar la modificacin de aminoglucsidos, estn la acetil transferasa (AAC), fosfatidil transferasa (APH) y adenil transferasa (ANT O AAD).

6. Resistencia a los diferentes grupos farmacolgicos

Aminoglucosidos
b) Alteracin del sitio Blanco - Membrana Externa:
La reduccin en la permeabilidad tambin se presenta en la resistencia a aminoglucsidos, aunque es ms comn la resistencia por falta de transporte.

Los bajos niveles de resistencia a aminoglucsidos son causados por mutaciones que cambian el lipopolisacrido, de liso a rugoso.
El cambio en la estructura del lipopolisacrido puede influir en la funcin de las porinas y el fenotipo de resistencia a aminoglucsidos parece requerir una combinacin de enzimas modificadoras y reduccin en permeabilidad. De manera que cualquier mutacin que interfiera con el transporte asegurara la contribucin de cantidades muy pequeas de enzimas modificadoras a la resistencia.

6. Resistencia a los diferentes grupos farmacolgicos Macrolidos

Inhiben la sntesis de protenas al ligarse en forma reversible a las subunidades ribosmicas 50S. del ribosoma bacteriano, bloqueando la incorporacin del aminoacil-t-ARN a la cadena peptdica mediada por la peptidiltransferasa

6. Resistencia a los diferentes grupos farmacolgicos Macrolidos

a) Aparicin de cambios estructurales del lugar de unin del macrlido al ribosoma: Las modificaciones del lugar de unin al ribosoma pueden ser una metilacin de un residuo de adenina o cambios en la secuencia de bases del ribosoma 50S o alteraciones de la protena ribosmica L432. La metilacin obedece a la presencia de una enzima (metilasa) codificado por erm que se e expresa de forma constitutiva o inducible. La induccin se relaciona con la presencia de cladinosa en los macrlidos de 14 y 15 tomos. Los de 16 tomos, clindamicina y telitromicina no inducen la actividad Se han identificado 21 clases de genes erm, en neumococo la resistencia est mediada por erm(B), en S. pyogenes por erm(B) o erm(A) y en S. aureus por erm(A) o erm(C).

La monometilacin origina resistencia cruzada a los macrlidos

6. Resistencia a los diferentes grupos farmacolgicos Macrolidos

b) Existencia de bombas de expulsin activa: Una bomba de expulsin activa, Msr(A), dependiente de adenosintrifosfato [ATP] que puede observarse en S. aureus y es activa frente a macrlidos y quinupristina. Los fenotipos de resistencia MLSB (mediado por la presencia de metilasa) y M (debido a una bomba de expulsin) son transferibles mediante transposones. En general, el fenotipo MLSB origina un nivel de resistencia a macrlidos mayor (CIM > 16 mg/l) que el fenotipo M (CIM 1-16 mg/l). c) Presencia de enzimas inactivantes: En enterobacterias se ha descrito la presencia de enzimas capaces de hidrolizar el anillo lactnico o modificar (fosforilacin, glucosilacin) la posicin C 2 (lugar de unin del azcar desosamina al ARNr 23S).

6. Resistencia a los diferentes grupos farmacolgicos

Los Macrlidos actan sobre la subunidad ribosomal 50S.

6. Resistencia a los diferentes grupos farmacolgicos

Lincosamidas:

Las lincosamidas actan inhibiendo la sntesis proteica al unirse a la subunidad 50S del ribosoma bacteriano, bloqueando la incorporacin del aminoacil-t-ARN a la cadena peptdica mediada por la peptidiltransferasa. La Clindamicina es hoy en da la nica lincosamida de la que se dispone en la prctica clnica.

Los mecanismos de resistencia a las lincosamidas son:

La alteracin de la diana ribosomal. La produccin de metilasas que modifican el ARN ribosomal. La produccin de enzimas inactivadotas. (nucleotidil-transferasas) Alteraciones de permeabilidad.

6. Resistencia a los diferentes grupos farmacolgicos Lincosamidas:

La resistencia puede o no ser cruzada con otros macrlidos y estreptograminas, por tanto, el llamado fenotipo M que causa resistencia a macrlidos (14 y 15 c) que usa un sistema de achique (efflux), no afecta a clindamicina ni espiramicina u otros macrlidos de 16 carbonos.

Las resistencia mediada por metilasas si la produccin es constitutiva (fenotipo MLSB) hay resistencia cruzada a macrlidos, lincosamidas y estreptograminas, mientras que si es inducible, habr resistencia a macrlidos (14 y 15 c), mas no a los de 16 carbonos ni a clindamicina.

6. Resistencia a los diferentes grupos farmacolgicos Cloranfenicol

El cloramfenicol inhibe la sntesis de protenas al unirse irreversiblemente a la fraccin 50S de los ribosomas bacterianos, deteniendo as la produccin de las protenas La resistencia suele deberse a una enzima inactivante denominada cloranfenicol-acetiltransferasa (CAT), codificada por genes plasmdicos La CAT convierte el cloranfenicol en su derivado 3-acetoxi, usando el acetil-CoA; a continuacin una reaccin qumica (no catalizada por enzima) hace que el grupo acetoxi pase a la posicin 1; finalmente ocurre una segunda acetilacin catalizada enzimticamente, que genera el producto final, 1,3-diacetoxi-cloranfenicol

6. Resistencia a los diferentes grupos farmacolgicos

Cloranfenicol
Los derivados mono o diacetilados del cloranfenicol son inactivos como antibiticos.
Este tipo de resistencia, puede ser encontrada en Haemophilus spp., Shigella spp; y Salmonella typhi. Tambin se ha encontrado resistencia al cloranfenicol por alteracin de la permeabilidad de la membrana.

El Cloranfenicol inhibe la formacin de uniones peptdicas. Se une exclusivamente a la subunidad 50S.

6. Resistencia a los diferentes grupos farmacolgicos

Sulfonamidas
Son anlogos estructurales del cido paraaminobenzoico (PABA) que es un precursor del cido flico.
Compiten con el PABA por el sitio activo de la enzima dihidripteroato y adems actan como sustratos de sta.

Estos antimicrobianos interfieren en la sntesis del cido tetrahidroflico que funciona como coenzima en la sntesis de metionina, timina y purinas.
Pteridina + PABA cido dihidropteroico cido dihidroflico cido tetrahidroflico.

Son activos frente a microorganismos capaces de sintetizar cido flico. Los microorganismos son impermeables al cido flico por lo tanto la presencia de este compuesto en tejidos no interfieren con la actividad de este antimicrobiano.
Las clulas de los mamferos tambin requieren de cido flico preformado por lo tanto no son afectadas por las sulfamidas mediante este mecanismo

6. Resistencia a los diferentes grupos farmacolgicos

Sulfonamidas
La capacidad para inhibir la sntesis del cido flico les confiere una actividad bacteriosttica.
Los microorganismos desarrollan resistencia por mecanismos que pueden ser:

Cromosmica: A travs de mutaciones que producen un cambio en las enzimas de lo que resulta una disminucin de afinidad por las sulfas, o aumentando la produccin de PABA lo que neutraliza la competencia de las sulfas. Extracromosmica: La produccin de una enzima dihidripteroato sintetasa alterada, que es 1.000 veces menos sensible a la droga, es el principal mecanismo de resistencia a sulfonamidas.
Los mecanismos que tienen son: Hiperproduccin de PABA. Produccin de enzimas que inactivan las sulfamidas. Disminucin de la permeabilidad de la pared bacteriana. Cambios en enzimas sintetizadores de cido flico.

6. Resistencia a los diferentes grupos farmacolgicos

Quinolonas
Las quinolonas son frmacos derivados del cido nalidxico, con actividad contra organismos gram negativos. Las quinolonas inhiben la DNA girasa, que es topoisomerasa tipo II involucrada en los procesos de replicacin, transcripcin y recombinacin; esta produce superenrollamiento negativo sobre DNA circular, y separa reversiblemente el DNA concatenado para posteriormente reunificarlas Las quinolonas tambin inhiben a la topoisomerasa IV, una enzima que ayuda a separar el utilizado como plantilla del DNA formado, esta es la principal diana en S. aureus. Hasta ahora no se han descrito enzimas pero s se han descrito mutaciones en los genes gyrA y gyrB que producen resistencia a cido nalidxico. Las mutaciones que confieren resistencia a quinolonas se presentan en el cromosoma bacteriano y nunca en plsmidos.

La resistencia a las quinolonas se da en microorganismos como Pseudomonas aeruginosa, Citrobacter freundii, Escherichia coli y Staphylococcus aureus

7.- Casos especificos de resistencia en el peru

En el mbito hospitalario hay problemas con una serie de bacterias, entre ellas las ms importantes son las gram negativas. Algunas cepas de Klebsiella han desarrollado betalactamasas de espectro ampliado, que tienen la capacidad de desactivar antibiticos betalactmicos complejos como cefalosporinas de tercera generacin, monobactam y carbapenemes, conocidos por ser altamente estables a estas enzimas. No tenemos datos con relacin a este problema en nuestro medio, pero existen altos indicios de que tenemos este problema. Otro problema importante a nivel nosocomial es la aparicin de estafilococos meticilino resistentes, los que tienen la habilidad de adherirse a materiales plsticos, y originan infecciones graves en pacientes con catteres, prtesis, injertos vasculares, etc. Estos estafilococos no responden a los antibiticos betalactmicos, requiriendo antibiticos altamente complejos como los glicopptidos.

Casos Especficos de Resistencia en el Per

Un estudio del Dr. Guevara Duncan, efectuado en poblacin peditrica encuentra 11% de resistencia, pero utilizando el mtodo de difusin con discos de oxacilina. A nivel mundial viene creciendo el problema de Haemophylus productor de betalactamasas y Moraxella catarralis resistente a betalactmicos. Solo tenemos un estudio del Dr. Guevara Duncan que describe cerca al 5% de cepas de Haemophylus influenza, productoras de betalactamasas. El Per tiene problemas sumamente serios en lo que respecta a resistencia en infecciones muy comunes y que afectan masas de poblaciones de escasos recursos como son infecciones gastrointestinales y tuberculosis. reas de inters de los cuales tenemos informacin escasa en nuestro medio son las infecciones causadas por gonococos resistentes y estreptococos piogenes resistentes a eritromicina, entre otros. En el trabajo de investigacin RESISTENCIA MULTIPLE A ANTIBIOTICOS EN Escherichia coli, AISLADOS DEL RIO SANTA de la Facultad de Ciencias Biolgicas de la UNMSM se menciona que en el sector superior del Ro Santa, que comprende desde la Laguna de Conococha hasta Huaraz, se han detectado en 1992 y 1993 indicadores de contaminacin microbiana y enteropatgenos en ndices que superan los estndares permisibles para diversos usos del agua, debido a las descargas permanentes de residuos domsticos, agroindustriales y relaves mineros.

Casos Especficos de Resistencia en el Per

Se encontr la presencia de E. coli, y los resultados muestran: El 40% (64) de cepas fueron resistentes a ampicilina y dimicilina, el 60% (96) sensibles. El 55% (88) resistentes a sumetoprin y el 45% (72) sensibles. El 100% (160) de cepas son sensibles a cido nalidxico y cefotaxima. Los antibiticos carbenicilina, tetraciclina y amikin muestran variabilidad en su sensibilidad.

8. Antibiograma

8. Antibiograma

Antibiograma de difusin disco-placa (Staphylococcus aureus).

8. Antibiograma
La apropiada seleccin y uso de un agente antimicrobiano estn basados en las caractersticas del organismo etiolgico y en el patrn de susceptibilidad, el husped y el frmaco. Los antibiogramas son reportes de test de susceptibilidad a los agentes antimicrobianos y estn indicados para cultivos bacterianos clnicamente relevantes (por ejemplo: fluidos normalmente estriles o sitios clnicamente infectados) cuando la susceptibilidad no puede ser predecida. El primer objetivo del antibiograma es el de medir la sensibilidad de una cepa bacteriana que se sospecha es la responsable de una infeccin a uno o varios antibiticos. En efecto, la sensibilidad in vitro es uno de los requisitos previos para la eficacia in vivo de un tratamiento antibitico.

8. Antibiograma
El antibiograma sirve, en primer lugar, para orientar las decisiones teraputicas individuales. El segundo objetivo del antibiograma es el de seguir la evolucin de las resistencias bacterianas. Gracias a este seguimiento epidemiolgico, a escala de un servicio, un centro de atencin mdica, una regin o un pas, es como puede adaptarse la antibioterapia emprica, revisarse regularmente los espectros clnicos de los antibiticos y adoptarse ciertas decisiones sanitarias, como el establecimiento de programas de prevencin en los hospitales. Existen ahora numerosos mtodos estandarizados por el National Commite for Clinical Laboratory Standards (NCCLS).

8. antibiograma

Permite diferenciar estreptococos beta-hemolticos del grupo A (S. pyogenes), que son sensibles a bacitracina, del resto de estreptococos betahemolticos que son resistentes. Solo un porcentaje muy pequeo de Streptococcus de los grupos B, C y G son sensibles a la bacitracina (Taxo A).

8. Antibiograma
Mtodo de dilucin en placa o en caldo:

Es el Gold Standard de los test in vitro. En ste un inculo bacteriano (usualmente 105 unidades formadoras de colonias) determinado se expone a diluciones seriadas del antibitico por 18 a 24 horas. El resultado se expresa en concentracin inhibitoria mnima (MIC) que es la menor concentracin en microgramos por mililitro que inhibe el crecimiento de microorganismos. En general la susceptibilidad es definida como una MIC que es equivalente o menor a de un dieciseisavo a un cuarto de la concentracin del pico srico. Esta informacin es cuantitativa.

8. Antibiograma

Test de dilucin en agar: Sigue los mismos principios excepto que las bacterias son inoculadas en platos. La MIC es definida como la menor concentracin a la cual no se observan colonias, tiene como desventaja el mayor costo y el
no brindar una informacin cuantitativa.

Test de dilucin en agar:

8. Antibiograma
Mtodo de difusin en disco: Se emplean discos de papel impregnados de antibitico localizados en zonas libres de microorganismos con dosis seriada. Observando el tamao del halo de inhibicin de crecimiento se puede obtener resultados semi-cuantitativos. La sensibilidad est determinada por el dimetro del halo cuya lectura viene estandarizada.

8. Antibiograma
E-test: Se emplea un cultivo en el cual se coloca una tira de antibitico con un gradiente de concentracin, permite estudiar la MIC mediante el anlisis del halo de inhibicin producido cuando los mtodos tradicionales de medicin de sta no son confiables. Se emplea generalmente para estudio de grmenes difciles como N. gonorreae, H. influenzae, S. pneumoniae y anaerobios.

E-test

9. Conclusiones del Trabajo

El paciente debe solicitar tratamientos antibiticos al mdico ya que ste sabe qu tratamiento es el mejor y que stos no deben ser utilizados sin su prescripcin Debe tambin respetar estrictamente el tratamiento indicado por el mdico. No debe dar tratamiento antibitico sin necesidad y si es necesario solo indicar antibiticos de amplio espectro. Educar al paciente sobre los riesgos de resistencia bacteriana e incentivarlo para que cumpla el tratamiento rigurosamente. Los hospitales deben mejorar las medidas de control de infecciones e identificar rpidamente y aislar a aquellos pacientes con infecciones resistentes a los tratamientos antibiticos.